HU209589B - Process for preparing anti-psoriastic pharmateutical preparations containing alkyl phosphorous acid compounds - Google Patents

Process for preparing anti-psoriastic pharmateutical preparations containing alkyl phosphorous acid compounds Download PDF

Info

Publication number
HU209589B
HU209589B HU906233A HU623390A HU209589B HU 209589 B HU209589 B HU 209589B HU 906233 A HU906233 A HU 906233A HU 623390 A HU623390 A HU 623390A HU 209589 B HU209589 B HU 209589B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
glycerol
alkyl
acid
preparation
Prior art date
Application number
HU906233A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT55992A (en
HU906233D0 (en
Inventor
Juergen Engel
Hansjoerg Eibl
Clemens Unger
Original Assignee
Max Planck Gesellschaft
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6390272&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU209589(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Max Planck Gesellschaft, Asta Medica Ag filed Critical Max Planck Gesellschaft
Publication of HU906233D0 publication Critical patent/HU906233D0/hu
Publication of HUT55992A publication Critical patent/HUT55992A/hu
Publication of HU209589B publication Critical patent/HU209589B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet
R-Y-PO^-X-R* (I)
- a képletben
R 14-18 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot jelent,
R1 2-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, mely tri(l—4 szénatomos alkil)-ammónio-csoporttal van helyettesítve,
X és Y jelentése oxigénatom tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos gyógyszerészeti adalék-, hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel pszoriázis és ezzel rokonjellegű megbetegedések elleni hatású gyógyszerkészítményekké feldolgozzuk.
A találmány szerint előállíthatok olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek segédanyagként (II) általános képletű alkil-glicerint tartalmaznak.
A leírás terjedelme: 8 oldal
HU 209 589 B
HU 209 589 Β
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű alkil-foszforsav-származékok R-Y-POy-X-R* (I) ismert anyagok, melyek tumorellenes hatással rendelkeznek.
Úgy találtuk mármost, hogy az ilyen (I) általános képletű vegyületek, illetőleg fiziológiailag elviselhető sóik a pikkelysömör (pszoriázis) és az ezzel együttjáró, illetve rokonjellegű megbetegedések ellen is hatásosak.
A találmány ennélfogva olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelyek alkalmasak a pszóriázis-megbetegedések, így a pikkelysömör és vele rokonjellegű megbetegedések leküzdésére.
Pszóriázis-megbetegedések alatt a jelen találmány értelmében olyan bőrbetegségeket értünk, melyek hiperkeratózissal (szaruréteg-túlburjánzással) járnak együtt. Ilyen betegség különösen a pszoriázis, az arthropathis psoriatica, valamint a parapszoriázis-megbetegedések.
Pikkelysömör (pszoriázis) kezelésére jelenleg főleg kortikoszteroidokat használnak, de súlyos pszoriázisesetekben még citosztatikumokat (például Methotrexatot) is szoktak alkalmazni. Valamennyi említett anyagnak azonban erős és súlyosnak mondható mellékhatásai vannak.
Ezzel szemben az (I) általános képletű vegyieteknek az alkalmazásra kerülő adagokban nincsenek mellékhatásuk, illetve a mellékhatás elhanyagolható mértékű. Az (I) általános képletű vegyületek terápiás hatása helyi alkalmazás esetén például jelentősen felülmúlja a pszoriázis kezelésére szokásosan alkalmazott bőrgyógyászati szerek (hámlasztószerek = keratolitika és kortikoidok) hatását.
A pszoriázis és a vele rokonjellegű megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerészeti összeállítások egyszeri dózisonként általában 1-1000, előnyösen 5500 és különösen 10-100 mg I. számú komponenst tartalmaznak, az orálisan, parenterálisan, rektálisan, vaginálisan vagy inhaláció útján alkalmazott készítményekben [I. számú komponens alatt az egyes (I) általános képletű vegyületek tömegének összegét értjük].
Amennyiben valamely készítmény vagy összeállítás kettő vagy ennél is több (I) általános képletű vegyületet tartalmaz egyedi komponensként, úgy az említett számadatok mindig az I. számú komponens összes mennyiségére nézve érvényesek. Analóg módon ugyanez érvényes az alábbiakban következő mennyiségi adatokra is, melyek az I. számú komponensre (I. számú komponens = az egyes (I) általános képletű vegyületek összege) vonatkoznak mind a dozírozási adatokkal, mind ezeknek a megfelelő gyógyszerészeti összeállításokban levő tömegmennyiségével, mind a szabadalmi igénypontokban megadott, megfelelő mennyiségi adatokkal való összefüggés tekintetében. (I) általános képletű vegyület alatt mindig az (I) általános képlettel kifejezett bármelyik egyedi vegyületet vagy annak valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető sóját kell érteni.
A bőrön és a nyálkahártyákon történő helyi alkalmazásra szolgáló összeállításoknál az I. számú komponens mennyisége például 0,1-1000 mg, előnyösen 0,1— 500 mg között van.
Az alkalmazás például tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, szuppozitóriumok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, hintőporok vagy aeroszolok, illetőleg folyékony készítmények alakjában történhet. Folyékony alkalmazási formaként például az olajos, az alkoholos, illetve a vizes oldatok, továbbá szuszpenziók és emulziók jönnek tekintetbe. Előnyös alkalmazási formák a tabletták, melyek 10-100 mg I. számú komponenst, illetve az oldatok, melyek 0,01-10 tömegszázalék I. számú komponenst tartalmaznak.
