RU1837877C - Способ приготовлени средства дл лечени заболеваний типа псориаза - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к химико-фармацевтической промышленности и касаетс  способа приготовлени  средства дл  лечени  заболеваний типа псориаза.

Целью изобретени   вл етс  повышение эффективности действи .

Под заболевани ми типа псориаза в изобретении понимают кожные заболевани , которые протекают с гиперкератозами, как в особенности, псориаз, Arthropathla psoriatika парапсориазные заболевани .

Дл  лечени  спориаза в насто щее врем  используют главным образом кортико- стероиды. В т желых случа х псориаза используетс  даже цитостатика (например, метотрексат). Все эти вещества обладают сильными и серьезными побочными действи ми .

В противоположность этому соединени  по формуле } при используемой дозировке не дают или оказывают

незначительные побочные действи . К примеру , действие местной терапии при использований соединений по формуле I значительно превосходит употребл щиес  дерматики, которые обычно примен ютс  при псориазе (кератолитика и кортикоиды).

Фармацевтические препараты дл  применени  при псориазных заболевани х и сходных с ними заболевани х содержат в общем 1-1000 мг, преимущественно 5-500 мг, в особенности 10-100 мг компонента 1, приход щегос  на 1 дозу (компонент 1 сумме масс отдельных соединений по формуле 1) при оральном, парэнтеральном, ректальном , вагинальном или ингал ционном применении.

В том случае, если препарат содержит 2 или более отдельных соединений по формуле I, то эти количества всегда считаютс  за общее количество компонентов 1. Аналогично рассчитываютс  количественные показа00 GO VJ 00 -vl VJ

00

тели по компоненту 1 (компонент 1 - сумме отдельных соединений по формуле I) с учетом данных по дозировке и масс в соответствующих фармацевтических препаратах, а также даны соответствующие количественные показатели в пунктах формулы изобретени . Под соединением I понимаютс  отдельные соединени , выражающиес  формулой I, или их физиологически переносимые соли. Например, в препарате дл  локального применени  применени  на кожу или слизистую оболочку масса компонента 1 составл ет 0,1-100 мг, преимущественно 0,1 -500мг.

Препарат можно примен ть в виде таблеток , капсул, пилюль, драже, свечек, мазей, гелей, кремов, пудр, порошков, аэрозолей или в жидкой форме. В случае жидкой формы примен ютс  в расчет масл ные, спиртовые или водные растворы, а также суспензии и эмульсии. Преимущественные формы-таблетки, которые содержат 10-100 мг компонента 1, или растворы, содержащие 0,01-10 вес.% компонента 1. Единична  доза компонента 1 (что означает общее количество соединений I) может например, составл ть:

з) при оральном применении 1-1000 мг, преимущественно 10-500 мг

б)при парэнтеральном применении (например , внутреннем, внутримышечном) 1- 1000 мг, преимущественно 10-500 мг,

в)при ингал ционном применении (растворы или аэрозоли) 1-1000 мг, преимущественно 10-500 мг,

г)при ректальном или вагинальном использовании 1-1000 мг, преимущественно 10-500 мг,

д)при локальном применении на кожу и слизистую (к примеру, в форме растворов, лосьонов, эмульсий, мазей и т.д.) 0,1-1000 мг, преимущественно 0,1-500 мг при концентрации компонента 1 (общее количество соединений 1) в таких препаратах 0,01-12 мас,%, в особенности 0,1-8 мас.%.

Можно рекомендовать применение 3 раза в день по 1 -3 таблеткам с содержанием 1-100 мг компонента (1) общее количество 1 / или при внутривенных инъекци х 1-3 раза в день по 1 ампуле по 1-10 мл с 1-100 мг компонента 1. При оральном применении минимальна  ежедневна  доза составл ет 1 мг; максимальна  же не должна превышать 1000мг.

Дл  лечени  кошек и собак единична  доза компонента 1 в общем составл ет 0,01-60 мг/кг веса тела, парэнтеральна  доза 0,01-60 мг/кг веса.

Дл  лечени  лошадей и рогатого скота единична  оральна  доза компонента 1 со5

ставл ет 0,05-100 мг/кг, парэнтеральна  единична  доза 0,05-100 мг/кг веса.

