LT3804B - Process for preparing pharmaceutical preparation for treating psoriatic diseases - Google Patents

Process for preparing pharmaceutical preparation for treating psoriatic diseases Download PDF

Info

Publication number
LT3804B
LT3804B LTIP1488A LTIP1488A LT3804B LT 3804 B LT3804 B LT 3804B LT IP1488 A LTIP1488 A LT IP1488A LT IP1488 A LTIP1488 A LT IP1488A LT 3804 B LT3804 B LT 3804B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
formula
group
glycerol
compounds
Prior art date
Application number
LTIP1488A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Engel
Hansjoerg Eibl
Clemens Unger
Original Assignee
Asta Medica Ag
Max Planck Gesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6390272&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT3804(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Asta Medica Ag, Max Planck Gesellschaft filed Critical Asta Medica Ag
Publication of LTIP1488A publication Critical patent/LTIP1488A/xx
Publication of LT3804B publication Critical patent/LT3804B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Išradime aprašoma alkilfosforo rūgšties ir jos druskų panaudojimas vaistinių prepartų psoriazės ir panašių susirgimų gydymui gamyboje bei šių preparatų gavimo būdas.
Išradime psoriazės tipo susirgimais laikomi odos susirgimai, kurie vystosi su hiperkeratoze, ypatingai psoriazė, arthropathia psoriatica, parapsoriaziniai susirgimai. Šiuo metu psoriazei gydyti daugiausia vartojami kortikosteroidai. Sunkiais atvejais naudojami net citostatikai (pvz., metotreksatas). Visos šios medžiagos sukelia stiprų ir rimtą pašalinį veikimą.
Alkilfosforo rūgšties junginiai, kurių formulė I, yra žinomos medžiagos, turinčios antinavikinį veikimą.
Buvo nustatyta, kad tokie junginiai arba jų fiziologiškai tinkamos druskos gydo psoriazę ir panašius susirgimus. Šių junginių terapinės dozės nesukelia jokio arba sukelia labai silpną pašalinį veikimą. Vietinei terapijai vartojamų I formulės junginių veikimas gerokai pralenkia paprastai psoriazės atveju vartojamų dermatikų (keratolitikų ir kortikoidų) veikimą.
Šiame išradime siūlomi vaistiniai preparatai charakterizuojami tuo, kad jų veiklioji medžiaga yra mažiausiai vienas junginys, kurio bendra formulė I:
R - Y-ΡΟ2θ - X - Ri (I) kurioje: R yra sotaus arba nesotaus angliavandenilio radikalas su 12-24 anglies atomais, kuriame, kaip pakaitai, gali būti halogenu atomai, arba R yra -CH2-CHR3-CH2-Z-R4 grupė, kurioje R3 yra Ci-C6 alkoksigrupė arba C4-C6 alkoksimetilo grupė, Z yra deguonis arba siera, o R4 yra C1-C24 alkilas;
X yra deguonies atomas arba NH arba NR2 grupė, kurioje R2 yra sotus C1-C6 arba nesotus C3-C6 alkilo radikalas; sotus C1-C6 alkilas;
Y yra deguonies atomas arba NH grupė; ir
Ri yra Ci-Cg alkilas arba nesotus C2-Cs alkilas, turintis vieną pakaitą, tokį kaip halogenas, aminogrupė, Ci-C6-alkilaminogrupė, Ci-C6-dialkilaminogrupė, Či-Cg-trialkilaminogrupė, hidroksilas, karboksilo grupė, Cs-Cs-cikloalkilas, arba fenilas;
ir kurioje Ri be kita ko gali būti 2-tetrabutiloksikarbonilaminoetilas, 2-tetrabutiloksikarboniletilas, 2,3-izopropildiendioksipropilas-(l), 2,3-dibenziloksipropilas-(l), l,3-dibenziloksipropilas-(2) arba 2,3-dihidroksipropilas-(l); ir jeigu X yra NH grupė, Ri yra 2,3-dihidroksipropilo-(l) grupė, Ci-C8-alkilas arba nesotus C2-C8 alkilas, turintys pakaitus, tokius kaip halogenas, aminogrupė Ci-Ce-alkilaminogrupė, Ci-C6-dialkilaminogrupė, Cj-Os-trialkilaminogrupė, hidroksilas, karboksilas, C3-C8-cikloalkilas arba fenilas, arba šio junginio farmaciškai tinkama druska.
Aktyviausios medžiagos yra: heksadecilfosfocholinas, oleilfosfocholinas, heksadecilfosforo rūgšties N,N-(2-chloretil)amidas. I formulė apima ir enantiomerus ir diastereomerus. Jeigu junginai yra racematai, jie gali būti išskaidyti į optiškai aktyvius izomerus bet kuriuo žinomu būdu, pvz., su optiškai aktyviomis rūgštimis. Pradiniais produktais naudojant enantiomerus arba diastereomerus, gaunamas galutinis produktas yra atitinkamas grynas optiškai aktyvus arba diastereomerinis junginys.