Az I. számú komponens egyszeri dózisa [vagyis az (I) általános képletű vegyületek összes mennyisége] például
a) orálisan beadható gyógyszerformák esetén 11000 mg, előnyösen 10-500 mg;
b) parenterálisan (pl. intravénásán, intramuszkulárisan) beadható gyógyszerformák esetén 1-1000 mg, előnyösen 10-500 mg:
c) inhalációs úton alkalmazható gyógyszerformák (oldatok vagy aeroszolok) esetében 1-1000 mg, előnyösen 10-500 mg;
d) rektális vagy vaginális alkalmazásra szolgáló gyógyszerformáknál 1-1000 mg, előnyösen 1500 mg; míg
e) bőrön vagy nyálkahártyákon történő helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerformák (így például oldatok, lociók, emulziók, kenőcsök stb.) esetén 0,1 mg-1000 mg, előnyösen 0,1-500 mg, mimellett az I. számú komponens koncentrációja [vagyis az (I) általános képletű vegyületek összes mennyisége] a szóban forgó készítményekben például 0,0112 tömegszázalék, különösen 0,1-8 tömegszázalék között van.
így például az ajánlott napi adag : naponta háromszor
1-3 tabletta az 1-100 mg I. számú komponenst [vagyis az (I) általános képletű vegyületek összesített mennyiségét] tartalmazó tablettákból, vagy - ugyancsak példaképpen - napi 1-3 alkalommal beadott intravénás injekció 1-10 ml térfogatú és 1-100 mg I. számú komponenst [vagyis az (I) általános képletű vegyületek összegezett mennyiségét) tartalmazó ampullázott injekciós készítményből. Orális alkalmazás esetén a minimális napi dózis például 1 mg, míg a maximális napi dózis - ugyancsak orális beadás esetén - ne lépje túl az 1000 mg-ot.
Az I. számú komponens kutyák és macskák kezelésére szolgáló egyszeri orális dózisa általában körülbelül 0,01-60 mg/testtömegkilogrammonként, míg a parenterális dózis testömegkilogrammonként mintegy 0,01 és 60 mg között van.
Az I. számú komponens lovak és szarvasmarhák kezelésére szolgáló egyszeri orális dózisa általában körülbelül 0,05-100 mg/testtömegkilogramm, míg a parenterális egyszeri dózis körülbelül 0,05 és 100 mg/testtömegkilogramm között van.
HU 209 589 Β
Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitása egéren [LD50 mg/kg által kifejezve; Miller és Tainter módszere szerint: Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57 (1944) 261] orálisan történő alkalmazás esetén például 300 és 1000 mg/kg között van.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekre jellemző, hogy azok legalább egyféle (I) általános képletű vegyületet
- a képletben
R jelentése 14-18 szénatomos telített szénhidrogéncsoport,
R[ jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport, mely tri(-l— szénatomos-alkil)-ammónio-csoporttal van helyettesítve,
X és Y jelentése oxigénatom vagy ilyen vegyületnek fiziológiai szempontból elviselhető sóját tartalmazzák hatóanyagként, adott esetben a szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokkal és hígítószerekkel együtt. Hatóanyagként előnyösen a hexadecil-foszfokolin jön számításba.
Az (I) általános képlet még a lehetséges enantiomereket és diasztereomereket is magába foglalja. Ha a vegyületek racemátok, úgy ezeket önmagában véve ismert módon optikai izomerekre lehet szétválasztani, például egy optikailag aktív sav segítségével. Előnyösen azonban már kezdettől fogva enantiomer vagy adott esetben diasztereomer kiindulási anyagokat alkalmazunk, amikoris a végtermékként egy megfelelő, tiszta és optikailag aktív vegyületet, illetőleg diasztereomer vegyületet kapunk.
A találmány keretein belül R 14-18 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely végállású szénatomján, vagy pedig az alkilláncon belüli más szénatomján keresztül (így például a 2-es, a 3-as helyzetű vagy bármelyik más közbenső szénatomon keresztül) kapcsolódik. A szóbanforgó alkillánc egyenes vagy elágazó szénláncú lehet.
Az R csoportra példaképpen a tetradecilcsoportot, a hexadecilcsoportot és az oktadecilcsoportot említjük meg.
Rí jelentésében a trialkil-ammónio-etil-csoportok előnyösek, mimellett a trialkilcsoportok előnyösen mindig egy, kettő vagy három szénatomból állnak és előnyösen metilcsoportot képviselnek. Különösen előnyös ezért a trimetil-ammónio-etil-csoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyület például a hexadecil-foszfo-(N,N,N-trimetil)-propanol-amin.
Sók gyanánt a belső sók (így például ha R] valamilyen trimetil-ammónio-alkil-csoportot jelent), vagy pedig a fiziológiailag elviselhető kationokkal és anionokkal képezett sók jönnek szóba. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagai, az (I) általános képletű vegyületek belső sók formájában léteznek, mivel Rj ammónio-csoportot tartalmaz. Ha a vegyületek nem belső sók formájában vannak, úgy a foszforsavrész negatív töltését egy fiziológiailag elviselhető kation kötheti le. Ilyen fiziológiai szempontból elviselhető kationként például az alábbiak jönnek tekintetbe: alkálifém-kationok (Na, K), alkáliföldfém-kationok (Mg, Ca) vagy szerves aminokból származó kationok, így például guanidinium-, morfolinium-, ciklohexil-ammónium-, etilén-diammónium-, piperazónium-kation (a két utóbbi esetben egy- vagy kétbázisú kationok), vagy pedig az olyan kationok, melyeket valamilyen NRaRbRc általános képletű aminból lehet levezetni, ahol az Ra-Rc csoportok azonosak vagy különbözők és hidrogénatomot, 1-2 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxi-etil-csoportot jelentenek.