Остра  токсичность соединений 1 дл  мышей (выраженна  через СД мг/мг), мето- ды Миллера и Тайнера Proc. soc. Exper. Biol. a Med, 57 (1944) 261) составл ет при оральном применении 300-1QOO мг/кг.

Лекарственные препараты согласно изобретению характеризуютс  тем, что в качестве активного вещества они содержат по меньшей мере 1 соединение общей формулы I

R-Y-P02 -X-R,

или одну его физиологически переносимую соль при необходимости с обычными фармакологическими добавками и разбавител ми. Преимущественными активными веществами  вл ютс  гексадецилфосфолин, олеил- . фосфохолин, (М,М)-(2-хлорэтил)-амид- гексадецилфосфорной кислоты. Формула I включает также возможные энантиомеры и диастероомеры. Если соединени  - рацематы , то они могут быть разделены на оптически активные изомеры любым известным способом, на пример, посредством оптически активных кислот. Предпочтительно использовать в качестве исходных продуктов с самого начала энантиомеры или диастере- омеры, тогда в качестве конечного продукта образуетс  соответствующее чистое оптически активное или диастереомерное соединение .

Согласно изобретени  R - преимущественно алкил с данной длиной цепочки, который св зан с кислородом гликольного остатка через конечный атом углерода или через атом углерода внутри алкильной цепочки (например, через 2-й или 3-й атом углерода или другой средний атом углерода ). Эта алкильна  цепь может быть пр мой и разветвленной. Цепочка алкила R может иметь 1, 2 или 3 двойных или тройных углеродных св зи, которые могут быть смешаны и/или иметь галогенные заместители.

мами галогена могут быть: фтор, хлор или бром. В цепи R может иметьс  1-3 таких атомов галогена, при этом они могут находитьс  у одного или разных атомов углерода радикала R. Преимуществом пользуютс  нар ду с насыщенными алкилами с пр мой цепью также таковые с одной или двум  двойными углеродными св з ми в молекуле . Особенно предпочтительны такие заме стители R, которые содержат алкил с 14-20, лучше 15-20, в особенности с 16-20 атомами углерода, Например, дл  галогенззме- щенных радикалов R-хлоргексадецил, бром гексадецил, фторгексадецил, 9, 10-дибро- моктадецил, 2,3-дибромоктадецил, 15,16дибромгексадецил , бромтетрадецил.

5

0

5

0

Примером дл  насыщенного R  вл ютс  9- О1 тадеценил (остаток олеилового спирта, в формуле I R означает этот 9-октадеценил- р; дикал), 15-гексадеценил, 9,12-оксадека- диенил (линолеил).

Если имеетс  больше одной двойной и|и тройной св зи, то они конъюгировэны. Примером дл  насыщенного и незамещен- нрго R могут быть тетрадецил, гёксадецил, остадецил,.Н означает преимущественно iynny -CH2-CHR3-CH2-Z-R4, если J и X - лслород и Ri-Ci-Ce-триалкиламиногруппа

(в

особенности триметиламино)-, которые з заны с X через цепочку и где поло- ительный зар д катиона триалкиламина