Pagal šį išradimą geriausia, kai R yra duoto grandinės ilgio alkilas, sujungtas su glikolio liekanos deguonimi per galinį anglies atomą arba per anglies atomą alkilo grandinės viduryje (pavyzdžiui, per 2-ą arba 3-ą anglies atomą arba kurį nors kitą vidurinį anglies atomą). Si alkilo grandinė gali būti tiesi arba šakota. R radikalo alkilo grandinėje gali būti 1, 2 arba 3 dvigubos jungtys, kurios gali būti mišrios, ir/arba jose gali būti halogeninių pakaitų. Halogeno atomais gali būti fluoras, chloras arba bromas. R radikalo grandinėje gali būti nuo 1 iki 3 tokių halogenu atomų; jie gali būti prie vieno arba kelių R radikalo anglies atomų. Pirmenybė kartu su tiesios grandinės sočiaisias alkilais teikiama ir tokiems radikalams, kuriuose yra viena arba dvi dvigubos jungtys. Ypač tinkami tokie R pakaitai, kurie turi alkilą su 14-20, geriau 15-20, geriausia 16-20 anglies atomų. Halogeninių R radikalų pavyzdžiais yra: chlorheksadecilas, bromheksadecilas, fluorheksadecilas, 9,10-dibromoktadecilas, 2,3-dibromoktadecilas, 15,16dibromheksadecilas, bromtetradecilas. Nesotaus R radikalo pavyzdžiais yra: 9oktadecenilas (oleilo alkoholio liekana, I formulėje R yra šis 9-oktadecenilo radikalas), 15-heksadecenilas, 9,12-oktadekadienilas (linoleilas). Jeigu yra daugiau negu viena dviguba arba triguba jungtis, jos yra konjuguotos. Sotaus ir nepakeisto R pavyzdžiais gali būti: tetradecilas, heksadecilas, oktadecilas. Svarbiausia R grupė yra -CH2-CHR3-CH2-Z3
R4, jeigu Y ir X yra deguonis ir Ri grupė yra Ci-C6-trialkilaminogrupė (ypač trimetilamino), kuri sujungta su X grandinėle iš C2-C3 atomų; čia teigiamas trialkilamino katijono krūvis neutralizuoja fosforo rūgšties anijoną.
Kai R3 ir R4 yra alkoksigrupės, dažniausiai kalbama apie metoksigrupes. R4 grupės Ci-C24-alkilo radikalas dažniausiai turi 10-20, ypač 12-28 anglies atomus ir daugiausia yra nešakotas.
Kai Ri arba R2 (tuo atveju, jeigu X yra -NR2- grupė) yra nepakeista alkilo grupė, joje yra 1-6, geriau 1-4 anglies atomai. Kai Ri arba R2 yra nesotus alkilas, jis susideda iš
3-6 anglies atomų, o tarp nesočios grupės ir X turi būti ne mažiau kaip viena vienguba C-C jungtis. Dažniausiai yra Cs-Ce-alkenilo grupės. Pavyzdžiais gali būti aūlas, butenilas, pentenilas, heksenilas.
Kai Ri arba R2 turi pakaitus, tada kalbama apie alkilą arba alkenilą su tiesia grandine; šiuo atveju Ri susideda iš 2-6 anglies atomų, kuriame, kaip pakaitai, dažniausiai yra alkilai arba alkenilai, kuriuose pakaitai yra ω-padėtyje,pavyzdžiui, etilas arba nešakotas propilas su vienu pakaitu (2-je padėtyje etile ir 3-je padėtyje propile).
Kai Ri yra 2-tetrabutiloksikarboniletilas arba 2-tetrabutiloksikarbonilaminoetilas, tada dažniausiai kalbama apie D arba L formą. Kaip Ri pakaitas, svarbiausias yra trialkilamoniometilas (ypač kai X yra deguonies atomas), o šios grupės trialkilo radikalai dažniausiai yra sudaryti iš 1-3 anglies atomų. Ypač svarbus yra trimetilamonioetilas. Šiuo atveju I formulės junginiuose kalbama apie fosfatidilcholino darinius. Kai pakaitas yra Cs-Cs-cikloalkilas, geriausia kai jis turi 3-6 anglies atomus (pavyzdžiui, nuo ciklopropilo iki cikloheksilo). Pakeisto dihidroksipropilo atveju dažniausiai kalbama apie sn-1,2dihidroksipropilamino-(3) arba sn-2,3-dihidroksipropilamino-(l) struktūras.
Svarbiausių I formulės junginių pavyzdžiais yra: oleil-fosfo-(N,N,N-trimetil)propa nolaminas, oleil-fosfo-(N,N,N-trimetil)butanolaminas, oleil-fosfo-(N,N,N-trimetil) pentanolaminas, oleil-fosfopropanolaminas, oleil-fosfobutanolaminas, oleil-fosfoserinas, oleilfosfoetanolaminas, oleil-fosfoglicerinas, heksadecildecil-fosfo-(N,N,N-trimetil) propanolaminas, l-oktadecil-2-metil-sn-glicero-fosfocholinas (pavyzdžiui, ET-I8-OCH3, žr. VFR patentą 2619686), l-heksadecilmerkapto-2-metoksimetilpropanol-3fosfocholinas (ilmofzinas).
Druskos suprantamos kaip vidinės druskos (pavyzdžiui, jeigu R yra trimetilamonio-alkilas) arba druskos su farmakologiškai tinkamais katijonais.
Šio išradimo vaistiniai preparatai, t.y. I formulės junginiai, gali būti vidinės druskos, pavyzdžiui, kai R turi amonio grupę. Kai vidinės druskos nesusidaro, arba jei R radikalas neturi bazinių grupių, tada fosforo rūgšties liekanos neigiamas krūvis neutralizuojamas fiziologiškai tinkamu katijonu. Tokiais fiziologiškai tinkamais katijonais gali būti: šarminių metalų katijonai (Na, K), žemės šarminių metalų katijonai (Mg, Ca) arba organinių aminų katijonai, pavyzdžiui, guanidinio, morfolinio, cikloheksilamonio, etilendiamonio, piperizonio katijonai (dviem paskutiniais atvejais - vienbaziai arba dvibaziai) arba iš amino, kurio formulė NRaRbRc, kurioje Ra-Rc yra vienodi arba skirtingi ir yra vandenilis, Ci-C2-alkilas arba oksietilo grupė, susidarantis katijonas.
Kai kalbama apie NRaRbRc formulės amonio katijonus, pirmiausia reikia paminėti amonio katijoną arba amonio katijoną, kuriame, kaip pakaitai, yra 1-3 Ci-C2-alkilo grupės arba 1-2 hidroksietilo grupės. Tokiu būdu I formulės junginių neigiamas krūvis yra neutralizuojamas bazine mažos molekulinės masės mono-, di- arba trialkilamino grupe arba papildomu fiziologiškai tinkamu katijonu.