Amennyiben olyan kationokról van szó, melyek az említett -NRaRbRc általános képletű aminokból vezethetők le, úgy ez előnyösen az ammóniumkationt, vagy egy - három 1-2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített ammónium-kationt, vagy pedig egy-három 2-hidroxietil-csoporttal helyettesített ammóniumkationt jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek negatív töltését tehát például a molekulában előforduló valamilyen bázisos aminocsoport vagy pedig valamilyen kis molekulasúlyú mono-, di- vagy tri-(l—6 szénatomos)-alkilamino-csoport, illetve valamilyen további, fiziológiai szempontból elviselhető kation köti meg.
Az (I) általános képlet szerinti hatóanyagok előállítása alapvetően ismert és például önmagukban véve ismert, illetőleg ezekkel analóg módszerekkel történhet. Az alapvázat könnyen megkaphatjuk, ha egy ROH általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen funkcionális származékát foszfor-oxi-kloriddal (foszfor-triklorid-oxiddal) és trietil-aminnal reagáltatjuk, a terméket HXR] általános képletű vegyülettel kezeljük és savas hasítást végzünk, mimellett R, R! és X jelentése a fentiekben megadott.
A találmány szerinti gyógyszerészeti összeállítások, illetőleg gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egyféle (I) általános képletű vegyületet (komponenst) tartalmaznak, adott esetben másféle farmakológiailag vagy gyógyszerészetileg hatásos anzagokkal összekeverve. A gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történik, amihez az ismert és szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint egyéb szokásos hordozóanyagokat és hígítószereket alkalmazhatunk.
Ilyen jellegű hordozó- és segédanyagokként például olyanok jönnek tekintetbe, melyeket az alábbi irodalmi forrásokban gyógyszerészeti, kozmetikai és ezekkel határos szakterületeken segédanyagok gyanánt ajánlanak, illetve adnak meg: Ullmanns Encyklopádie dér technischen Chemie, 4. kötet (1953) 1-39. oldal; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. kötet (1963) 918. és ezt követő oldalak; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2. füzet (1961, 72. és ezt követő oldalak; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1981.
A fentiekre példaképpen említhetjük a következőket: zselatin, természetes cukorféleségek, így répacukor vagy tejcukor, lecitin, pektin, keményítőféleségek (pl. a kukoricakeményítő), ciklodextrinek és ciklodextrin-származékok, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-acetát), gumiarábikum, alginsav, tilóz, talkum, likopódium, kovasav (pl, kolloid kovasav), cellulóz, cellu3
HU 209 589 B lózszármazékok (pl. cellulóz-éterek, melyeknél a cellulóz hidroxilcsoportjai rövidszénláncú telített alifás alkoholokkal és/vagy rövidszénláncú telített, alifás oxialkoholokkal részben éterezve vannak, ilyen például a metil-oxi-propil-cellulóz, a metíl-cellulóz, a hidroxipropil-metil-cellulóz és a hidroxi-propil-metil-cellulózftalát); zsírsavak, továbbá a 12-22 szénatomos zsírsavak magnézium-, kalcium- vagy alumíniumsói, különösen a telített zsírsavak sói (például a sztearátok), emulgeátorok, olajok és zsírok, különösen a növényi eredetűek (pl. a földimogyoró-olaj, a ricinusolaj, az olívaolaj, a szezámolaj, a gyapotmagolaj, a kukoricaolaj, a búzacsíraolaj, a napraforgómag-olaj, a tó'kehalmájolaj, melyek hidrogénezettek is lehetnek); a C12H24O2-C 18H36O2 képletű telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjei és az ilyenekből álló elegyek, továbbá a gyógyszerészeti szempontból elviselhető egyértékű vagy többértékű alkoholok és poliglikolok, mint például a polietilénglikolok, valamint ezek származékai; a 2-22 szénatomos, különösen 10-18 szénatomos alifás, telített vagy telítetlen zsírsavak 1-20 szénatomos egyértékű alifás alkoholokkal vagy többértékű alkoholokkal, így glikolokkal, glicerinnel, dietilénglikollal, pentaeritrittel, szorbittal, mannittal stb. képezett észterei, melyek adott esetben éterezve is lehetnek; a citromsavnak primer alkoholokkal képezett észterei, az ecetsav, a benzil-benzoát, a dioxolán, a glicerin-formálók, a tetrahidrofurforil-alkohol, az 1-12 szénatomos alkoholokkal képezett poliglikoléterek, a dimetil-acetamid, a laktamid, a laktátok, az etil-karbonátok, a szilikonok [különösen a közepes viszkozitású poli(dimetilsziloxán)-ok], a kalcium-karbonát, a nátrium-karbonát, a kalcium-foszfát, a nátrium-foszfát, a magnézium-karbonát és az ezekhez hasonlók.
További segédanyagok gyanánt olyan anyagok is szóba jönnek, melyek a szétesésre hatnak (úgynevezett szétesést elősegítő szerek). Ilyenek: a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), a nátrium-karboxi-metil-keményítő, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy a mikrokristályos cellulóz. Ugyancsak alkalmazhatunk ismert bevonó vagy burkolóanyagokat is. Ilyen célra például a következők jönnek tekintetbe: akrilsavból és/vagy metakrilsavból és/vagy ezek észtereiből készült polimerizátumok és kopolimerizátumok; kis mértékben ammóniumcsoportokat tartalmazó akrilsav- és metakrilsavészterekből készült kopolimerizátumok (például Eudragit® RS); akrilsav- és metakrilsav-észterekből, továbbá trimetil-ammónium-metakrilátból készült kopolimerizátumok (például Eudragit® RL); poli(vinil-acetát); zsírok, olajok, viaszok, zsíralkoholok; hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftalát vagy -acetát-szukcinát; cellulóz-, keményítő- és poli(vinil-acetát)-ftalát; karboxi-metilcellulóz; metil-cellulóz-ftalát, -szukcinát, -ftalát-szukcinát és -ftálsav-félészterek; zein; etil-cellulóz és etilcellulóz-szukcinát; sellak, sikér; etil-karboxi-etil-cellulóz; etakrilát - maleinsavanhidrid-kopolimer; maleinsavanhidrid - vinil-metil-éter-kopolimer; sztirol - maleinsav-kopolimerizátumok; 2-etil-hexil-akrilát-maleinsavanhidrid; krotonsav - vinil-acetát-kopolimer; glutaminsav/glutaminsav-észter kopolimer; karboxi-metiletil - cellulóz-glicerin-mono-oktanoát; cellulóz-acetátszukcinát; poliarginin.