йтрализуетс  анионом фосфорной кислоВ случае алкоксигруппы Ra и R4 речь ет преимущественно о метоксигруппах. 1 С24-алкильный радикал R преимущественно содержит 10-20, в особенности 12-28 г томов углерода и преимущественно нераз- {етвлен. Если RI или R2 означают незаме- 11енную алкильную группу, то она состоит, t апример, из 1-6, лучше 1-4 атомов углерода . Если RI означает ненасыщенный Хлкил,то он состоит из 3-6 атомов углерода, де между ненасыщенной функциональной руппой одного такого ненасыщенного ал- :илка и X должна быть по меньшей мере дна прсста  алкильна  св зь. В особенности речь идет о Сз Сб-алкенильных группах. Тримерами тому,  вл ютс  алкил бутенил, 1ентенил, гексенил. Если RI и R2 замещены, го речь идет в основном об алкилке или злкениле с пр мой цепью, R в этом случае состоит преимущественно из 2-6 атомов уг- 1ерода, где данные заместители сто т преимущественно в а) -положении алкила или алкенила RI и R2, например, этил или пр мой пропил с одним данным заместителем в со -положении (это значит на 2-м месте у этила и на 3-м у пропила). Если RI - 2-тетра- бутилоксикарбонилэтил или 2-тетрабути- локсикарбониламиноэтил, то речь идет преимущественно с D-или L-форме. В качестве заместителей RI предпочтителен три- алкиламмонийметил, особенно если X - атом кислорода и при этом триалкил-ради- калы преимущественно состо т из 1, 2 или 3 атомов углерода, то речь идет преимущественно о метильных группах. В особенности предпочтителен триметиламмонийэтил. В этом случае в соединени х по формуле I речь идет о производных фосфатидилхоли- на. В случае Сз-Св-Циклоалкил-замесгите- лей лучше, чтобы он состо л из 3-6 атомов углерода (например, от циклопропила до циклогексила). В случае 2,3-дигидроксипррпила речь идет в особенности от Sn 1,2-ди- гидроксипропиламино - структуре или о Sn - 2,3-дигидроксипропиламино - структуре. Примерами дл  преимущественных со- 5 единений по формуле I  вл ютс  олеил-фос- фо-(Ы.М,М-триметил}-пропаноламин; олеил-фосфо-(М,М,М-триметил)-бутаноламин; олеин-фосфо-(М,М,М-триметил)-пентанолам- ин; олеил-фосфорпропаноламин, олеил-фос- 10 фобутаноламин, олеил-фосфосерин, олеил- фосфоэтаноламин, олеил-фосфоглицерин, гексадецилфосфо-(М,М,М-триметил)-пропанал - амин, 1-октадецил-2-метил-5п-глицеро-3-фос- фохолин (например, ЕТ-18-ОСНз); 1-гексаде15 цилмеркапто-12-метоксиметилпропанол-З- фосфохолин (ильмофозин). В качестве солей подразумеваютс  внутренние соли (например , если R означает триметиламмонийал- кил)-или соли с физиологическими

0 переносимыми катионами. Лекарственные препараты согласно изобретению, т.е. соединени  I, могут быть внутренними сол ми, например, если R содержит аммонийную группу. Если внутренних солей нет, или ра5 дикал R не содержит основных групп, то отрицательный зар д кислотного остатка фосфорной кислоты уравновешиваетс , физиологически переносимым катионом. Такими физиологически переносимыми

0 катионами могут быть щелочные катионы (Na, К), щелочно-земельные катионы (Мд, Са) или катионы органических аминов, например , катионы гуаниди , морфолини , циклогексиламмони , этилендиаммони ,

5 пиперазони  (в двух последних случа х - одно- или двухосновные) или катионы, образующиес  от амина формулы NRaRbRc, где Ra-Rc - одинаковы или различны и означают водород, С1-С2-алкилы или оксиэтиловые

0 группы.

Если речь идет о катионах, которые отход т от амина формулы NRaRbRc, то можно говорить преимущественно о катионе аммони  или о катионе аммони  замещен ном 1-3

5 С1-С2-алкильными группами, или о катионе аммони , замещенном 1-2 гидрокси.этило- выми группами. Отрицательный зар д соединений по формуле I таким образом уравновешиваетс  имеющейс  в молекуле

0 основной группой или низкомолекул рной моно-ди- или триалкиламминовой группой или дополнительным физиологически переносимым катионом.

Получение активного вещества по форму5 ле I в основном известно и может осуществл тьс  известными методами. Основной каркас можно получить реакцией обмена соединени  формулы ROH или его функционального заместител  с фосфороксихлоридом и

триэтиламином, реакцией обмена продукта

с соединением HXR и кислотным расщеплением , где R, RI и X имеют указанное значение . Фармацевтические составы,- или лекарства, согласно изобретению содержат в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение (компонент) по формуле I при необходимости в смеси с другими фармакологически или фармацевтически активными веществами. Способы получени  этих лекарств осуществл ютс  известными способами, при этом могут использоватьс  известные и общеприн тые фармацевтические вспомогательные вещества, обычные носители и разбавители.

В качестве таких носителей и разбавителей можно назвать такие вещества, которые рекомендованы как вспомогательные вещества дл  фармацевтики, косметики и граничащих с ними отраслей.