Veikliosios medžiagos, kurios formulė (I), gavimas iš esmės yra aiškus ir gali būti realizuotas žinomais metodais. Pagrindinį karkasą galima gauti junginio, kurio formulė ROH, arba jo funkcinio darinio mainų reakcijoje su junginiu, kurio formulė HXRi, veikiant fosforo oksichloridu ir trietilaminu, ir suskaldant rūgštimis; čia R, Rt ir X turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Šio išradimo vaistiniai preparatai, kaip veikliąją medžiagą, turi mažiausiai vieną I formulės junginį (komponentą), esant reikalui, kartu su kitomis farmakologiškai arba farmaciškai aktyviomis medžiagomis.
Viena vaistinių preparatų, skirtų psoriazės ir panašių susirgimų gydymui, dozė turi
1-1000 mg, geriau 5-500 mg, geriausia 10-100 mg 1-o komponento (1-as komponentas = atskirų I formulės junginių masių sumai), vartojant peroraliniu, parenteriniu, rektaliniu, vaginaliniu arba inhaliaciniu būdu.
Tuo atveju, kai preparatas yra iš 2 arba daugiau I formulės junginių, tai tie kiekiai įeina į bendrą 1-o komponento kiekį. Analogiškai skaičiuojami 1-o komponento kiekio rodikliai, įskaitant atitinkamų vaistinių preparatų dozuotę ir masę, kurie yra duoti išradimo apibrėžtyje. 1-as komponentas suprantamas kaip atskiri I formulės junginiai arba jų fiziologiškai priimtinos druskos. Pavyzdžiui, preparate odai arba gleivinei gydyti, vartojant vietiniu būdu, 1-o komponento masė yra 0,1-100 mg, geriausiai 0,1-500 mg.
Preparatas gali būti vartojamas tablečių, kapsulių, piliulių, žirnelių, žvakučių, tepalų, gelių, kremų, pudrų, miltelių, aerozolių arba skysčių formoje. Skysta forma laikomi tirpalai aliejuje, alkoholyje arba vandenyje, taip pat suspensijos ir emulsijos. Svarbiausia forma yra tabletės, kurios turi 10-100 mg 1-o komponento, arba tirpalai, turintys 0,01-10 masės % 1-o komponento. Vienkartinė 1-o komponento dozė (bendras I formulės junginių kiekis), pavyzdžiui, gali būti:
a) vartojant oraliniu būdu, 1-1000 mg, geriau 10-500 mg;
b) vartojant parenteriniu būdu (pavyzdžiui, leidžiant į veną, į raumenis), 1-1000 mg, geriau 10-500 mg;
c) vartojant inhaliaciniu būdu (tirpalai arba aerozoliai), 1-1000 mg, geriau 10-500 mg;
d) vartojant rektaliniu arba vaginaliniu būdu, 1-1000 mg, geriau 10-500 mg;
e) gydant odą arba gleivinę vietiniu būdu (pvz., tirpalais, losjonais, emulsijomis, tepalais ir pan.), 0,1-1000 mg, geriau 0,1-500 mg, esant tokiuose preparatuose 1-o komponento (bendras I formulės junginių kiekis) 0,01-12 masės %, geriau 0,1-8 masės %.
Galima rekomenduoti vartoti 3 kartus dienoje 1-3 tabletes, kuriose yra 1-100 mg 1-o komponento arba leisti į veną po vieną 1-10 ml ampulę, kurioje yra 1-100 mg 1-o komponento 1-3 kartus dienoje. Peroraliniu būdu vartojama minimali dienos dozė yra 1 mg, o maksimali neturi būti didesnė kaip 1000 mg.
Katėms ir šunims gydyti vienkartinė 1-o komponento dozė yra 0,01-60 mg/kg kūno svorio, parenterinė dozė - 0,01-60 mg/kg kūno svorio.
Arkliams ir raguočiams gydyti vienkartinė peroralinė 1-o komponento dozė yra 0,05-100 mg/kg kūno svorio, parenterinė vienkartinė dozė - 0,05-100 mg/kg kūno svorio.
Ūminis I formulės junginių toksiškumas pelėms (išreikštas MD mg/kg, pagal Miller ir Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med., 57, 261 (1944)), vartojant peroraliniu būdu, yra 300-1000 mg/kg.
Šie vaistiniai preparatai gali būti gaminami žinomais būdais. Kartu gali būti naudojamos ir žinomos farmacinės pagalbinės medžiagos, įprasti nešikliai ir skiedikliai.
Nešikliais ir skiedikliais galima vadinti tokias medžiagas, kurios rekomenduojamos kaip pagalbinės medžiagos farmacijoje, kosmetikoje ir panašiose srityse šiuose literatūros šaltiniuose: Ulman, Enzyklopadie der Technische Chemie, Bd.4, S.1-39; Journal of Pharmaceutical Science, 52, 918 (1963); H.F. Zetch-Lindenwald, Hilfsstoffe in Pharmazie und grenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2 Teil, 1961, S.72; Dr. H.F. Fiedler; Verzeichnis der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und grenzende Gebiete, Cantor KG. Aufendorf in Wurttemberg, 1981.
