PT95422B

PT95422B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para o tratamento de psoriase incorporando compostos de acidos alquilfosforicos

Info

Publication number: PT95422B
Application number: PT95422A
Authority: PT
Inventors: Hansjorg Eibl; Clemens Unger; Juergen Engel
Original assignee: Max Planck Gesellschaft; Asta Medica Ag
Priority date: 1989-09-27
Filing date: 1990-09-26
Publication date: 1997-07-31
Also published as: MC2150A1; EP0916343A1; JPH03130228A; LV10391B; DE4029747A1; JP3176615B2; EG19338A; HU209589B; DE4029747C2; LTIP1488A; LT3804B; EP0419998A3; LV10391A; RU1837877C; CA2026278A1; HUT55992A; ZA907702B; DD298052A5; HU906233D0; CA2026278C

Description

Os compostos ácidos alquilíosfóricos de formula I sao substâncias conhecidas que possuem acção antitumo os.·

Descobriu-se agora que estes compostos de fórmula I, ou os seus sais com ácidos fisiologicamente acei

- 1 X

táveis, também são eficazes contra psoríase e doenças aparentadas com esta.

A inven_cão refere-se pois a composições para o combate de doenças do tipo psoríase, tal como a psoríase e doenças aparentadas com a psoríase.

Por doenças do tipo psoríase entendem-se no âmbito da invenção, doenças da pele que estão associadas a hiperceratoses, como em particular a psoríase, a artropatia psoriática e doenças do tipo parapsoríase.

Para o tratamento da psoríase utilizam-se actualmente principalmente corticoesteroides. Em casos graves de psoríase utilizam-se mesmo agentes citostáticos (por exemplo metotrexato). Todas estas substâncias possue no entento, acções secundárias fortes e perigosas.

Além disso os compostos de fórmula I, nas doses empregues, não exibem nenhuma acção colateral, ou guando muito exibem acções toleráveis. Por exemplo, a acção da terapia tópica com utilização dos compostos de fórmula I ultrapassa nitidamente a dos agentes dermatológicos correntes que são utilizados no caso da psoríase (ceratolíticos e corticoides).

As composições farmacêuticas destinadas à utilização no caso de doenças do tipo psoríase e doenças q>arentadas com esta contém em geral quantidades compreendidas entre 1 e 1000 e de preferência entre 5 e 500 mg, especialmente 10 a 100 mg por dose unitária do componente I (componente I - soma das quantidades em peso dos compostos individuais de fórmula l) quando destinados à aplicação oral, parentérica, rectal, vaginal ou por inalação.

No caso de uma composição conter 2 ou mais compostos particulares de fórmula I, estes números são

validos sempre para a quantidade global do componente I. Isto é válido analogamente para as seguintes indicações de quantidade que se referem ao componente I (componente I = soma dos compostos particulares ds fórmula l) em ligação com dados de dosagem e a sua quantidade em peso nas correspondentes composições farmacêuticas, assim, como as correspondentes indicações quantitativas das reivindicações. P_or composto I entende-se, em cada caso, a substância particular expressa pela fórmula I, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Para composições destinadas à aplicação local sobre a pele e mucosas, a quantidade do componente I está por exemplo compreendida entre 0,1 mg e 1000 mg, de preferência entre 0,1 e 500 mg.

A administração pode realizar-se por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, drageias, supositórios, pomadas, geleias, cremes, pós, pós finos, aerossóis, ou na forma líquida. Gomo formas líquidas para aplicação interessam por exemplos soluções, bem como suspensões e emulsões, tanto oleosas como alcoólicas ou aquosas. As formas de aplicação preferidas são comprimidos que contém uma quantidade compreendida entre 10 e 1000 mg, ou soluções que contém uma quantidade compreendida entre 0,01 a 10% em peso do componente I.

A dose individual do componente I (isto é, a quantidade global dos compostos I) pode situar-se por exemplo

a) para composições orais, entre 1 e 1000 mg e de preferênciaentre 10 e 500 mg;

b) para composições parentéricas (por exemplo intravenosas e intramusculares) entre 1 e 1000 mg, de preferência 10 a 500 mg;

c) para composições aerossóis) entre 500 mg?

d) para composições destinadas à aplicação rectal ou vaginal, entre 1 e 1000 mg, de preferência 10 a 500 mçf;

e) para composições destinadas à aplicação local sobre a pele e mucosas (por exemplo na forma de soluções, loções, emulsões, pomadas, etc) entre 0,1 mg e 1000 mg, de preferência 0,1 a 500 mg, estando a concentração do componente I (isto ê, a quantidade total de compostos I) nestas composições compreendida, por exemplo, entre 0,01 a 12% em peso e especialmente 0,1 a 8% em peso.

A título de exemplo podem recomendar-se, 3 vezes por dia, 1 a 3 comprimidos com um teor de 1 a 100 mg do componente I (isto é, quantidades total de composto i) ou por exemplo para injecções intravenosas, 1 a 3 vezes por dia uma ampola de 1 a 10 ml de contendo com 1 a 100 mg do componente I (isto é, quantidades total de compostos I) Para uma administração oral a dose diária mínima é por exemplo de 1 mg; a dose diária máxima para uma administração oral não deve exceder 1000 mg.