В качестве примера можно привести желатин, натуральный сахар, неочищенный сахар или молочный сахар, лецитин, пентин, крахмал (например, кукурузный крахмал), циклодекстрины и их заместители, поливи- нилпирролидон, поливинилацетат, гуммиарабик , альгиновую кислоту, тилозы, ликоподий, тальк, кремниевую кислоту (например , коллоидную), целлюлозу и ее заместители (например, целлозовый эфир, у которого гидроксигруппы целлюлозы частично низшими насыщенными, спиртами и/или низшими алифатическими оксиспиртами, например метилоксипропилцеллюлоза, метил- целлюлоза гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), жирные кислоты, а также магниевые, кальциевые или алюминиевые соли жирных кислот с 1-2 12 атомами углерода, в особенности насыщенных(например, стеараты), эмульгаторы , жиры и масла, в особенности растительные (например, арахисовое масло, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, пшеничное масло, подсолнечное масло, рыбий жир, также гидрированные мо- но-, ди и триглицериды насыщенных жирных кислот от С12Й2402 до СчвНзбОз и их смеси, фармацевтические пригодные одноатомные или выше спирты и полигликоли, как полиэтиленгликоль, а также их заместители , эфиры алифатических насыщенных или ненасыщенных жирных кислот (от 2 до 22 атомов углерода, в особенности 10-18 атомов углерода) с одноатомными алифатическими спиртами (от 1 до 20 атомов углерода ) или многоатомными спиртами, такими какгликоли, глицери.диэтиленгликоль, пен- таэри трит, сорбит, маннит и т.д. которые также могут быть этерифицированы, эфиры лимонной кислоты с первичными спиртами,

уксусна  кислота, бензилбензоат, диоксо- лан, тетрагидрофурфуриловый спирт, при- гликолевый эфир с Ci-Ci2 -спиртами, диэтилеметамиды, лактамида, лактазы,

этилкарбонаты, силиконы (в особенности полидиметилсилоксан) карбонат кальци , карбонат натри , фосфат кальци , фосфат натри , карбонат магни  и т.п.

Кроме того, в качестве вспомогательных

0 веществ можно указать вещества, которые способствуют распаду, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, натрийкар- боксиметиловый крахмал, натрийкарбокси- метилцеллюлоза или микрокристаллическа 

5 целлюлоза. Могут примен тьс  также известные вещества дл  оболочки. Такими  вл ютс  полимеризаты или сополимеризаты акриловой кислоты и/или метакрилова  кислота и/или ее эфир: сополимеризаты из

0 эфиррв акриловой и метакриловой кислот с небольшим содержанием аммониевых групп (например, Endraglt RS), сополимери- зэты из эфиров акриловой и метакриловой кислот и триметиламмонийметакрилата (на5 пример, EnragltR RS): поливинилацетат, жиры , масла, воск, жирные спирты, фталат или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы , ацетатфталаты целлюб озы крахмал или поливинилацетатфталат,

0 карбоксиметилцеллюлоза, фталат, сукци- нат, фталатсукцинат метилцеллюлозы, а также метилцеллюлозный полуэфир фтале- вой кислоты, этилцеллюлоза и ее сукцинат щеллак, глютен, зеин этилкарбоксиэтилцел5 люлоза, сополимер этакрилата и ангидрида малеиновой кислоты: сополимер винилме- тилового эфира и малеинового ангидрида, сополимеризаты стирола и малеиновой кислоты: ангидрид 2-этилгексилакрилатмалеи0 новой кислоты, сополимер, винилацетата и кротоновой кислоты, сополимер глютамино- вой кислоты) эфира, глицеринмоноакрита- ноат карбоксиметилэтил целлюлозы, ацетсукцинат целлюлозы, полиаргинин.