Kaip pavyzdį galima nurodyti: želatiną, natūralų cukrų, nevalytą cukrų ir pieno cukrų, lecitiną, pektiną, krakmolą (pavyzdžiui, kukurūzų krakmolą), ciklodekstrinus ir jų pakaitalus: polivinilpirolidoną, polivinilacetatą, gumiarabiką, algininę rūgštį, tilozę, likopodijų, talką, silicio rūgštį (pavyzdžiui, koloidinę), celiuliozę ir jos pakaitalus (pavyzdžiui, celiuliozės eterį, kuriame celiuliozės hidroksigrupės dalinai pakeistos žemesniaisias sočiais alkoholiais, ir/arba žemesniaisias alifatiniais oksialkoholiais, pavyzdžiui, metiloksipropilceliuliozę, metilceliuliozę, hidroksipropilmetilceliuliozę, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatą); riebiąsias rūgštis, taip pat riebiųjų rūgščių su 1-12 anglies atomų, ypač sočiųjų (pavyzdžiui, stearino) magnio, kalcio arba aliuminio druskas, emulgiklius, riebalus ir aliejus, ypač augalinius (pavyzdžiui, arachisų aliejų, ricinos aliejų, alyvų aliejų, sezamo aliejų, medvilnės aliejų, kukurūzų aliejų, kviečių aliejų, saulėgrąžų aliejų), žuvų taukus, taip pat ir hidrintus; sočiųjų riebiųjų rūgščių nuo C12H24O2 iki C18H36O2 mono-, di- ir trigliceridus ir jų mišinius, farmaciškai tinkamus žemesniuosius arba aukštesniuosius alkoholius ir poliglikolius, kaip polietilenglikolį, taip pat jų pakaitalus, alifatinių sočiųjų arba nesočiųjų riebiųjų rūgščių (nuo 2 iki 22 anglies atomų, ypač nuo 10 iki 18 anglies atomų) esterius su monohidroksiliniais (nuo 1 iki 20 anglies atomų) arba polihidroksiliniais alkoholiais, tokiais kaip glikoliai, glicerinas, dietilenglikolis, pentaeritritas, sorbitas, manitas ir t.t., kurie taip pat gali būti esterinti; citrinos rūgšties esterius su pirminiais alkoholiais, acto rūgštį, benzilbenzoatą, dioksolaną, tetrahidrofurfurilo alkoholį, triglikolinį eterį su Ci-Ci2-alkoholiais, dietilacetamidus, laktamidus, laktatus, etilkarbonatus, silikonus (ypač polidimetilsiloksaną), kalcio karbonatą, natrio karbonatą, kalcio fosfatą, natrio fosfatą, magnio karbonatą ir pan.
Be to, kaip pagalbines medžiagas, galima nurodyti ir tokias, kurios skatina,suirimą, tokias kaip: skersai susiūtas polivinilpirolidonas, natrio karboksimetilkrakmolas, natrio karboksimetilceliuliozė arba mikrokristalinė celiuliozė. Taip pat gali būti naudojamos žinomos medžiagos apvalkalėliui. Tokios medžiagos yra: akrilo rūgšties polimerai ir kopolimerai ir/arba metakrilo rūgštis ir/arba jos esteriai; akrilo ir metakrilo rūgšties esterių kopolimerai su nedideliu liekiu amonio grupių, (pavyzdžiui, Eudragit® RS), akrilo ir metakrilo rūgščių kopolimerai ir trimetilamoniometakrilatas (pavyzdžiui, Euragit® RS); polivinilacetatas; riebalai, aliejai, vaškas, riebaliniai alkoholiai, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas arba acetatsukcinatas; celiuliozės, krakmolo acetatftalatai arba polivinilacetatftalatai; karboksimetilceliuliozė, metilceliuliozės ftalatas, sukcinatas, ftalatsukcinatas, o taip pat metilceliuliozės ir ftalio rūgšties pusiauesteris; etilceliuliozė ir jos sukcinatas; šelakas; gliutenas, zeinas, etilkarboksietilceliuliozė; etakrilato ir maleino rūgšties anhidrido kopolimeras; vinilmetilo eterio ir maleino anhidrido kopolimeras; stirolo ir maleino rūgšties kopolimerai; 2-etilheksilakrilo rūgšties ir maleino rūgšties anhidrido kopolimeras; vinilacetato ir krotono rūgšies kopolimeras; gliutamino rūgšies/esterio kopolimeras; karboksimetilceliuliozės glicerinmonooktanoatas; celiuliozės acetsukcinatas, poliargininas.
Kaip plastifikatoriai apvalkalėliui gali būti: citrinos ir vyno rūgščių esteriai (acetiltrietil-, acetiltributil-, tributil-, trietilcitratas); glicerinas ir glicerino esteriai (glicerindiacetatas, -triacetatas, acetilintas monogliceridas, ricinos aliejus); ftalio rūgšties esteris (dibutil-, diamil-, dimetil- dipropilftalatas), di-(2-metoksi)- arba etoksietil-ftalatas, etilftalil-, butilftaliletil- ir butilglikoliatas; alkoholiai (propilenglikolis, įvairaus ilgio grandinėlės polietilenglikolis), adipatai (dietiladipatas, di-(2-metoksi)- arba etoksietiladipatas); benzofenonas; dietilenglikoldipropionatas; etilenglikoldiacetatas, di8 propionatas; tributilfosfatas, tributirinas; polietilenglikolsorbitanmonooleatas (polisorbatai kaip polisorbatas 80); sorbitanmonooleatas.
Tirpalams ir suspensijoms gaminti gali būti vartojamas vanduo arba fiziologiškai tinkami organiniai tirpikliai, pavyzdžiui, etanolis, propanolis, izopropanolis, 1,2propilenglikolis, glicerin-Ci-Ci2-alkilo eteris, ypač l-glicerin-Ci-Ci2-alkilo eteris, pavyzdžiui, glicerin-1-n-propilo eteris, glicerin-l-n-heksilo eteris, glicerin-l-n-nonilo eteris, poliglikoliai ir jų dariniai, dimetilsulfoksidas, riebaliniai alkoholiai, trigliceridai, nepilnai eterintas glicerinas, parafinai ir pan.
Kaip tirpalus ir suspensijas injekcijoms, galima vartoti netoksinius, parenteriniam vartojimui priimtinus skiediklius ir tirpiklius, pavyzdžiui, vandenį, 1,3-butanolį, etanolį,
1,2-propilenglikolį, su vandeniu sumaišytus poliglikolius, Ringerio tirpalą, valgomosios druskos fiziologinį tirpalą ir kietuosius riebalus, įskaitant sintetinius mono- arba digliceridus, arba riebiąsias rūgštis, pavyzdžiui, oleino rūgštį.