Lágyítószerként (plasztifikálószerként) ezen bevonóanyagokhoz az alábbiak jönnek szóba:
Citromsavas és borkősavas észterek (acetil-trietil-, acetil-tributil-, tributil-, trietil-citrát); glicerin és glicerin-észterek (glicerin-diacetát, -triacetát, acetilezett monogliceridek, ricinusolaj); a ftálsav észterei (dibutil-, diamii-, dietil-, dimetil-, dipropil-ftalát), D-(2-metoxivagy -etoxi-etil)-ftalát, etil-ftalil-, butil-ftalil-etil- és butil-glikolát; alkoholok (propilén-glikol, polietilénglikol, melyek különböző hosszúságú szénlánccal rendelkeznek), adipinátok (dietil-adipinát, di(2-metoxi- vagy -etoxi-etil-adipinát); benzofenon; dietil- és dibutil-szebacinát, -szukcinát, -tartarát; dietilén-glikol-dipropionát; etilénglikol-diacetát, -dibutirát, -dipropionát; tributil-foszfát, tributirin; polietilénglikol-szorbitán-monooleát (Polysorbate féleségek, így pl. Polysorbat 80); szorbitán-monooleát.
Oldatok vagy szuszpenziók előállításához például a víz vagy a fiziológiai szempontból elviselhető szerves oldószerek jönnek tekintetbe. Ez utóbbiakra példaképpen említjük a következőket: etanol, propánok izopropanol, 1,2-propilén-glikol, glicerin-(l-12 szénatomos)alkil-éterek, különösen glicerin-(l-9 szénatomos)-alkil-éterek, mint például a glicerin-1-n-propil-éter, glicerin-1-n-hexil-éter, glicerin- 1-n-nonil-éter, továbbá a poliglikolok és ezek származékai, dimetil-szulfoxid, zsíralkoholok, trigliceridek, a glicerin parciális észterei, paraffin és ezekhez hasonlók.
Injektálható oldatok vagy szuszpenziók számára például a nem toxikus és parenterálisan elviselhető hígítószerek vagy oldószerek jönnek tekintetbe. Ilyenek például az alábbiak: víz, 1,3-butándiol, etanol, 1,2propilén-glikol, poliglikolokból és vízből készült elegyek, a Ringer-oldat, az izotóniás nátrium-klorid-oldat és megemlítjük még a hidrogénezett (keményített) olajokat is, beleértve még a szintetikus mono- vagy diglicerideket, valamint a zsírsavakat, így az olajsavat is.
A gyógyszerészeti összeállítások előállításánál szokásos és ismert oldásközvetítőket, illetőleg emulgeátorokat alkalmazhatunk. Oldásközvetítőként és emulgeátorként például az alábbiak jönnek szóba: poli(vinil-pirrolidon), szorbitán-zsírsav-észterek, így a szorbitán-trioleát, foszfatidok, így a lecitin, akácia, tragant, polioxietilezett szorbitán-monooleát és egyéb etoxilezett szorbitán-zsírsavészterek, polioxietilezett zsírok, polioxietilezett oleotrigliceridek, linolizált oleotrigliceridek; zsíralkoholok, alkil-fenolok vagy zsírsavak, illetve l-metil-3-(2-hidroxi-etil)-imidazolidon-(2) polietilénoxid-kondenzációs termékei. A fentiekben a „polioxietilezett” kifejezés azt jelenti, hogy az illető anyag polioxietilén-láncokat tartalmaz, melyek polimerizációs foka általában 2 és 40, különösen 10 és 20 között van. Az ilyen polioxietilezett anyagokat például úgy kaphatjuk meg, hogy hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket (például mono- vagy diglicerideket, vagy pedig telítetlen vegyületeket, mint például olajsavmaradékot tartalmazókat) etilén-oxiddal reagáltatunk, így például a glicerid 1 móljára számítva 40 mól etilén-oxidot alkalmazunk.
HU 209 589 B
Az oleotrigliceridekre példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a ricinusolajat, a szezámolajat, a gyapotmagolajat és a kukoricaolajat említjük. Lásd ebben a tekintetben még a Dr. Η. P. Fiedler „Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” 1971, című szakirodalom 191-195. oldalát is.
Mindezeken túlmenően lehetséges még konzerválószereket, stabilizátorokat, pufferanyagokat, például kalcium-hidrogén-foszfátot, kolloid alumínium-hidroxidot, ízjavítókat, édesítőszereket, festékanyagokat, antioxidánsokat és komplexképző-szereket (példának okáért etilén-diamino-tetra-ecetsavat) és ezekhez hasonlókat is hozzátenni a készítményhez. Adott esetben a hatóanyag-molekula stabilizálása céljából fiziológiailag elviselhető savak vagy pufferek hozzátételével körülbelül 3-7 pH értékre állítjuk be, mimellett általában lehetőleg a semlegestől a gyengén savanyú (pH = 5-ig terjedő) pH-érték beállítása előnyös.