5 В качестве пластификаторов дл  оболочки могут служить эфиры лимонной и виннойкислот (ацетилтриэтил-, ацетилбритули-, трибутил-, триэтилцитрат), глицерин и глицериновые эфиры (глицерин0 диацетат, триацетат, ацетилированный мо- ноглицерид, кастровое масло), эфир фталевой кислоты (бутил-, диамил-, диэтил-, диметил-, дипропилфталат), д-(2-метокси или этоксиэтил фталат, этилфталил-, бутилфтали5 лэтил- и бутилгликолат, спирты (пропиленгли- коль, полиэтилен гликоль с цепочкой различной длины), адипаты (диэтиладипат, ди/-2-метокси или этоксиэтиладипат), бензо- фенон, диэтиленгликольдипропионат, эти- ленгликольдиацетат,-дибутират,

-(Пилропионат, трибутилфосфат, трибути- рин, полиэтиленгликольсорбитомоноолеат (полисорбаты как полисорбат 80), сорбитан- мрноолеат. Дл  получени  растворов или суспензий могут примен тьс , например, воды или физиологически переносимые органические растворители, как, например, этанол, пропанол, изопропанол, 1,2-пропи- ленгликоль, глицерин - С1-С12-алкиловый эфир, в особенности 1-глицерин - Сг-Сэ - алкиловый эфир, как, например, глицерин - 1т-пропиловый эфир, глицерин-1-гексило- влй эфир, глицерин-1-л-нониловый эфир, полигликоли и их производные, диметил- с /льфоксид, жирные спирты, триглицериды,

шолный эфир глицерина, парафин и т.п.

Дл  инъекционных растворов и суспен- можно примен ть нетоксичные паренрально-переносимые разбавители или

створители, как, например, вода 1,3-бу- фндиол, этанол, 1,2-пропиленгликоль, погликоли в смеси с водой, раствор Рингера, изиологический раствор поваренной соли ли также твердые масла, включа  синтетиские моно- или диглицериды или жирные кислоты, такие как олеинова  кислота.

При получении препаратов могут примен тьс  известные и обычные растворите- /и или эмульгаторы. В этом качестве могут iспользоватьс  поливинилпирролидон, с фиры жирных кислот и сорбитана, как, например , сорбитантриолеат, фосфатиды, как i ицетин, акаци , гирагант, полиоксиэтили- рованный сорбатанмоноалеат и другие

токсилированные эфиры жирных кислоты и

орбитана, полиоксиэтилированные жиры, (юлиоксиэтилированные олеотрьулицери- ды, линолизировэнные олеотриглицериды, продукт конденсации полиэтиленоксида жирными спиртами, алкилфеноламина или

кирными кислотами или также 1-метил-3-(2- идроксиэтил}- аминозолидон-(2). Полиокси- (тилировзнный здесь означает, что данные 1ещества содержат полйоксиэтиленовые депи, степень полимеризации которых ле- |кит между 2 и 30 м и в особенности между 10 и 20, Такие полиоксиэтилированные ве- дества могут быть получены обменом соединений с гидроксильными группами например, моно- или диглицериды, или ненасыщенные соединени  как, например, те, которые содержат радикал масл ной кисло- гы) с зтиленоксидом (например, 40 моль эти- Ьеноксида на 1 моль глицерида).

Примерами дл  олеотриглицеридов могут быть оливковое масло, арахисовое масло , касторовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло,кукурузное масло.

Исход  из этого, возможно добавление консервантов, стабилизаторов, буферных

веществ, например, гидрогерфосфат кальци , подслаживающие вещества красители, антиокислители и комплексные св зи (например , этилендиаминотетрауксусна  кис- 5 лота) и т.п. При необходимости ввод тс  дл  стабилизации молекул активного вещества физиологически переносимые кислоты или буферы в интервале рН 3-7. Вообще предпочтительно значение рН от нейтрального

0 до слабокислого (до рН 5).

Дл  получени  примен емых препаратов могут быть использованы названные ранее вещества и кремообразные или жидкие углеводороды как вазелин или парафин или

5 гели из парафиновых углеводородов и полиэтилен , жиры и масла растительного или животного происхождени , которые могут быть отчасти гидрированы, или синтетические жиры, такие как глицериды жирных

0 кислот Cs-Cie, как-то, пчелиный воск, цетил- пальмитат, шерст ной воск, спирты шерст ного воска, жирные спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт, поли- этиленгликоли с мол. м. 200-20000, жидкие

5 воски, такие как изопропилмиристат, изо-. пропилстеарат, этилолеат, эмульгаторы, такие как натриевые, клиаевые, аммониевые соли стеариновой или пальмитиновой кислот , а также триэтаноламинстеарат, соли