Preparatams gaminti gali būti vartojami žinomi ir įprasti tirpikliai ir emulgikliai. Čia gali būti vartojami: polivinilpirolidonas, riebiųjų rūgščių ir sorbitano esteriai, pavyzdžiui, sorbitantrioleatas, fosfatidai, kaip lecitinas, akacija, tragantas, polioksietilintas sorbitanmonooleatas ir kiti etoksilinti riebiųjų rūgščių ir sorbitano esteriai, polioksietilinti riebalai, polioksietilinti oleotrigliceridai, linolininti oleotrigliceridai, polioksietileno ir riebiųjų akloholių, alkilfenolių arba riebiųjų rūgščių kondensacijos produktai, o taip pat ir l-metil-3-(2-hidroksietil)imidazolidonas-(2). “Polioksietilintas” čia reiškia, kad medžiagos turi polioksietileno grandines, kurių pilomerizacijos laipsnis yra tarp 2 ir 40, ypač tarp 10 ir 20. Tokios polioksietiltos medžiagos gali būti gaunamos junginių su hidroksilo grupėmis (pavyzdžiui, mono- arba digliceridų arba nesočių junginių, pavyzdžiui, tokių, kurie turi sviesto rūgšties radikalą) mainų reakcijoje su etileno oksidu, pavyzdžiui, 40 molių etileno oksido 1 moliui glicerido.
Oleotrigliceridų pavyzdžiu gali būti alyvų aliejus, arachisų aliejus, ricinos aliejus, medvilnės aliejus, kukurūzų aliejus. Taip pat žiūr. Dr. H.F. Fiedler, Verzeichnis der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und grenzende Gebiete, 1971, S. 191-195.
Be to, galima pridėti konservantų, stabilizatorių, buferinių medžiagų, pavyzdžiui, kalcio hidrofosfato, saldinančių medžiagų, dažų, antioksidantų ir kompleksinių rišiklių (pavyzdžiui, etilendiamintetraacto rūgšties) ir pan. Esant reikalui, veikliosios medžiagos molekulėms stabilizuoti yra pridedama fiziologiškai priimtinų rūgščių arba buferių, kurių pH intervalas yra nuo 3 iki 7. Aplamai geriausia pH reikšmė yra tarp neutralios ir silpnai rūgščios (iki pH = 5).
Vaistinių preparatų gamybai gali būti naudojamos aukščiau išvardintos medžiagos ir kremo pavidalo arba skysti angliavandeniliai, tokie kaip vazelinas arba parafinas, arba geliai iš parafininių angliavandenilių ir polietileno, riebalai ir augaliniai arba gyvuliniai aliejai, kurie gali būti iš dalies hidrinti, arba sintetiniai riebalai, tokie kaip riebiųjų rūgščių C8-Ci8 gliceridai, bei bičių vaškas, cetilpalmitatas, vilnų vaškas, vilnų vaško alkoholis; riebieji alkoholiai, pavyzdžiui, cetilo alkoholis, stearilo alkoholis; polietilenglikoliai, kurių molekulinė masė yra nuo 200 iki 20000; skysti vaškai, pavyzdžiui, izopropilmiristatas, izopropilstearatas, etiloleatas; emulgikliai, tokie kaip stearino arba palmitino rūgšties natrio, kalio, amonio druskos, taip pat trietanolaminostearatas, sviesto rūgšties šarminių metalų druskos, ricinos rūgštis, sulfonintų riebiųjų alkoholių druskos, kaip natrio laurilsulfatas, natrio cetilsulfatas, natrio stearilsulfatas, tulžies rūgšties druskos, stearoliai, tokie kaip cholesterolis, polihidroksilinių alkoholių ir riebiųjų rūgščių nepilni esteriai, tokie kaip etilenglikolmonostearatas, gliceromonostearatas, pentaeritritmonostearatas, riebiųjų rūgščių nepilnas sorbitinis esteris, sorbitolpolioksietileninis eteris, riebiųjų rūgščių polioksietileninis esteris, riebiųjų rūgščių ir sacharozės bei poliglicerolio esteris, lecitinas.
Kaip antioksidantai gali būti vartojami natrio metabisulfitas, askorbino rūgštis, galo rūgšties alkilo esteriai, butilhidroksianizolis, nordihidrogvajaretinė rūgštis, tokoferolis, taip pat tokoferolis + sinergetikai (medžiagos, rišančios į kompleksus sunkiuosius metalus, pavyzdžiui, lecitinas, askorbino rūgštis, fosforo rūgštis). Pridėjus sinergetikų, gerokai padidėja antioksidacinis tokoferolių veikimas.
Kaip konservantus galima paminėti sorbino rūgštį, p-hidroksibenzoinės rūgšties esterį (pavyzdžiui, žemesniųjų alkilų esterį), benzoinę rūgštį, natrio benzoatą, trichlorizobutilo alkoholį, fenolį, krezolį, benzetonio chloridą ir formalino darinius.
Junginių, kurių formulė (I), panaudojimo vaistinių preparatų gamyboje metodai yra įprasti standartiniai metodai. Veiklusis komponentas ir pagalbinės medžiagos arba nešikliai susmulkinami, homogenizuojami ir gerai sumaišomi (pavyzdžiui, paprasta maišykle) 20-80 °C temperatūroje, geriau 20-50 °C, geriausiai kambario temperatūroje.
Paprastai remiamasi tokiais šaltiniais: Sucher, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Time Verlag, Studgardt, 1978.
Vaistais galima tepti odą, gleivinę arba vartoti kaip vidinius vaistus, pavyzdžiui, peroraliniu, parenteriniu, pulmonaliniu, rektaliniu, nazaliniu, vaginaliniu, lingualiniu, intrakardialiniu būdu, leisti j veną, į arteriją, į raumenis, į pilvo ertmę, po oda. Parenteriniai preparatai turi būti sterilūs arba sterilizuoti produktai.