Bőrön történő alkalmazásra szolgáló összeállítások előállításához az előbbiekben nevezett anyagok, továbbá kenhető vagy folyékony szénhidrogének - így vazelin vagy paraffin - vagy pedig paraffin szénhidrogénekből és polietilénből álló gélek, még továbbá növényi vagy állati eredetű zsírok és olajok jönnek tekintetbe és az utóbbiak részben hidrogénezve is lehetnek. További szóba jöhető anyagok még a szintetikus zsírok, így a 8-18 szénatomos zsírsavak gliceridjei, még továbbá a méhviasz, a cetilpalmitát, a gyapjúviasz (lanolin), a gyapjúviasz-alkoholok; a zsíralkoholok, így a cetil-alkohol, a sztearil-alkohol, a 200-20 000 molekulasúlyú polietilénglikolok; a folyékony viaszok, így az izoprpil-mirisztát, az izopropilsztearát, az etil-oleát; emulgeátorok, így a sztearinsav vagy a palmitinsav nátrium-, kálium-, vagy ammóniumsója, illetve a trietanol-amin-sztearát, az olajsav alkálifémsói, a ricinolsav alkálifémsói, a szulfurált zsíralkoholok sói, így a nátrium-lauril-szulfát, a nátrium-cetil-szulfát, a nátrium-sztearil-szulfát; a galluszsav sói, szterinek, így a koleszterin, a többértékű alkoholok parciális zsírsav-észterei, így az etilénglikol-monosztearát, a glicerinmonosztearát, a pentaeritrit-mono-sztearát, a szorbitán részleges zsírsav-észterei, a polioxi-etilén-szorbitán részleges zsírsav-észterei, a polioxi-etilén-szorbitán-éterei, a polioxietilén zsírsav-észterei, a polioxietilén zsíralkoholéterei, a szacharóz zsírsavas észterei, a poliglicerin zsírsavas észterei és a lecitin.
Antioxidánsként például az alábbiak kerülnek alkalmazásra: nátrium-metabiszulfit, aszkorbinsav, galluszsav, galluszsav-alkil-észterek, butil-hidroxi-anizol, nordihidroguajaretsav, tokoferol, valamint tokoferol és még valamilyen szinergetikus hatású anyag (ezek olyan anyagok, melyek a nehézfémeket komplexképzés útján megkötik, ilyenek például a lecitin, az aszkorbinsav és a foszforsav). Ezen szinergetikus hatású anyagok hozzátétele jelentős mértékben fokozza a tokoferol antioxidáns hatását.
Konzerválószerként például a szorbinsav, a p-hidroxi-benzoesav-észterek (így például a rövidszénláncú alkil-észterek), a benzoesav, a nátrium-benzoát, a triklórizobutil-alkohol, a fenil, a krezol, a benzetónium-klorid, valamint a formalinszármazékok jönnek tekintetbe.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti és galenikus előállítása a szokásos és szabványos módszerekkel történik. így például a hatóanyago(ka)t és a segédanyagokat, illetve a hordozóanyagokat keverési művelettel vagy homogenizálással (ezt például a szokásos keverőberendezések segítségével végezzük) alaposan összekeverjük, mimellett általában 20 és 80 °C közötti, előnyösen 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, különösképpen szobahőmérsékleten dolgozunk. Egyébként pedig az alábbi alapvető szakirodalmi forrásra utalunk: Sucker, Fuchs, Speise, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978.
Az alkalmazás történhet bőrre vagy nyálkahártyára, illetőleg a test belsejében, azaz például orálisan, enterálisan, pulmonálisan, rektálisan, nazálisán, vaginálisan, perlingválisan, intravénásán intraartériásan, intrakardiálisan, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intrakután vagy szubkután.
A parenterális kiszerelési formák esetén különösen steril vagy sterilizált termékekről van szó.
A helyi (lokális) alkalmazásra szolgáló gyógyszerformákban az (I) általános képletű vegyület (I. számú komponens, vagyis a teljes mennyiség) koncentrációja 0,01-12, előnyösen 0,05-10, különösen 0,1-8, illetve még 0,5-6 súlyszázalék is lehet.
Psoriasis kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket (az I. számú komponenst) különösen lokálisan, így például oldatok, tinktúrák, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, gélek, krémek, paszták, lociók vagy samponok formájában alkalmazzuk. Előnyös módon vízmentes készítményeket használunk, ami lehetővé teszi szalicilsavnak és/vagy karbamidnak egyidejűleg történő alkalmazását. Az ilyen készítmények, melyeket tenzidek hozzátételével lemoshatóvá is tudunk tenni, példának okáért a 36 03 859 számú német nyilvánosságrahozatali iratban kerültek ismertetésre. A karbamid vagy tenzid-karbamid-zárványvegyület formájában van, de szabad formában is lehet. Magától értetődően olyan készítményeket is alkalmazhatunk, melyek sem karbamidot, sem szalicilsavat nem tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyület alkalmazott koncentrációja (minden esetben a teljes mennyiség) például 0,1-10% (tömeg/súly), előnyösen 0,5-8% és különösen 1-6%. A szalicilsav alkalmazott koncentrációja például 0,1-10%, előnyösen 0,2-8% és különösen 0,55%. A karbamid alkalmazási koncentrációja például 1-20%, előnyösen 3-18% és különösen 5-15%.
Helyi alkalmazáshoz például előnyösnek bizonyult, ha az (I) általános képletű vegyületeket (az I. számú komponenst) együtt alkalmazzuk legalább egyféle alkil-glicerinnel, melynek alkilcsoportja 2-12 szénatomot tartalmaz és étercsoportként kapcsolódik a glicerin egyik primer vagy a szekunder hidroxilcsoportjához. Az ilyen típusú alkil-glicerinek fokozzák, illetőleg javítják az (I) általános képletű vegyületek hatását. Emellett előnyösen 3-9 szénatomot tartalmazó alkilglicerineket alkalmazunk egymagukban, vagy egymással keverve.