0 щелочных металлов мзсгчной кислоты, ри- цинолева  кислота, соли сульфированных жирных спиртов, а также как лаурилсульфат натри , цитилсульфат натри , стеарилсуль- фат натри , соли желчной кислоты, стеари5 ны, такие как холестерин, неполные эфиры жирных кислот многоатомных спиртов, таких как этиленгликольмоностеарат, глице- ромоностеарат, пентаэритритмоностеарат, неполный сорбитановый эфир жирных кис0 лот, неполный полиоксиэтиленсорбитано- вый эфир жирных кислот, сорбитол-полиоксиэтиленовый эфир, поли- оксиэтиленовый эфир жирных кислот, поли- оксиэтиленовый эфир жирных спиртов,

5 эфир жирных кислот и сахарозы, полиглице- рола, лецитин.

В качестве антиокислителей могут использоватьс  метабисульфит натри , аскорбинова  кислота, алкиловые эфиры галовой

0 кислоты, бутилгидроксианизол, нордигид- рогвайеаретова  кислота, токоферол, а также токоферол + синергисты (вещества, которые св зывают т желые металлы в комплексы , например лицетин, аскорбинова 

5 кислота, фосфорна  кислота). Добавление синергистов значительно повышает антиокислительное действие токоферолов.

В качестве консервантов можно назвать сорбитовую кислоту, эфир п-гидроксибен- зойной кислоты (например, эфиры низших

алкилов) бензойную кислоту, бензоат натри , трихлоризобутиловый спирт, фенол, крезол, хлорид бензатони  и производные формалина.

Фармацевтическое и галеновое использование соединений по формуле I производитс  обычными стандартными методами. Активный компонент и вспомогательные вещества или носители растираютс , гомогенизируютс  и хорошо перемешиваютс  (например с помощью обычной мешалки) при 20-80°С, лучше при 20-50°С, преимущественно при комнатной температуре.

Лекарство может наноситьс  на кожу или слизистую оболочку или приниматьс  внутрь, например, орально, антерально, пуль- монально, ректального, незально, вагинально, лингвально внутривенно, внутриартериально, интракардиально, внутримышечно, интрапе- ритониально, подкожно. В случае парентеральных препаратов подразумеваютс  стерильные или стерилизованные продукты .

Концентраци  соединени  I (компоненты 1, общее количество) в лекарственной форме дл  локального применени  составл ет 0.01-12 мас.%, преимущественно 0,05-10 мас.%, в особенности 0,1-8 или 0,5- б мас.%.

Дл  лечени  псориаза соединени  I (компоненты 1) примен ютс  в основном локально , например, в форме растворов, настоек , суспензий, эмульсий, порошков, галей, кремов, паст, лосьонов или шампуней . Преимущественно используютс  неводные препараты. в которых одновременно примен етс  салицилова  кислота и/или мочевина. Моющие препараты приготавливаютс  путем добавлени  тензидов. Мочевина может быть или соединением включени  мочевина-тензид, или в свободной форме. Препараты, которые не содержат ни мочевины, ни салициловой кислоты , могут, разумеетс , также использоватьс . Используемые концентрации соединени  I (общее количество) составл ет 0,1-10%, преимущественно 0,5-8%, в особенности 1-6%, а используемые концентрации салициловой кислоты составл ют 0,1-10%. преимущественно 0,2-8% в особенности . Дл  наружного применени  лучше использовать соединени  I (компоненты 1) вместе и по меньшей мере с одним алкилглицерином с 2-12 атомами углерода в ал киле, который может быть св зан в форме эфирной в группы с первичной или вторичной ОН-группой глицерина. Такие ал- килглицерины повышают или улучшают действие соединений I. Лучше примен ть в

этом случае алкилглицерины с 3-9 атомами углерода одни или в смеси.

Особенно хорошим действием обладает лекарство, которое содержит одно или не- сколько соединений формулы I (компонент 1) и алкилглицерин общей формулы II

Н2С-0-К5

.; нс-о-т 6

НгС-0-Н

где один из радикалов RS и Re означает алкильную группу с 2 12 атомами углерода, а другой радикал - атом водорода, а также обычные фармакологические добавки и разбавители . Преимущественно использовать смесь из воды и смеси алкилглицеринов: нонил- или оксиэтилглицерин, гексил- или пентилглицерин и попил- или этилглице- рин. Соответствующий препарат дл  наружного применени  содержит 1-100 мг соединени  I, алкилглицерин по формуле II или соответствующую смесь алкилглицеринов С водой. Така  смесь в последующем будет именоватьс  каскадом.