Junginių, kurių formulė (I), koncentracija (bendras kiekis, 1-as komponentas) vaistinėje formoje, skirtoje lokaliniam vartojimui, sudaro 0,01-12 masės %, geriau 0,05-10 masės %, geriausia 0,1-8 arba 0,5-6 masės %.
Psoriazei gydyti I formulės junginiai (1-as komponentas) vartojami dažniausiai lokaliai, pavyzdžiui, kaip tirpalai, antpilai, suspensijos, emulsijos, milteliai, geliai, kremai, pastos, losjonai arba šampūnai. Dažniausia vartojami nevandeniniai preparatai, kuriuose tuo pačiu metu vartojama ir salicilo rūgštis ir/arba karbamidas. Plovimo preparatai, kuriuos gaminant pridedama tenzidų, aprašyti VFR paraiškoje 36 03 859. Karbamidas gali būti junginyje karbamidas-tenzidas arba laisvas. Savaime suprantama, taip pat gali būti naudojami ir preparatai, neturintys nei karbamido, nei salicilo rūgšties. I formulės junginių vartojamos koncentracijos (bendras kiekis) sudaro 0,1-10 % (masė/masė), geriau 0,5-8 %, geriausiai 1-6 %; salicilo rūgšties vartojamos koncentracijos sudaro 0,1-10 %, geriau 0,2-8 %, geriausiai 5-15%.
Gydant išoriškai, geriau vartoti I formulės junginius (1-as komponentas) kartu su bent vienu alkilglicerinu, turinčiu 2-12 anglies atomų alkilo grupėje, kuri sujungta eterine jungtimi su pirmine arba antrine glicerino OH-grupe. Tokie alkilglicerinai pagerina junginių veikimą. Tokiu atveju geriausia vartoti alkilglicerinus, turinčius 3-9 anglies atomus, atskirus arba jų mišinį.
Ypatingai gerai veikia vaistai, turintys:
a) vieną arba kelis I formulės junginius (1-as komponentas) ir
b) alkilgliceriną, kurio formulė (Π):
H2C - Q - Rs i
HC -O - R<,
I
H2C - OH (H) kurioje vienas iš R5 ir R6 radikalų yra alkilo grupė su 2-12 anglies atomų, o kitas radikalas yra vandenilio atomas, taip pat įprasus farmacinius priedus ir skiediklius.
Alkilglicerinų gavimas yra žinomas, pavyzdžiui, iš DE-OS 33 43 530.8
Geriausia vartoti vandens ir alkilglicerinų (nonil- arba oktilglicerino, heksil- arba pentilglicerino ir propil- arba etilglicerino) ir vandens mišinį. Toks išoriškai vartojamas preparatas turi 1-100 mg I formulės junginio (1-as komponentas, t.y. bendras I formulės junginių kiekis) vienam mililitrui alkilglicerino, kurio formulė (II), arba atitinkamo alkilglicerino ir vandens mililitrui. Toks mišinys toliau bus vadinamas kaskadu.
1-o komponento kiekis mg/ml kaskado nusakomas specialiu indeksu: kaskado mišinys, turintis, pavyzdžiui, 10 mg/ml 1-o komponento, nusakomas kaip kaskadas 10, o mišinys, turintis 60 mg/ml 1-o komponento - kaip kaskadas 60.
Tinkamiausi yra tokie alkilglicerino-vandens mišiniai, kuriuose yra nonilglicerino, oktilglicerino, heksilglicerino, pentilglicerino, propilglicerino ir etilglicerino. Tokie vandeniniai mišiniai turi dažniausiai 3 iš minėtų glicerino eterių, iš kurių vienas yra žemesnysis (etilas, propilas), vienas vidurinysis (pentilas, heksilas) ir vienas aukštesnysis (oktilas, nonilas); be to, žemesniojo eterio masė apytikriai lygi kitų dviejų glicerino eterių masių sumai. Vandens masė apytikriai lygi žemesniojo glicerino eterio masei ir sudaro, pavyzdžiui, pusę minėtų glicerino eterių bendros masės. Tokio glicerino eterio - vandens mišinio pavyzdys gali būti:
Vanduo Glicerino propilo eteris Glicerino heksilo eteris Glicerino nonilo eteris
Masės dalys: 2 2 1 1
Vanduo Glicerino Glicerino Glicerino
etilo eteris pentilo eteris oktilo eteris
Masės dalys: 2 2 1 I
Išoriškai vartoti labiausiai tinka vaistas su alkilglicerinų, kurio formulė (II). Pavyzdžiui, norint išgydyti psoriazę ir panašius susirgimus, reikiamą odos plotą rekomenduojama 2-3 kartus per dieną įtrinti kaskadu nuo 10 iki 80. Nepageidautino pašalinio veikimo iki šiol nebuvo pastebėta.
Junginių, kurių formulė (I), (1-o komponento) kaskado formos (pavyzdžiui, kaskado nuo 1 iki 100, geriau kaskado nuo 40 iki 60) preparatas tinka žvakutėms gaminti, gydant rektaliniu būdu. Jomis taip pat galima sėkmingai gydyti psoriazę ir panašius susirgimus.
Ypač tinkamas 1-o komponento mišinys-nešiklis yra mišinys iš 4 masės dalių vandens, 4 masės dalių propilglicerino ir 2 masės dalių heksilglicerino ir nonilglicerino.
Vaistiniams preparatams, turintiems 1-o komponento ir glicerino eterio arba glicerino eterių, kurių formulė (Π), mišinio, gaminti vienai masės daliai 1-o komponento (t.y. bendro I formulės junginių kiekio) naudojama 10000-7, geriau 100-10, geriausiai 3016 masės dalių bent vieno Π formulės glicerino eterio arba tokių glicerino eterių mišinio, ir 7700-0,05, geriau 400-2, geriausiai 20-3 masės dalių vandens. Maišyti glicerino eterius galima tiek pradinėje, tiek ir vėlesnėse vaistų gamybos stadijose.