Para o tratamento de cães e gatos a dose individual oral do componente I situa-se em geral entre aproximadamente 0,01 e 60 mg/kg de peso corporal; a dose parentérica situa-se aproximadamente entre 0,01 e 60 mg/kg de peso corporal.

Para o tratamento de cavalos e gado a dose individual oral do componente I situa-se em geral entre aproximadamente 0.05 e 100 mg/kg; a dose individual parentérica está compreendida entre aproximadamente 0,05 e 100 mg/ /kg de peso corporal.

A toxicidade aguda dos compostos I no rato (expressa pelo valor LD50 em mg/kg; método de acordo com Miller e Tginter; Proc. Soc. Exper. Biol. A. Med. 57 (1944) 261) situa-se por exemplo para aplicação oral, entre 300 e 1000 mg/kg.

As composições ;,£armaceuticas de acordo com a invenção caracterizam-se por conterem como substância ac tiva pelo menos um composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1.

R-l?

ou um seu sal fisiologicamente aceitável, eventualmente em combinação com substâncias veiculares, substâncias auxiliares e/ou diluentes farmaceuticamente correntes. Gomo substâncias activas interessam de preferência: hexadecilfosfocolina, oleilfosfocolina, N, N-bis-(2-cloroetil)-amida do ácido hexadecilfosfórico.

Na fórmula I

R representa um radical de hidrocarboneto, saturado ou insaturado, com 12 a 24 átomos de carbono, que também pode estar substituido por halogénio, ou em que R representa o grupo -CH₂-CHR₃-CH₀-2-R₄ e Rg representa um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoximetilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, Z representa oxigénio ou enxofre e representa um radical alquilo com 1 a 24 átomos de carbono,

X representa um átomo de oxigénio, NH ou NR₂ ® Y representa um átomo de oxigénio ou NH, R^ representa um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, ou em que R·^ representa um grupo alquilo com 2 a 8 átomos de carbono que está insaturado e/ou está substituido por halogénio, amino, alquilamino com 1 a átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, trialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi, carboxi, cicloal5

quilo com 3 a 8 átomos de carbono ou fenilo, e em que R^ pode representar também adicionalmente 2-t-butiloxicarbonilaminoetilo, 2-t-butiloxicarboniletilo, 2,3-isopropilidenodioxi-propilo-(1), 2,3-dibenziloxl-propilo-(1), 1,3-dibenziloxi-propilo-(2) ou N-alquilamino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilamino e 2 a 6 átomos de carbono na parte alquilo se X representar um átomo de oxigénio, e em que pode representar também adicionalmente 2, 3-dihidroxipropilo-(1) se X representar o grupo NH, e R£ representa um grupo 2,3-dihidroxipropilo-(1), um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo alquilo com 2 a 8 átomos de carbono que está insaturado e/ou está substituído por halogênio, aamino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou fenilo.

A fórmula I abrange também os possíveis enantiómeros e diastereómeros. No caso de os compostos serem racematos, estes podem ser separados nos isómeros opticamente activos de forma conhecida por si, por exemplo, por meio de um ácido opticamente activo. Preferivelmente, porém, utilizam-se aqui como compostos de partida os enantiómeros ou eventualmente os diastereómeros, obtendo-se então coiro produto final um correspondente composto opticamente activo puro, ou um composto diastereomérico.

N_o âmbito da invenção R representa de preferência um grupo alquilo com o comprimento de cadeia indicado, que está acoplado ao átomo de oxigénio do radical glicol através de um átomo de carbono terminal ou também através de um átomo de carbono no interior da cadeia alquilo (por exemplo através do átomo de carbono 2 ou do átomo de carbono 3, ou de um outro átomo de carbono intermédio). E_sta cadeia de alquilo pode ser linear ou ramificada. A cadeia de alquilo R pode possuir uma, duas ou três duplas ligações ou triplas ligações entre carbonos que também podem estar intercsj·

ladas, e/ou pode possuir substituintes de halogéneo. Como átomos de halogéneo interessam: fluor# cloro ou bromo. Na cadeia R podem existir 1 até 3 áe estes átomos de halogéneo, podendo estes ligar-se a um ou a. diversos átomos de carbono do radical R.

São preferidos# além dos radicais alquilo de cadeia linear saturados, os radicais com uma ou duas duplas ligações de carbono na molécula. São especialmente preferidos os substituintes R que contém um radical alquilo com 14 a 20 átomos de carbono, especialmente 15 a 20 átomos, e muito preferivelmente 16 a 20 átomos de carbono# ou um correspondente radical alcenilo com 14 a 20 átomos de carbono# de preferência 15 a 20 átomos e muito particularmente 16 a 20 átomos de carbono.

São exemplos de radicais R substituídos por halogéneo:

clorohexadecilo# bromohexadecilo# fluorhexadecilo, 9#10-dibromooctadecilo# 2# 3-dibromooctadecilo# 15#16-dibromohexadecilo, bromotetradecilo.

São exemplos de radicais R insaturados: 9-octadecenilo (radical de álcool oleílico# R na fórmula I representa em particular este radical 9-octadecenilo) radical 15-hexadecenilo, radical 9,12-octadecadienilo (radical linoleilo).

No caso de existir mais do que uma ligação dupla ou tripla estas são conjugadas. São exemplos de radicais R saturados e insubstituidos: radical tetradecilo# radical hexadecilo e radical odsdecilo.