Содержание компонента 1 в мг/мл каскада определ етс  специальным индексом, таким, что.каскадна  смесь, содержаща , к примеру. 10 мг/мл компонента 1, определ етс  как каскад 10, а смесь содержаща  60

мг/мл компонента 1 - как каскад 60. Предпочтительными  вл ютс  те смеси, которые содержат нонилглицерин, октилглицерин, гексилглицерин, пентилглицерин, пропилг- лицерин и этилглицерин. Такие водные смеси содержат преимущественно 3 из названных эфиров глицерина, а именно одни низший (этил, пропил), этодин средний (пентил, гексил) и один высший (октил, нонил ), причем масса низшего эфира приблизительно равна сумме масс двух других эфиров глицерина. Масса воды приблизительно равна массе низшего эфира глицерина и составл ет, к примеру, половину общей массы данных зфиров глицерина, В качестве примера ТРКИХ смесей эфир глицерина - вода может быть приведено следующее (см. таблицу).

Дл  наружного применени  особенно подходит лекарство с алкилглицерином по

формуле II, Чтобы, к примеру, вылечить псориаз и сходные с ним заболевани , соответствующий участок кожи натираетс  каскадом с 10 по 80 два-три раза в день. Неблагопри тные побочные действи  до

сих пор не наблюдались.

Препарат соединений I (компоненты 1) в форме каскада (например, в форме растворов каскадов с 10 по 1СО. в особенности каскада с 40 по 60) хорошо подходит также дл  получени  свечек дл  ректального ввето

Hi

деии . Ими тоже можно успешно лечить псфриаз и сходные с ним заболевани .

Особенно подход щей смесью - носите ем компонента 1  вл етс  смесь 4 мае.ч. воды, 4 мас.ч. пропилглицерина и 2 мае.ч. ге силглицерина и нонилглицерина.

Дл  изготовлени  лекарственных преэатов , содержащих компоненты 1 в при- су ствии эфира глицерина по формуле I или смеси таких эфиров глицерина по формуле

примен ют компоненты 1 с 10000-7 в особенности 100-10, преимущественно 30- 16 мас.ч. как минимум одного эфира глице- формулы II при смеси таких эфиров гл чцерина, а также 7700-0,05 в особенности 400-2, преимущественно 20-3 мае,ч. воды.

о смешение с эфир.ами глицерина может проводитьс  как в начальной стадии приголени  лекарственного препарата, так и

более поздних стади х изготовлени . Пример 1. Раствор дл  наружного

nf

вменени .

Раствор гексадецилфосфохолина получа- ю растворением гексадецилфосфохолина в PC створителе, обозначенном как каскад 0. Приготовление каскада 0. В подход щем сосуде смешивают 1000 оды, 1000 г глицерин-1-н-пропилового эфира, 500 г глицерин-1-н-гексилового эфи- и 500 г глицерин-1-н-нонилового эфира. Приготовление раствора. В подход щей сосуд вноситс  приблизительно 2 л каскада 0 и 180 г гексадецилфосфохолина и раствор етс  при перемешивании. В конце каскадом 0 объем довод т до 3 л. Плотность раствора составл ет 1,003 г/мл при 26°С.,

Этот раствор фильтруетс  в асептиче- :их услови х в стерильный сборник через змбранный фильтр с размером пор от 0,2

и разливаетс  в капельницы на 10 мл. 1 мл

р зствора содержит 60 мг гексадецилфосфохолина .

Пример 2. Капсулы, Желатиновые капсулы, 50 мг гексаде- ллфосфохолина 250 мг гексадецилф.осфо- элина, 435,5 г моногидрата лактозы ДАБ 9; 241.5 г микрокристаллической целлюлозы f. АБ 9; 14 г талька ДАБ 9; 7 г высокодиспер- с -юго диоксида кремни  ДАБ 9 и 2, стеарата NamHB ДАБ 9 пропускаетс  через сито с размером отверстий 0,8 мм и гомогенизируютс  30 мин в подход щем смесителе. Эта квпсульна  масса дозируетс  на машине дл  наполнени  капсул на 190 мг в капсуле размера 2, 1 капсула содержит 50 мг гексадецилфосфохолина ,

Пример 3. Таблетки. Гексадецилфосфохолин таблетки 100 Мг, 300 г гексадецилфосфохолина и 600 г

5

10

5

0

5 0 5

0

5 0 5

моногидрата лактозы ДАБ 9 подаютс  через отверсти  0,8 мм, перемешиваютс  в грану- л торе кип щего сло  и гранулируютс  со 180 г 10% раствора желатина. Этот грэну- л т, 82,8 микрокристаллической целлюлозы ДАБ 9, 120 г кукурузного крахмала, 16,8 г талька и 2,4 г стеарата магни  проход т через отверсти  сита 0,8 мм. Эта масса дл  таблеток спрессовываетс  на подход щем прессе таблетки весом 380 мг и диаметром 10 мм, 1 таблетка содержит 100 мг гексадецилфосфохолина .

Пример на применение соединени  согласно изобретению.

Действие испытывалось на 6 пациентах, больных псориазом (Psoriasis vulgarls), в стационарных услови х. У больных были краснота, инкрустаци  на коже, чешуйча- тость кожи (по всему телу). Лечение осуществл ли местной обработкой 6%-ным раствором гексадецилфосфохолина в смеси воды, глицерин-пропилового эфира, глице- рин-гексилового эфира и глицериннонило- вого эфира в соотношении 2:1:1:2 (мас.ч.). 1 мл этой смеси глицериновых эфиров и воды содержал 60 мг активного вещества гексадецилфосфохолина (каскад 60).

Этот раствор наносили на пораженные места на коже пациентов два раза в день утром и вечером в течение недели. После нанесени  с легким нажатием пальцем или перчаткой из поливинилхлорида раствор размазывали. Через неделю у всех пациентов шелушение поврежденных мест (лезии) улучшаютс  и толщина лезий снижаетс .

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ приготовлени  средства дл  лечени  заболеваний типа псориаза путем смешени  активного вещества со вспомогательными веществами, отличающийс  тем, что, с целью повышени  активности действи , соединение общей формулы I

   R- Y-

   или его физиологически переносима  соль, где R - радикал насыщенного или ненасыщенного углеводорода с 12-24 атомами углерода , который может быть замещен также галогеном, атомами или где R - группа -CH2-CHR3-CH2-Z-R4;

   R3 -  вл етс  алкоксигруппа d-Ce или алкоксиметильна  группа Сг-Се;

   Z - кислород или сера;

   R4 - С1 С24-алкил;

   X - кислород; NH или NRa;

   Y - кислород или NH;

   RI - Ci-Св-алкил или ненасыщенный ал- кил с одним атомом углерода, замещенным на галоген, амино-, Сч-Се-алки ламино-, Ст-Сб-дмэлкиламино-, Ci-Сб-триалкиламино-, гидрокси, карбоксигруппу , Сз-Се-циклоалкил или фенил, и где Ri может, кроме того, означать 2-тетра- бутилоксикарбониламиноэтил, 2- тетрабу- тилоксикарбонилэтил, 2.3-изопропилдиендиоксипропил-1, 2,3- ди- бензилоксипропил-1.1,3-дибензилоксипро- пил-2 или 2,3- дигидрооксипропил-1, если X - группа NH, и Ri - группа 2,3- дигидроок- сипропил-1, Ci-Св-алкил или ненасыщенный алкил Са-Са с замещением на галоген, амино-, Ci-Ce-алкиламино-, Ci-Ce- диалки- ламино-, d-Сб-триалкиламино-, гидрокси-,

   карбоксигруппу, Сз-Св-Циклоалкил, или фенил смешивают с алкилглицерином общей формулы IIН2С-0-КУ

   НС-0-1 б Н2С-0-Н

   где Rs и Re - соответственно С2 С12-алкил водород,

   з количестве 10000-7 мае.ч. с водой в количестве 7700-0,05 мас.ч. соответственно в пересчете на 1 мас.ч. соединени  I.