PAVYZDŽIAI pavyzdys (Tirpalas išoriniam vartojimui)
Heksadecilfosfocholino tirpalas gaunamas, ištirpinus heksadecilfosfocholiną tirpiklyje, kuris pažymėtas kaip kaskadas 0.
Kaskado 0 paruošimas
Tam tikrame inde sumaišoma 1000 g vandens, 1000 g glicerin-l-n-propilo eterio ir 500 g glicerin-l-n-nonilo eterio.
Tirpalo paruošimas
Į tam tikrą indą supilama apie 2 1 kaskado 0 ir 180 g heksadecilfosfocholino ir maišant ištirpinama. Po to tūris padidinamas iki 3 1, pripilant kaskado 0. Tirpalo tankis yra 1,003 g/ml 28 °C temperatūroje.
Sis tirpalas aseptinėmis sąlygomis filtruojamas į sterilų rinktuvą per membraninį filtrą su 0,2 gm skersmens poromis ir išpilstomas į 10 ml lašintuvus. 1 ml tirpalo yra 60 mg heksadecilfosfocholino.
pavyzdys (Kapsulės)
Želatininės kapsulės, turinčios 50 mg heksadecilfosfocholino 250 g heksadecilfosfocholino, 435,5 g laktozės DAB 9 monohidrato, 241,5 g mikrokristalinės celiuliozės DAB 9, 14 g talko DAB 9, 7 g labai dispersiško silicio dioksido DAB 9 ir 2 g magnio stearato DAB 9 perleidžiama per rėtį su 0,8 mm skersmens skylutėmis ir 30 min. homogenizuojama tam tikroje maišyklėje. Ši kapsulių masė kapsulių užpildymo mašina dozuojama po 190 mg į 2-o dydžio kapsules.
1-je kapsulėje yra 50 mg heksadecilfosfocholino.
pavyzdys (Tabletės)
Heksadecilfosfocholino tabletės po 100 mg 300 g heksadecilfosfocholino ir 600 g laktozės monohidrato DAB 9 perleidžiama per 0,8 mm skersmens skylutes, išmaišoma verdančio sluoksnio granuliatoriuje ir granuliuojama su 180 g 10 % želatinos tirpalo. Šis granuliatas iš 82,8 g mikrokristalinės celiuliozės DAB 9, 120 g kukurūzų krakmolo, 16,8 g talko ir 2,4 g magnio stearato perleidžiamas per 0,8 mm skersmens skylučių rėtį. Gauta tablečių masė supresuojama į 380 mg ir 10 mm skersmens tabletes.
1-je tabletėje yra 100 mg heksadecilfosfocholino.

Claims (2)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginių, turinčių bendrąją formulę I:
    R - Y - ΡΟ2θ - X - Ri (I) kurioje: R yra sotaus arba nesotaus angliavandenilio radikalas su 12-24 anglies atomais, kuriame, kaip pakaitai, gali būti halogenu atomai, arba R yra -CH2-CHR3-CH2-Z-R4 grupė, kurioje R3 yra Q-C6 alkoksigrupė arba Ci-C6 alkoksimetilo grupė, Z yra deguonis arba siera, o R4 yra Q-C24 alkilas;
    X yra deguonies atomas arba NH arba NR2 grupė, kurioje R2 yra sotus C!-C6 arba nesotus C3-C6 alkilo radikalas;
    Y yra deguonies atomas arba NH grupė; ir
    Ri yra Ci-Cg alkilas arba nesotus C2-Cg alkilas, turintis vieną pakaitą, tokį kaip halogenas, aminogrupė, Ci-Cg-alkilaminogrupė, Ci-Cg-dialkilaminogrupė, Ci-C6-trialkilaminogrupė, hidroksilas, karboksilo grupė, C3-C8-cikloalkilas, arba fenilas;
    ir kurioje Ri be kita ko gali būti 2-tetrabutiloksikarbonilaminoetilas, 2-tetrabutiloksikarboniletilas, 2,3-izopropildiendioksipropilas-(l), 2,3-dibenziloksipropilas-(l), l,3-dibenziloksipropilas-(2) arba 2,3-dihidroksipropilas-(l); ir jeigu X yra NH grupė, Ri yra 2,3-dihidroksipropilo-(l) grupė, Ci-Cg-alkilas arba nesotus C2-Cs alkilas, turintys pakaitus, tokius kaip halogenas, aminogrupė Ci-Cg-alkilaminogrupė, Ci-Cg-dialkilaminogrupė, Ci-Cč-trialkilaminogrupė, hidroksilas, karboksilas, C3-Cs-cikloalkilas arba fenilas, arba šių junginių farmaciškai tinkamų druskų panaudojimas vaistinių preparatų, skirtų psoriazės gydymui, gamyboje.
  2. 2. Vaistinio preparato, skirto psoriazės gydymui, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vieną arba kelis I formulės junginius pagal 1 punktą sumaišo su alkilglicerinais, kurių formulė Π:
    H2C - O - Rs
    HC - O - Re (U)
    H2C - O - H kurioje vienas iš R5 ir R6 radikalų yra alkilo grupė su 2-12 anglies atomų, o antrasis radikalas yra vandenilio atomas, arba šių glicerinų ir vandens mišiniu, vienai masės daliai I formulės junginio arba I formulės junginių mišinio imant 10000-7 masės dalis Π formulės alkilglicerino, arba alkilglicerino ir 7700-0,05 masės dalių vandens mišinio, ir/arba su įprastais nešikliais, pagalbinėmis medžiagomis ir/arba skiedikliais, ir perdirba farmacijoje įprastais būdais.