Különösen kedvező hatásokkal rendelkezik ennélfogva az olyan gyógyszerkészítmény, amely
HU 209 589 B
a) egy vagy több (I) általános képletű vegyületet (I. számú komponenst) és
b) valamilyen (II) általános képletű alkil-glicerint H2C-O-R5
I
HC-O-R6 (Π)
I h2c-oh ebben a képletben Rs és R6 közül az egyik valamilyen 2-12 szénatomos alkilcsoportot, míg a másik hidrogénatomot jelent valamint adott esetben további szokásos farmakológiai adalékanyagokat és hígítószereket tartalmaz.
Előnyös módon vízből és valamilyen alkil-glicerinből álló elegy jön tekintetbe, melynek alkil-glicerin-komponense nonil- illetve oktil-glicerinből, hexil- illetve pentil-glicerinből és propil- illetve etil-glicerinből áll. így például egy helyi alkalmazásra szolgáló megfelelő készítmény 1-100 mg (I) általános képletű vegyületet [I. számú komponenst, vagyis az (I) vegyületek összes mennyiségét] tartalmaz a (Π) általános képletű alkil-glicerin 1 ml-nyi mennyiségében, illetőleg egy megfelelő vizes alkil-glicerin elegy 1 ml-nyi mennyiségében.
Az ilyen jellegű keveréket a továbbiakban „Kaskade” vagy „kaszkád” elnevezéssel is jelöljük.
Az I. számú komponens mennyiségét a kaszkádban - mg/ml kaszkád dimenzióban - egy hátrahelyezett index jelöli olymódon, hogy egy kaszkádkeveréket, amely 10 mg/ml I. számú komponenst tartalmaz: „Kaskade 10”-nek, míg egy olyan elegyet, amely a kaszkád 1 ml-ére számítva 60 mg I. számú komponenst tartalmaz: „Kaskade 60”-nak jelöljük, illetve nevezzük.
Az alkil-glicerinek előállítása ismert, például a DEOS 33 43 530.8 számú német nyilvánosságrahozatali iratból.
Az alkil-glicerin - víz elegyek közül például előnyösek azok, melyek például nonil-glicerint, oktil-glicerint, hexil-glicerint, pentil-glicerint, propil-glicerint és etil-glicerint tartalmaznak. Az ilyen vizes elegyek előnyösen három fent nevezett glicerin-étert tartalmaznak, éspedig egy rövidszénláncú (etil, propil), egy közepes szénláncú (pentil, hexil) és egy hosszabb szénláncú (oktil, nonil) étert, mimellett a rövidszénláncú éter tömeg mennyisége körülbelül akkora, mint a két másik glicerin-éter súlymennyiségének összege. A víz mennyisége körülbelül megegyezik a rövidszénláncú glicerin-éterével és az például fele a fenti glicerin-éterek teljes mennyiségének. Az ilyen glicerin-éter-víz elegyekre nézve példákat a következőkben szemléltetünk:
Víz Glicerin- propil-éter Glicerin- hexil-éter Glicerin- nonil-éter
Tömegrész 2 :2 :1 :1
Víz Glicerinét! 1-éter Glicerin- pentil-éter Glicerin- oktil-éter
Tömegrész 2 :2 :1 :1
Helyi (topikus) alkalmazásra a (II) általános képletű alkil-glicerineket tartalmazó gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak. így például a pikkelysömör és a velejáró, rokonjellegű megbetegedések kezelése érdekében az érintett bőrterületet például „Kaskade 10” - „Kaskade 80” készítménnyel naponta kétszerháromszor bedörzsöljük. Káros mellékhatásokat eddig nem figyeltünk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek (I. számú komponensek) kikészítési módja kaszkádok formájában (például „Kaskade 10 - Kaskade 100”-, különösen „Kaskade 40-60”-oldatok formájában) rektális bevezetésre szolgáló szuppozitóriumok előállítására is igen alkalmas. Ilyenekkel is jól lehet kezelni a pszoriazist, illetőleg a pszoriazis-megbetegedéseket.
Az 1. számú komponens számára különösen előnyös hordozókeverék körülbelül 4 tömegrész víz, 4 tömegrész propil-glicerin és 2-2 tömegrész hexil-glicerin és nonil-glicerin elegyéből áll.
Az olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely az I. számú komponenst valamilyen (II) általános képletű glicerin-éter vagy ilyen (II) általános képletű glicerin-éterek keverékének jelenlétében tartalmazza, az említett I. számú komponenst például 10.000-7, különösen 100-10, előnyösen 30-16 tömegrész (ezeket minden esetben egy tömegrészre vonatkoztatjuk) legalább egyféle (Π) általános képletű glicerin-éterrel, vagy ilyen glicerin-éterek keverékével, továbbá adott esetben 7,700-0,05, különösen 400-2 és előnyösen 20-3 tömegrész vízzel [ugyancsak egy tömegrész I. számú komponensre, azaz minden esetben az (I) általános képletű vegyületek teljes mennyiségére vonatkoztatva] együtt alkalmazzuk. A glicerin-éterekkel történő összekeverés a megfelelő gyógyszerkészítmény előállítása folyamán már kezdetben is elvégezhető, de azt adott esetben az előállításnak egy későbbi fázisában is elvégezhetjük.
Példák:
1. példa (helyi alkalmazásra szolgáló oldat)
Hexadecil-foszfo-kolin-oldatot készítünk olymódon, hogy hexadecil-foszfo-kolint feloldunk egy „Kaskade C” jelölésű oldószerben.