R representa por exemplo e de preferência o grupo -CH2-GHR₃-CH₉-S-R₄# so T e X representarem oxigénio e representar um grupo trialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo (especialmente trimetilamino) que está acoplado com X através de uma cadeia alquilo com 2

ou 3 átomos de carbono e em que a carga positiva do catião trialquilamino está neutralizada pelo anião do ácido fosfórico.

Quanto aos grupos alcoxi R^ e R^ trata-se de preferência de grupos metoxi. O radical alquilo com 1 a 24 átomos de carbono contém de preferência 10 a 20 átomos de carbono, espeeialmente 12 a 18 átomos de carbono e preêrivelmente é de cadeia linear.

No caso de R^ ou R₂ representarem um grupo alquilo não substituido este consiste por exemplo em 1 a 6 átomos de carbono e de preferência 1 a 4 átomos. No caso de R^^ ou R₂ representarem um grupo alquilo insaturado este contém espeeialmente 3 a 6 átomos de carbono tendo que existir entre a função insaturada de um grupo alquilo insaturado deste tipo e X pelo menos uma ligação simples C-C. Trata-se em particular de grupos alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono. São exemplos destes grupos: alilo, butenilo, pentenilo e hexenilo.

No caso de R^ ou R₂ estarem substituídos, trata-se espeeialmente de radicais alquilo ou alcenilo de cadeia linear, e de preferência neste caso contém 2 a 6 átomo de carbono, encontrando-se os substituintes indicados de preferência na posição Ví do grupo alquilo ou alcenilo R^ ou R2 respectivamente; trata-se por exemplo do radical etilo ou do radical propilo com cadeia linear com um dos substituintes mencionados na posição W (isto e, na posição 2 no grupo etilo e na posição 3 no caso de propilo).

Entre os substituintes de R^ são preferidos os radicais trialquilamónioetilo, espeeialmente se X representar um átomo de oxigénio, consistindo os radicais trialNo caso de R^ representar um radical 2-t-butiloxicarbonilaminoetilo ou um radical 2-t-butiloxicarboniletilo, trata-se de preferência da forma D ou L.

^z

quilo de preferência de 1, 2 ou 3 átoraos de carbono em cada caso, e trata-se de preferência de grupos metilo. É espeeialmente preferido neste caso o radical trimetilamónio-etilo. Nesta forma de realização particularmente preferida, no que se refere aos compostos de fórmula I, trata-sedde derivados de fosfatidileolina.

No c aso dos substituintes cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, este consiste espeeialmente em 3 a 6 átomos de carbono (por exemplo ciclopropilo até ciclobexilo). Quanto ao grupo 2, 3-dihidroxipropilo-(1), trata-se espeeialmente da estrutura sn-1,2-dihidroxi-propilamino-(3) ou da estrutura sn-2,3-dihidroxi-propilamino-(1).

O_utros exemplos de compostos preferidos de fórmula (i) são:

oleil-fosfo- (N, N, N-trimetil) -propanolamina, oleil-fosfo- (N, N, N-trimetil )-butanolamina, oleil-fosfo- (N, N, N-trimetil)-pentanolamina, oleil-fosfosserina-oleil-fosfoetanolamina, oleil-fosfopropanolamina, oleil-fosfobutanolamina, oleil-fosfoglicerina, hexadeci 1-fos fo- (N, N, N-trimetil) -propanolami· na, l-octadecil-2-metil~sn-glicero-3-fosfocolina (por exemplo ET-18-0CH₃, ver Patente Alemã 2 619 686) 1-hexadecilmercapto-2-metoximetil-propanol-3-fosfocolina (ilmofosina).

Como sais interessam sais internos (por exemplo se R^ representar um grupo trimetilamónio-alquilo) ou sais com catiões fisiologicamente aceitáveis. Os medicamentos de acordo com a invenção ou os compostos de fórmula I podem estar presentes na forma dos sais internos, por exemplo sé Rj_ contiver um grupo amino. No caso de não existirem sais internos ou de o radical R^ não conter qualquer grupb básico, a carga negativa do grupo ácido fosfórico é compensada por um catião fisiologicamente aceitável. Como catiões fisiologicamer te aceitáveis desta natureza interessam por exemplos catiões alcalinos (sódio e potássio) catiões alcalinotdrrosos (magnésio, cálcio) ou os catiões de aminas orgânicas, como

por exemplo os catiões guanidínio, morfolinio, ciclohexilamónio, etilenodiamónio, piperazónio (em ambos os últimos casos monobásicos ou dibásicos) ou o catião que deriva de uma amina de fórmula NR R-R _t na qual os radicais R até R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, grupos alquilo com 1 a 2 átomos de carbono ou grupos oxietilo.

vam de catião grupos catião

No caso de se tratar de catiões que deriuma amina de fórmula NR R, R , trata-se de preferência d abc amónio ou de um catião amónio substituído por 1 até 3 alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono cada um, ou de um amónio substituído por 1 até 3 grupos 2-hidroxietilo.

A carga negativa dos compostos de fórmula I é portanto neutralizada, por exemplo por um grupo amino básico existente na molécula ou por um grupo mono, di ou trialquilamino de baixo peso molecular no qual os grupos alquilo contém, cada um, 1 a 6 átomos de carbono, ou por um catião fisiologicamente aceitável adicional.

A preparação das substâncias activas de acordo com a fórmula geral I é conhecida basicamente e pode ser realizada por exemplo por processos conhecidos por si ou por processos análogos a estes. 0 resíduo básico é facilmente obtido por reaeção de um composto de fórmula ROH ou de um derivado funcional do mesmo, com oxicloreto de fósforo e trietilá mina, reaeção do produto com um composto de fórmula HXR^ e dissociação ácida, possuindo R, e X os significados já indicados anteriormente.

As composições farmacêuticas ou os medicamentoe de acordo com a invenção contém como substância activa pelo menos um composto (componente) de fórmula I eventualmente em mistura com outras substâncias activas farmacológica ou farmaceuticamente eficazes. A preparação dos medicamentos é realizada de forma conhecida por si, podendo ser utilizadas as substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas e cor10 rentes, assim como as restantes substâncias veiculares e diluentes correntes.

Como substâncias veiculares e substâncias auxiliares êesta natureza interessam por exemplo as substâncias que são mencionadas nas fontes de literatura indicadas adiante como substâncias auxiliares para farmácia, cosmética e campos afins, ou as recomendadas para o efeitos

Ullmanns Sncyklopadie der techniscben C^emie, Vol 4 (1953), pags 1 a 39,· Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 52 (1963), pags 918 e seguintes.,·

H. v. Czetsch-Lindenwald, Hj.lfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete: Pharm. Ind., vol 2 (1961), pags 72 e seg Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1981.

São exemplos destas substâncias gelatina, açucares naturais, tais como sacarose ou lactose, lecitina, pectina, amidos (por exemplo, fécula de milho) ciclodextrina e derivados de ciclodextrina, polivinilpirrolidona, polivinilacetato. gelatina, goma arábica, ácido algínico, carboximetilcelulose, talco, licopódio, sílica (por exemplo, coloi dal), celulose, cferivados de celulose (por exemplo, éteres celulósicos nos quais os grupos hidroxi da celulose estão parcialmente convertidos em éteres com álcoois alifáticos saturados inferiores e/ou com oxiálcoois alifáticos saturados inferiores, pore exemplo metoxipropi1celulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose); ácidos gordos, assim como os sais de magnésio, de cálcio ou de alumínio de ácidos gordos com 12 a 22 átomos de carbono, especialmente os saturados (por exemplo esteratos) emulsionantes, óleos e gorduras, especialmente vegetais (por exemplo óleo de amendoim, óleo de rícino, azeite, óleo de césamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gérmen de trigo, óleo de girassol, óleo de fígado de bacalhau, e também qualquer destes hidrogenado);

ζ mono, di e triglicéridos de ácidos gordos saturados de fórmula ^g12^H24°2 ^at® ^C18^H36°2 ^{e as suas} misturas, álcoois e poliglicóis monofuncionais ou polifuncionais farmaceuticamente aceitáveis como por exemplo polietilenoglicóis e os seus derivados, ésteres de ácidos gordos alifáticos saturados ou insaturados (2 a 22 átomos de carbono, especialmente 10 a 18 átomos de carbono) com álcoois alifaticos monofuncionais (1 a 20 átomos de carbono) ou com álcoois polifuncionais tais como glicois, glicerina, dietilenoglicol, pentaeritrite, sorbite, manite, etc., que eventualmente podem também estar transformados em éteres, ésteres de ácido cítrico com álcoois primários, ácidos acético, benzoato de benzilo, dioxolano, formais de glicerina, álcool tetrahidrofurfurilico, éter poliglicólico com álcoois possuindo 1 a 12 átomos de carbono, dimetilacetamida, lactamida, lactatos, carbonato de etilo, silicones (especialmente polidimetilsiloxano de média viscosidade) carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio, carbonato de magnésio e semelhantes.

Como outras substâncias auxiliares interessam também substâncias que causam a desagregação (os chamados desintegrantes) tais como: polivinilpirrolidona recticulada, carboximetilamido de sódio, carboximetilcelulose de sódio ou celulose microcristalina. Podem igualmente ser utilizadas cargas conhecidas. Nesta qualidade interessam por exemplo: polímeros e copolímeros de ácido acrílico e/ou de ácido metacrílico, e/ou dos seus ésteres? copolímeros de acrilatos e metacrilatos com um reduzido teor de grupos amónio (por exemplo Eudragit^ RS) copolímeros de acrilatos e metacrilat (r tos e de metacrilato de trimetilamónio (por exemplo Eudragit^vRL) ,· polivinilacetato: gorduras, óleos, ceras, álcoois gordos; ftalato ou acetatossucinato de hidroxipropilmetilcelulose? acetatoftalato de celulose, de amido, assim como de poliviniloj carboximetilcelulose? ftalato de metilcelulose, ou os respectivos succinato, ftalatossuccinato, bem como hemiéster de ácido ftálico; teina? etilcelulose, assim como o respectivo succinato? goma-laca; glúten? etilcarboxietilcelulose? copolímero acrilato de etilo-anidrido maleico? copolimero anidrido

maleico-éter vini Imeti lico; copolimero estireno-ácido maleico; anidrido 2-etil-hexil-acrilato-ácido maleico? copolimero ácido crotónico-vinilacetato; copolimero ácido glutâmico/ /glutamatos? monooctanoato de carboximetiletil-celulose-glicerina; acetatossuccinato de celulose; poliarginina.

Como plastificantes para as camadas de revestimento interessam;

citratos e tartaratos (citratos de acetiltrietilo# acetiltrifoutilo# tributilo e trietilo)#” glicerina e ésteres de glicerina (diacetato de glicerina# triacetato de glicerina, monoglicéridos acetilados, óleo de rícino); ftalatos (de dibutilo# de diamilo, de dietilo# de dimetilo# e ftalato de dipropilo) ftalato de di-(2-metoxietilo) ou de di-(etoxietilo), glicolato de etilftalilo# de butilftaliletilo e de butilo; álcoois (propilenoglicol# polietilenoglicol com diversos comprimentos de cadeia) adipato de dietilo, adipato de di-2-metoxietilo ou adipato de di-2-etoxietilo); benzofenona; sebacato de dietilo e de dibutilo# e os respectivos succinato e tartarato; dipropionato de dietilenoglicol; diacetato de etilenoglicol, e os respectivos dibutiráto e dipropionato? fosfato de tributilo, tributirina; monooleato de poliletilenoglicol-sorbitano (Polisorbatos, como por exemplo Polissorbato 80); monooleato de sorfoitano.

Para a preparação de soluções ou suspensões interessam por exemplo água ou dissolventes orgânicos fisiologicamente aceitáveis# como por exemplo etanol, propanol# isopropanol, 1,2-propilenoglicol# éteres glicerina-alguílicos com 1 a 12 átomos de carbono no grupo alquilo, especialmente éteres l-glicerina-alquilicos com 1 a 9 átomos de carbono no grupo alquilo, como por exemplo éter glicerina-1-n-propilico# éter glicerina-1-n-bexílico# éter glicerina-1-n-nonílico# poliglicois e os seus derivados# sulfóxido de dimetilo, álcoois gordos# triglicéridos# ésteres parciais de glicerina# parafinas e semelhantes.

Para as soluções ou suspensões injectáveis interessam por exemplo diluentes ou dissolventes não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis para administração parente rica, como por exemplo: água, 1,3-butanodiol, etanol, 1,2-propileno^licol, poliglicois em mistura com água, solução de Ringer, soro fisiológico isotónico ou também óleos endurecidos incluindo monoglicéridos ou diglicéridos sintéticos, ou ácidos gordos como por exemplo ácido oleico.

Na preparação das composições podem ser utilizados parceiros de dissolução correntes ou emulsionantes. Como parceiros de dissolução e emulsionantes interessalm por exemplo: polivinilpirrolidona, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, como por exemplo trioleato de sorbitano, fosfatídios, tais como lecitina, acácia, tragacanto, monooleato de sorbitano polioxietilado e outros ésteres de ácidos gordos de sorbitano etoxilados, gorduras polioxietiladas, óleo triglicéridos, polioxietilados, oleotriglicéridos linolisados, produtos de condensação de óxido de polietileno de álcoois gordos, alquilfenois ou ácidos gordos ou também l-metil-3- (2-hidroxietil)-imidazolidona-(2). Polioxietilado significa neste caso que as substancias correspondentes contem cadeias de polioxietileno cujo grau de polimerização em geral está compreendido entre 2 e 40 e especialmente entre 10 e 20.

Estas substâncias polioxietiladas podem ser obtidas por exemplo por reacção de compostos contendo grupos hidroxilo (por exemplo monoglicéridos ou diglicéridos, ou compostos insaturados, como por exemplo o·, que contém radicais de ácido oleico) com óxido de etileno (por exemplo 40 mol de óxido de etileno por mol de glicérido). São exemplos de oleotriglicéridos azeite, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de césamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho. Veja-se também Dr. Η. P. Pieder Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazié Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, pags. 191-195.

Além disso é possível a adição de conser· vantes, estabilizadores, substâncias tampão, por exemplo hidro-^Whsbobs

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genofosfato de cálcio, alumina. coloidal, correctores de paladar, edulcorantes, corantes, antioxidantes e complexantes (por exemplo, ácido etilenodiaminotetraacético) e semelhantes. Eventualmente para a estabilização da molécula da substância activa ajusta-se o pH a um valor compreendido entre cerca de 3 e 7 por meio de ácidos fisiologicamente aceitáveis ou também tampões. Em geral é preferível um pl-í o mais neutro possível ou moderadamente ácido (até pH 5).

Para a prepara_cao de composições para aplicação por via clérmica interessam as substâncias anteriormente referidas e hidrocarbonetos líquidos ou de consistência pastosa, tais como vaselina ou parafina, ou geles de hidrocarbonetos parafínicos e polietileno, gorduras e óleos de origem vegetal ou animal gue também podem estar parcialmente hidrogenados, ou gorduras sintéticas, tais como glicéridos de ácidos gordos com 8 a 18 átomos de carbono, e ainda cera de abelhas, palmitato de cetilo, lanolina, álcoois de lanolina; álcoois gordos, tais como álcool cetílico, álcool estearílico, polietilenoglicois de peso molecular compreendendido entre 200 e 20 000; ceras líquidas Gomo miristado de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de etilo; emulsionantes tais como sais de sódio, de potássio e de amónio de ácido esteárico ou de ácido palmítico, assim como estearato de trietanolamina, sais alcalinos de ácido oleico, de ácido ricinoleico, sais de álcoois gordos sulfurados tais como laurilsulfato de sódio, cetilsulfato de sódio, estearilsulfato de sódio, sais ácidos biliares, esterois tais como colesterol, ésteres gordos parciais de álcoois monofuncionais tais como monoestearato de etilenoglicol, monoestearato de glicerina, monoestearato de pentaeritrite, ésteres gordos parciais de sorbitano, ésteres gordos parciais de polioxietilenossarbitano, éter de sorbitol de polioxietileno, ésteres gordos de polioxietileno, ésteres de álcoois gordos de polioxietileno, ésteres gordos de sacarose, ésteres gordos de poliglicerina e lecitina.

Como antioxidantes podem utilizar-se por exemplo metabissulfito de sódio, ácido ascórbico, ácido

titi

gálico, gaiatos de alquilo, butilhidroxianisol, ácido nordihidroguaiarético, tocoferois, assim como tocoferois + sinergistos (substâncias que ligam metais pesados por complexação, por exemplo lecitina, ácido ascórbico ou ácido fosfórico) . A adição de sinergistos reforça a acção antioxigenante do tocoferol acentuadamente.

Como conservantes interessam por exemplo ácido sórbico, p-hidroxibensoatos (por exemplo, ésteres de alquilo inferior) ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool tricloroisobutílico, fenol, cresol, cloreto de benzoetónio e derivados de formalina.

A manipulação farmacêutica e galénica dos compostos de fórmula I é realizada de acordo com métodos star?

dard correntes, Po^ exemplo, a ou as substâncias activas e as substâncias auxiliares ou veiculares são perfeitamente misturadas entre si por agitação ou homogeneização (por exemplo, por meio de aparelhos de mistura correntes) trabalhando-se em geral a temperaturas compreendidas entre 20 e 80 C, de preferência entre 2o e 50°C e especialmente à temperatura ambiente. No restante recomenda-se a seguinte obra básica; Suker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Estugarda, 1978.

A aplicação pode ser realizada sobre a pele ou mucosas, ou no interior do corpo, por exemplo por via oral, entérica, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intracardial, intramuscular, intreaperitoneal, intracutânea ou subcutânea. No caso de formas de composições parentéricas trata-se especialmente de produtos esterilizados ou esterilizáveis.

A concentração do composto de fórmula I (componente I) isto é, quantidade total) nas composições farmacêuticas destinadas à aplicação local é de 0,01 a 12 % em peso, de preferência de 0,05 a 10% em peso e especialmente 0,1

a 8% ou também 0,5 a 6% em peso

Para o tratamento da psoríase os compostos âe fórmula I (componente l) são utilizados especialmente por via local, por exemplo na forma âe soluções, tinturas, suspensões, emulsões, pomadas, geles, cremes, pastas, loções ou champôs. Preferivelmente utilizam-se composições anidras, sendo possível deste modo a utilização simultânea de ácido salicílico e/ou de ureia. E_stas composições, que também se podem tornar elimináveis por lavagem através da adição de agentes tensioactivos, estão descritas por exemplo na Especificação Publicada Alemã 3 603 859. A ureia pode enfcontrar-se quer na forma de composto de inclusão agente tensioactivo- ureia, que? também na forma livre. Podem evidentemente utilizar-se também composições que não contém nem ureia nem ácido salicíclio.

As concentrações de utilização do composto I (sempre a quantidade total) ascendem neste caso por exemplo a 0,1 até 10% (peso/peso), de preferência 0,5 a 8% especialmente 1 a 6%. A_s concentrações de utilização do ácido salicílico estão compreendidas por exemplo entre 0,1 e 10% de preferência 0,2 a 8%, especialmente 0,5 a 5%. A_s concentrações de utilização da ureia situam-se por exemplo entre 1 e 20%, de preferência entre 3 e 18% e especialmente entre 5 e 15%.

Para a aplicação tópica revelou-se muito favorável, por exemplo, utilizarem-se os compostos de fórmula I (componente I) conjuntamente com pelo menos uma alquilglicerina com 2 a 12 átomos de carbono no radical alquilo, que pode estar ligada na forma de um grupo éter a um dos grupos OH primários ou secundários da glicerina. E_stes alquilglicerinas reforçam ou melhoram a acção dos compostos I. São preferidos neste caso alquilglicerinas com 3 a 9 átomos de carbono, isoladamente ou em mistura.

mente

Por conseguinte, possui acções especial favoráveis um medicamento que contem

a) um ou mais compostos âe fórmula I (componente I) e

b) uma alquilglicerina âe fórmula geral II h₂c - ° - r₅

HC - C I

K₂C - OH, na qual um dos radicais R e R_g representa um grupo alquilo com 2 a 12 átomos de carbono e o radical, o outro radical representa um átomo de hidrogénio, assim como eventualmente outros aditivos e diluentes farmacologicamente correntes.

Interessa de preferência uma mistura de água com uma mistura de alquilglicerinas de nonilglicerina ou octilglicerina, hexilglicerina ou pentilglicerina, e propilglicerina ou etilglicerina. Por exemplo, uma correspondente formulação para aplicação tópica contém 1 a 100 mg do composto I (componente I, isto é, quantidade total I) por ml de alquilglicerina de fórmula II, ou de uma correspondente mistura de alguilglicerinas com água.

Estas misturas são designadas também, doravante, como cascatas.

conteúdo do componente I em mg/ml de cascata é referido por meio de um índice colocado aditante de modo que, por exemplo, uma mistura de cascata que contém 10 mg/ml do componente I é designada como cascata 10 e uma mistura com 60 mg do componente I por ml de cascata é

designada como cascata 60

A preparação das alquilglicerinas é conhecida, por exemplo da Especificação DE-OS 3 343 530.8. São preferidas por exemplo misturas alquilglicerina-água que contém por exemplo nonilglicerina, octilglicerina, hexilglicerina pentilglicerina, propilglicerina e etilglicerina. Preferivelmente estas misturas aquosas contém 3 dos referidos éteres de glicerina, e nomeadamente um inferior (etilo, propilo), um médio (pentilo, hexilo) e um superior (octilo, nonilo) sendo a quantidade em peso do éter inferior aproximadamente igual à soma das quantidades em peso dos dois outros éteres de glicerina. A quantidade de água é sensivelmente igual à quantidade dos éteres de glicerina inferiores e é, por exemplo, metade da quantidade total dos éteres de glicerina presentes. P_or exemplo, para estas misturas éter de glicerina-égua referem-se os seguintes valores:

b • ΛΞΤχ;

água éterglicerina- éter glicerina- éter glicerina•H r-l

Vrl β

O β

O υ

•rl ι—I *rl •H

H •H β

o β

a

I

H	éter glicerina-	-octílico	Η
··			··
	1 (0
	β
	•rl
	β
	Φ	ο
	O	ο
	•rl	rl
H	r-l		Η
	Cl	*Η
		μ
	β	β
	0)	φ
	μ	a
	Ό)	I
»»	ι		··
	(0
	fi
	•rl
	β
	Φ
	υ
	•rl	ο
	ι-Ι	0
	Cl	•rl
CM		Η	CM
	β	'«rl
	Φ	μ
	μ	φ
	'Φ	1
*·			··
	(0
	β
CM	d		03
	να
£			ε
0)			φ
(0			ra
Φ			φ
μ 0			μ 0
β ra			β ra
(0 Φ			<α φ
a a			a a

Para a aplicação tópica são particularmente apropriados os medicamentos oom as alquilglicerinas de fórmula II. Para o tratamento de, por exemplo, psoriase e de doenças aparentadas com esta, fraccionam~se as respectivas áreas da pele, por exemplo com cascata 10 a cascata SO, 2 até 3 vezes por dia. Até agora não foram observadas acções colaterais prejudiciais.

tipo de composição dos compostos I (componente I) na forma de cascata (por exemplo na forma de soluções cascata 10 até cascata 1OC, espeeialmente cascata 40 até 60) presta-se também excelentemente para a preparação de supositórios destinados à aplicação rectal. Com estes tratam-se também com êxito a psoriase ou as doenças do tipo psoriase.

Uma mistura veicular espeeialmente favorável para o componente I consiste numa mistura de cerca de 4 partes em peso de água, 4 em peso de propilglicerina e 2 partes em peso de hexi lglicer ina. e 2 partes em peso de nonilglicerina.

Para a preparação dos medicamentos gue contém o componente I na presença de um éter de glicerina de fórmula II ou de uma mistura destes éteres de glicerina de fórmula II, o componente I é utilizado por exemplo numa quantidade de 10 000 até 7, espeeialmente 100 a 10 e de preferência 30 a 16 partes em peso (referidas em cada caso a Iparte em peso do componente I) de pelo menos um éter de glicerina de fórmula II ou uma mistura destes éteres de glicerina, assim como eventualmente 7700 até 0,0 5, espeeialmente 400 a 2, de preferência 20 a 3 partes em peso de água (igualmente referidas a 1 parte em peso do componente I, isto é, à quantidad global em cada caso de compostos I). Esta mistura prévia com os éteres de glicerina pode realizar-se inicialmente na preparação dos correspondentes medicamentos, mas eventualmente pode também realizar-se numa fase posterior da preparação.

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EXEMPLOS

Exemplo 1 (solução para aplicação tópica)

Prepara-se uma solução de hexadecilfosfocolina por dissolução de hexadecilfosfocolina num dissolvente designado por cascata 0.

Preparação da cascata 0

Num recipiente apropriado misturam-se 1000 g de água, 1000 g de eter glicerina-l-n-propílico, 500 g de éter glicerina-l-n-hexílico e 500 g de éter glicerina-1-n-nonílico.

Preparação da solução

Num recipiente apropriado introduzem-se cerca de 2 litros de cascata 0 e dissolvem-se nela, mediante agitação, 180 g de hexadecilfosfocolina, Finalmente completa-se com cascata 0 até 3 litros. A densidade da solução é de 1,003 g/ml a 26°C.

Esta solução é filtrada em condições assépticas para um recipiente através de um filtro de membrana com um tamanho de poros de 0, 2 um e é embalada em frascos conta-gotas esterilizados, a 10 ml, 1 ml da solução contém 60 mg de hexadecilfosfocolina.