LTIP1488A 1989-09-27 1993-11-25 Process for preparing pharmaceutical preparation for treating psoriatic diseases LT3804B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3932183 1989-09-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1488A LTIP1488A (en) 1995-06-26
LT3804B true LT3804B (en) 1996-03-25

Family

ID=6390272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1488A LT3804B (en) 1989-09-27 1993-11-25 Process for preparing pharmaceutical preparation for treating psoriatic diseases

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0916343A1 (lt)
JP (1) JP3176615B2 (lt)
CA (1) CA2026278C (lt)
DD (1) DD298052A5 (lt)
DE (1) DE4029747C2 (lt)
EG (1) EG19338A (lt)
FI (1) FI904726A0 (lt)
HU (1) HU209589B (lt)
IE (1) IE903464A1 (lt)
LT (1) LT3804B (lt)
LV (1) LV10391B (lt)
MC (1) MC2150A1 (lt)
NO (1) NO904184L (lt)
PT (1) PT95422B (lt)
RU (1) RU1837877C (lt)
UA (1) UA19335A (lt)
ZA (1) ZA907702B (lt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4233044A1 (de) * 1992-10-01 1994-04-07 Asta Medica Ag Phospholipidderivate, die höhere Elemente der V. Hauptgruppe enthalten
US5958906A (en) * 1992-10-01 1999-09-28 Asta-Medica Aktiengesellschaft Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth main group
DE4235911A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Asta Medica Ag Stabilisierte Hexadecylphosphocholinlösungen in Glycerinalkylethern
JP2002501015A (ja) 1998-01-22 2002-01-15 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品
DE102006004821B4 (de) * 2006-01-30 2020-12-10 Cuma Kilic Sammelbehältnis für Abfall und Bauschutt
WO2011003430A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Expergen Drug Development Gmbh Liquid pharmaceutical form of alkylphosphocholine and method of preparing same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4761404A (en) * 1985-07-01 1988-08-02 Merck & Co., Inc. Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors
CA1338627C (en) * 1985-12-04 1996-10-01 Hansjorg Eibl Pharmaceuticals based on phosphoric acid esters for use in tumor therapy, and process for their preparation
DE3829899C2 (de) * 1988-09-02 1994-12-15 Reutter Werner Glyceringlycophosphatide und diese enthaltende pharmazeutische Mittel zur Bekämpfung von Hauterkrankungen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. ULLMAN: "Enzyklopädie der technischen Chemie"
SUCHER ET AL.: "Pharmazeutische Technologie"

Also Published As

Publication number Publication date
MC2150A1 (fr) 1992-03-10
EP0916343A1 (de) 1999-05-19
JPH03130228A (ja) 1991-06-04
LV10391B (en) 1995-10-20
DE4029747A1 (de) 1991-04-11
JP3176615B2 (ja) 2001-06-18
EG19338A (en) 1994-12-30
HU209589B (en) 1994-08-29
DE4029747C2 (de) 2003-10-02
LTIP1488A (en) 1995-06-26
EP0419998A3 (en) 1991-10-23
LV10391A (lv) 1995-02-20
RU1837877C (ru) 1993-08-30
CA2026278A1 (en) 1991-03-28
HUT55992A (en) 1991-07-29
ZA907702B (en) 1991-07-31
DD298052A5 (de) 1992-02-06
HU906233D0 (en) 1991-03-28
CA2026278C (en) 1996-04-30
NO904184L (no) 1991-04-02
UA19335A (uk) 1997-12-25
NO904184D0 (no) 1990-09-26
FI904726A0 (fi) 1990-09-26
PT95422B (pt) 1997-07-31
PT95422A (pt) 1991-05-22
EP0419998A2 (de) 1991-04-03
IE903464A1 (en) 1991-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU622276B2 (en) Medicament containing dihydrolipoic acid as active substance
US5110814A (en) Azelastine and its salts used to combat psoriasis
EP1477166B1 (de) Verwendung von Riluzole kombiniert mit geeigneten Hilfs-und Zusatzstoffen zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Hyperproliferation von Keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere Neurodermitis und Psoriasis
JPS63501719A (ja) 抗腫瘍作用を有する薬剤
IE870973L (en) Synergistic combination product
RO108220B1 (ro) Preparate farmaceutice,pentru combaterea carceilor musculari si procedeu de obtinere a acestora
CN103923122B (zh) 含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途
EP0688215A1 (en) 3,4-diarylchromans for treatment of dermatitis
TW200305437A (en) Ophthalmic composition
US5068233A (en) Synergistic combination of azelastine and theophylline or azelastine and α-mimetics
ES2197708T3 (es) Complejos fosfolipidicos de proantocianidina a2 como agentes antiateroscleroticos.
LT3804B (en) Process for preparing pharmaceutical preparation for treating psoriatic diseases
JPH02160720A (ja) 医薬組成物
US5290769A (en) Use of hexadecylphosphocholine for the treatment of psoriasis
JP6051315B2 (ja) 乾癬を処置するためのピドチモドの使用
KR19980701958A (ko) 신규 제약 제형
JP6363192B2 (ja) トリグリセリド、総コレステロール、及び低密度リポタンパク質の血中濃度を低減する方法
JPH04300833A (ja) プロスタグランジンｅ１　含有脂肪乳剤充填噴霧剤
WO2002058586A2 (en) Systemic formulations containing beta-carotene and derivatives thereof
JP2019006697A (ja) 活性酸素消去剤
TW202228668A (zh) 外用醫藥組成物
NZ232059A (en) Compositions and use of an alkyl glycerine and azelastine: (4-(p-chlorobenzyl)-2-(hexahydro-1-methyl-1h-azepine-4-yl)-1(2h)-phthalazinone; preparatory processes
JPH03287537A (ja) 抗動脈硬化症剤
JP2019006696A (ja) 活性酸素消去剤
JPH06239745A (ja) 乾癬治療剤