A „Kaskade O” előállítása
Alkalmas méretű edényben 1000 g vizet összekeverünk 1000 g glicerin- 1-n-propil-étérrel, 500 g glicerin-1-n-hexil-éterrel és 500 g glicerin-1-n-nonil-éterrel.
Az oldat előállítása
Alkalmas méretű edényben elhelyezünk körülbelül 2 liter „Kaskade O” oldószert és keverés közben feloldunk benne 180 g hexadecil-foszfo-kolint. Az oldatot végül „Kaskade O”-val 3 liter térfogatra feltöltjük. A kapott oldat sűrűsége 26 °C hőmérsékleten 1,003 g/ml.
A fenti oldatot aszeptikus körülmények között 0,2 pm pórusnagyságú membránszűrőn keresztül egy steril tárolóedénybe szűrjük, majd 10 ml térfogatú steril cseppentőüvegekbe letöltjük. 1 ml oldat 60 mg hexadecil-foszfo-kolint tartalmaz.
HU 209 589 B
2. példa (kapszulák)
Keményzselatin-kapszulák 50 mg hexadecil-foszfo-kolin hatóanyag-tartalommal
250 g hexadecil-foszfo-kolint, továbbá 435,5 g laktóz-monohidrátot, 241,5 g mikrokristályos cellulózt, 14 g talkumot, 7 g nagy diszperzitású szilícium-dioxidot és 2 g magnézium-sztearátot - az utóbbi 5 komponens mind megfelel a DAB 9 szerinti előírásoknak átdolgozunk egy 0,8 mm csomótávolságú szitán és ezt követó'en az anyagokat megfelelő keverőberendezésben 30 percen át homogenizáljuk.
Ezt a kapszulázásra alkalmas masszát egy kapszulatöltő berendezés segítségével „2”-nagyságú keményzselatin-kapszulákba adagoljuk olymódon, hogy egyegy kapszulába 190 mg fenti massza kerüljön. Ilymódon egy kapszula 50 mg hexadecil-foszfo-kolint fog tartalmazni.
3. példa (tabletták)
100 mg hexadecil-foszfo-kolint tartalmazó tablettázott készítmény
300 g hexadecil-foszfo-kolint és 600 g laktóz-monohidrátot (DAB 9 szerinti minőségű) átdolgozunk egy 0,8 mm lyukbőségű szitán, majd ezt fluidágyas rétegezve granuláló beendezésben összekeverjük és 180 g 10%-os zselatinoldattal granuláljuk.
A fluidágyas berendezésben előállított granulátumot 82,8 g DAB 9 szerinti mikrokristályos cellulózzal, 120 g kukoricakeményítővel, 16,8 g talkummal és
2,4 g magnézium-sztearáttal együtt átdolgozzuk egy 0,8 mm csomótávolságú szitán. Ezt a tablettamasszát egy erre alkalmas tablettázó prés segítségével 10 mm átmérőjű és 380 mg tömegű tablettákká sajtoljuk.
Egy tabletta 100 mg hexadecil-foszfo-kolint tartalmaz.
Példa a találmány szerinti vegyületek alkalmazási módjára
A hatást 6 személyen végzett kórházi kezeléssel vizsgáltuk; a betegek psoriasis vulgaris-ban szenvedtek. A betegeken az egész testre kiterjedő bőrpírt, kérgesedést, pikkelyeket észleltünk. A kezelést helyileg végeztük 6%-os hexadecil-foszfo-kolin-oldattal, melynek oldószere vízből, glicerin-propil-éterből, glicerinhexil-éterből és glicerin-nonil-éterből állt 2:1:1:2 arányban, melyek tömegrészeket fejeznek ki. A fentiekben említett glicerin-éter-víz elegy 1 ml-ében ilymódon 60 mg hexadecil-foszfo-kolin hatóanyag volt („Kaskade 60”).
Ezt az oldatot naponta kétszer (reggel és este) egy héten át rácsepegtettük a megtámadott bőrfelületekre és azt könnyű nyomással [például poli(vinil-klorid)-ból (PVC) készült kesztyűvel vagy ujjvédővel] belemaszszíroztuk a bőrbe. Egy hét elteltével úgy találtuk, hogy a pikkelyesedés és az elváltozások (léziók) javultak és a léziók vastagsága csökkent.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet
    R-Y-PO±X-R+! (I)
    - a képletben
    R 14-18 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot jelent,
    R, 2-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, mely tri( 1—
    4 szénatomos alkil)-ammónio-csoporttal van helyettesítve,
    X és Y jelentése oxigénatom vagy fiziológiailag elviselhető sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos gyógyszerészeti adalék-, hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel pszoriázis és ezzel rokon jellegű megbetegedések elleni hatású gyógyszerkészítményekké feldolgozzuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás helyi alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárásnál segédanyagként valamilyen (II) általános képletű alkil-glicerint vagy ilyen alkil-glicerinek elegyét, valamint adott esetben vizet alkalmazunk - a (II) általános képletben
    H2C-O-R5
    I
    HC-O-R6 (II) ,1 h2c-oh az R5 és R^ helyettesítők közül az egyik 2-12 szénatomos alkilcsoportot, míg a másik hidrogénatomot jelent - mimellett a hatóanyag 1 tömegrésznyi mennyiségére számítva 10,000-7 tömegrész (II) általános képletű alkil-glicerint vagy ilyen alkil-glicerinekből álló elegyet és adott esetben 7,700-0,05 tömegrész vizet alkalmazunk.