Exemplo 2 (cápsulas)

Cápsulas de gelatina dura de hexadecilfosfocoliuna a 50 mg

250 mg de hexatecilfosfocolina, 435, 5 g de monohidrato de lactose DAB 9, 241,5 g de celulose microcristalina DAB 9, 14 g de talco DAB 9, 7 g de silica finamen- 22 te dispersa DAB 9 e 2 g de e stearato de magnésio DAB 9 são passados através de um crivo de abertura de malha 0,8 mm e em seguida são homogeneizados num misturador apropriado durante 30 minutos. E_sta massa das cápsulas é embalada numa máquina de encapsular a 190 mg de em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2.

U_ma cápsula contém 50 mg de hexadecilfosfocolina.

(DAB 9 = Farmacopeia Alemã, 9s edição).

Exemplo 3 (comprimidos)

Comprimidos de hexadecilfosfocolina a

100 mg

300 g de hexadecilfosfocolina e 600 g de nonohidrato de lactose DAB 9 são passados por um crivo de 0,8 mm, são misturados num aparelho granulador de camada turbulenta e são granulados com 180 g de uma solução de gelatina a 10%.

granulado proveniente da granulador, 82,8 g de celulose microcristalina DAB 9, 120 g de fécula de milho, 16,8 g de talco e 2,4 g de estearato de magnésio são passados por um crivo de 0,8 mm de abertura de malha. Esta massa de contprimidos é moldada em comprimidos numa prensa de comprimidos apropriada, com 380 mg de peso e eum diâmetro de 10 mm.

Um comprimido contém 100 mg de hexadecilfosfocolina.

Exemplo da forma de aplicação dos compostos de acordo com a invenção do de Psoriasis

A acção foi ensaiada com 6 pessoas sofrenvulgaris em tratamento estacionário. A_s pessoa doentas tinham vermelhidão da pele# crostas sobre a pele# escaras sobre a pele (em todo o corpo). 0 tratamento foi realizado por via tópica com uma solução a 6% de hexadecilfosfocolina numa mistura de agua# óter glicerina-propílico# éter glicerina-hexílico e éter glicerina-nonílico na proporção 2:1:1:2 (em partes em peso). 1 ml da mistura éterea de glicerina-água mencionada anteriormente continha por conseguin te 60 mg da substância activa hexadecilfosfocolina (cascata 60).

E_sta solução foi aplicada aos pacientes duas vezes por dia (de manhã e à tarde) durante uma semana# na forma de gotas sobre os pontos da pele atacados# massajando-se com uma leve pressão (por exemplo, com a ponta do dedo ou com luvas de policroleto de vinilo (PVC). Passada uma semana verificou-se em todos os pacientes gue as escaras das lesões tinham melhorado e também que a densidade das lesões tinha decrescido.

Claims

REIVINDICAÇÕES _ is _

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças do tipo psoríase caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto da fórmula geral

R - ¥ - PO - - X - R (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável# em que na fórmula I

R representa um radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado com 12 a 24 átomos de carbono# que também pode estar substituido por halogéneo, ou em gue R representa o grupo

-GK₂-^CÍ®₃CH₂-2-R₄ e R₃ representa um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxime tilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, 7> representa oxigénio ou enxofre e representa um radical alquilo com 1 a 24 átomos de carbono,

X representa um átomo de oxigénio, NH ou NRg ^{e Y re}P^ressntaum átomo de oxigénio ou NK, R·, representa um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, ou em que Rj representa um grupo alquilo com 2 a 8 átomos <ãe carbono que está insaturado e/ou está substituído por halogénio, amino, alquilamino com

1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, trialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou fenilo, e em que R^ pode representar também adicionalmente 2-t-butiloxicarbonilaminoetilo, 2-t-butiloxicarboniletilo, 2,3-isopropilidenodioxi-propil-(1), 2,3-dibenziloxi-propilo- (1), 1,3-diifenziloxi-propilo-(2) ou N-alquilamino-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilamino e 2 a 6 átomos de carbono na parte alquilo se X representar um átomo de oxigénio, e em que pode também adicionalmente representar 2,3-dihidroxipropilo-(l) se X representar o grupo NH, e R2 representa um grupo 2, 3-dihidroxipropilo-(1), um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo alquilo com
2 a 8 átomos de carbono que está insaturado e/ou está substituído por halogénio, amino, alquilamino com 1 a 6 6 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, trialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou fenilo, em combinação com substâncias vei culares, substâncias auxiliares e/ou diluentes farmaceuticamente correntes, com obtenção de uma composição para o tratamento de doenças do tipo psoríase, sendo a proporção de todos os compostos de fórmula I e/ou dose seus sais fisiologicamente aceitáveis (componente l) de 1 a 1000 mg por dose individual.

25 - 23

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar adicionalmente ainda uma alquil' glicerina de fórmula II ^u5 nc (II)

H C - OH na qual um dos radicais e R representa um grupo alquilo com 2 a 12 átomos de carbono e o outro radical representa um átomo de hidrogénio, ou uma mistura destas alquilglicerinas e eventualmente água, utilizando-se 10 000 a 7 partes em peso da alquilglicerina de fórmula II ou de uma correspondente mistura de alquilglicerinas e eventualmente 7700 a 0,05 partes em peso de água, referidas cada um a uma parte em peso do componente I.

Ά requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 27 de Setembro de 1989, sob o Ns.

P 39 32 183.5.