HU906233A 1989-09-27 1990-09-26 Process for preparing anti-psoriastic pharmateutical preparations containing alkyl phosphorous acid compounds HU209589B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3932183 1989-09-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906233D0 HU906233D0 (en) 1991-03-28
HUT55992A HUT55992A (en) 1991-07-29
HU209589B true HU209589B (en) 1994-08-29

Family

ID=6390272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906233A HU209589B (en) 1989-09-27 1990-09-26 Process for preparing anti-psoriastic pharmateutical preparations containing alkyl phosphorous acid compounds

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0916343A1 (hu)
JP (1) JP3176615B2 (hu)
CA (1) CA2026278C (hu)
DD (1) DD298052A5 (hu)
DE (1) DE4029747C2 (hu)
EG (1) EG19338A (hu)
FI (1) FI904726A0 (hu)
HU (1) HU209589B (hu)
IE (1) IE903464A1 (hu)
LT (1) LT3804B (hu)
LV (1) LV10391B (hu)
MC (1) MC2150A1 (hu)
NO (1) NO904184L (hu)
PT (1) PT95422B (hu)
RU (1) RU1837877C (hu)
UA (1) UA19335A (hu)
ZA (1) ZA907702B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4233044A1 (de) * 1992-10-01 1994-04-07 Asta Medica Ag Phospholipidderivate, die höhere Elemente der V. Hauptgruppe enthalten
US5958906A (en) * 1992-10-01 1999-09-28 Asta-Medica Aktiengesellschaft Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth main group
DE4235911A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Asta Medica Ag Stabilisierte Hexadecylphosphocholinlösungen in Glycerinalkylethern
JP2002501015A (ja) 1998-01-22 2002-01-15 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト リーシュマニア症の治療における経口投与のためのミルテフォシンを含有する固形医薬品
DE102006004821B4 (de) * 2006-01-30 2020-12-10 Cuma Kilic Sammelbehältnis für Abfall und Bauschutt
WO2011003430A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Expergen Drug Development Gmbh Liquid pharmaceutical form of alkylphosphocholine and method of preparing same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4761404A (en) * 1985-07-01 1988-08-02 Merck & Co., Inc. Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors
CA1338627C (en) * 1985-12-04 1996-10-01 Hansjorg Eibl Pharmaceuticals based on phosphoric acid esters for use in tumor therapy, and process for their preparation
DE3829899C2 (de) * 1988-09-02 1994-12-15 Reutter Werner Glyceringlycophosphatide und diese enthaltende pharmazeutische Mittel zur Bekämpfung von Hauterkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
MC2150A1 (fr) 1992-03-10
EP0916343A1 (de) 1999-05-19
JPH03130228A (ja) 1991-06-04
LV10391B (en) 1995-10-20
DE4029747A1 (de) 1991-04-11
JP3176615B2 (ja) 2001-06-18
EG19338A (en) 1994-12-30
DE4029747C2 (de) 2003-10-02
LTIP1488A (en) 1995-06-26
LT3804B (en) 1996-03-25
EP0419998A3 (en) 1991-10-23
LV10391A (lv) 1995-02-20
RU1837877C (ru) 1993-08-30
CA2026278A1 (en) 1991-03-28
HUT55992A (en) 1991-07-29
ZA907702B (en) 1991-07-31
DD298052A5 (de) 1992-02-06
HU906233D0 (en) 1991-03-28
CA2026278C (en) 1996-04-30
NO904184L (no) 1991-04-02
UA19335A (uk) 1997-12-25
NO904184D0 (no) 1990-09-26
FI904726A0 (fi) 1990-09-26
PT95422B (pt) 1997-07-31
PT95422A (pt) 1991-05-22
EP0419998A2 (de) 1991-04-03
IE903464A1 (en) 1991-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0427247B1 (de) Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure
AU622276B2 (en) Medicament containing dihydrolipoic acid as active substance
EP0659410B1 (de) Verwendung des Wirkstoffs Flupirtin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Muskelverspannungen
EP0241809B1 (de) Synergistische Kombination von Amantadin und Selegilin
DE4218572A1 (de) Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
EP1477166B1 (de) Verwendung von Riluzole kombiniert mit geeigneten Hilfs-und Zusatzstoffen zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Hyperproliferation von Keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere Neurodermitis und Psoriasis
DE4035456A1 (de) Arzneimittel, welche als wirkstoff schwefel enthaltende carbonsaeuren enthalten sowie deren verwendung zur bekaempfung von retroviren
DE4000070A1 (de) Verwendung des wirkstoffs azelastin zur bekaempfung von psoriasis-erkrankungen sowie entzuendungserkrankungen
DE2813165A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung auf basis einer entzuendungshemmenden verbindung und einer organischen phosphonatverbindung
HU209589B (en) Process for preparing anti-psoriastic pharmateutical preparations containing alkyl phosphorous acid compounds
DD267187A5 (de) Verfahren zur herstellung von mitteln zur bekaempfung des asthma bronchiale und der chonisch obstruktiven bronchitis
EP0401243A1 (de) Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten.
EP1239862B1 (de) Pharmazeutische zubereitung enthaltend zytostatika und elektronenakzeptoren zur behandlung von krebs
DE60120990T2 (de) Verwendung von 3-bezoylphenylessigsäure-derivaten zur behandlung von netzhauterkrankungen
US5290769A (en) Use of hexadecylphosphocholine for the treatment of psoriasis
JP2022503733A (ja) 口腔粘膜炎を治療するための方法および組成物
DE4331168A1 (de) Kombination von N-Acetyl-p-Aminophenol mit schwefelenthaltenden Carbonsäuren, wie z. B. alpha-Liponsäure und deren Derivate, zur Bekämpfung von Schmerzzuständen
JP2016525546A (ja) トリグリセリド、総コレステロール、及び低密度リポタンパク質の血中濃度を低減する方法
CN114096314A (zh) 痴呆症的治疗和预防药
DE3107564A1 (de) Verfahren zur bekaempfung von cystitis und entsprechende pharmazeutische mittel

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee