CN1589142A - 三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯的纯立体异构体的制备和由其制成的药物 - Google Patents

三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯的纯立体异构体的制备和由其制成的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1589142A
CN1589142A CNA02822809XA CN02822809A CN1589142A CN 1589142 A CN1589142 A CN 1589142A CN A02822809X A CNA02822809X A CN A02822809XA CN 02822809 A CN02822809 A CN 02822809A CN 1589142 A CN1589142 A CN 1589142A
Authority
CN
China
Prior art keywords
xanthate
ring
pharmaceutical preparation
pure
last
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA02822809XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN100367948C (zh
Inventor
E·阿姆特曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhao Yuan Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
BioSphings AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BioSphings AG filed Critical BioSphings AG
Publication of CN1589142A publication Critical patent/CN1589142A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100367948C publication Critical patent/CN100367948C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C07C329/12—Dithiocarbonic acids; Derivatives thereof
    • C07C329/14—Esters of dithiocarbonic acids
    • C07C329/18—Esters of dithiocarbonic acids having sulfur atoms of dithiocarbonic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及包含外/外－三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯的药物制剂，包含外/外－三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯作为活性成分用于治疗生殖器疱疹、唇疱疹、AIDS、肿瘤或自身免疫疾病的药物，以及制备三环－[5.2.1.02.6]－癸烷－9－醇和三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯纯立体异构体的方法。

Description

三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯的纯立体异构体 的制备和由其制成的药物
本发明涉及含有外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯的药物制剂，含有作为活性成分的外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯用于治疗生殖器疱疹、唇疱疹、AIDS、肿瘤或自身免疫疾病的药物，以及制备三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇和三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯的纯立体异构体的方法。
与病毒性疾病的抗争具有相当的挑战性，因为病毒利用机体内在的机制自我繁殖。而且，通过快速突变，病毒能在非常短的时间之后，使最初有效的治疗剂失效。结果，不断地需要新的和更有效的抗病毒疾病的药物。
专利说明书US 4,602,037描述了具有通式I的黄酸基衍生物
其中R1为被取代的或未取代的芳基或烷基基团，还描述了其作为抗病毒剂的用途。披露的作为R1实例的是环十二烷基、十二烷基、苄基、环己基、金刚烷基、三环-[5，2，1，02，6]-癸基、4-异冰片基环己基和二环-[2，2，11，4]-庚基。
US 4,981,869描述了与US 4,602,037相同的化合物作为抗癌剂的用途。
US 4,851,435描述了离子型去垢剂作为通式I黄酸基衍生物的增效助剂的用途。
WO 96/14841披露了通式I黄原酸酯和助剂，与基于脂质或类固醇的载体物质一体化。与载体物质一体化的设计，用于改善药剂的耐受性。
非在先公开的DE 101 17 728披露了一种药物制剂，包含黄原酸酯、视需要一种增强活性的助剂和用于减轻黄原酸酯和活性增强助剂的刺激作用的乳化剂。该乳化剂相当于WO 96/14841中所述的载体物质。然而，与WO 96/14841相比，按照DE 101 17 728，活性成分和乳化剂仅仅是被混和的。活性成分与载体的一体化不再是必要的，这大大简化了制备方法。
在所有这些出版物中，优选的化合物中包括三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯。三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯以外/外、外/内、内/外和内/内四种不同形式的异构体存在。上述出版物使用非精确定义的异构体混合物。专利说明书US 4,602,037描述了二环-[2，2，11，4]-庚基的外型和内型异构体，并且称其具有相同的抗病毒作用。
现在，令人惊奇地发现，纯异构体的三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯与现有技术中描述的异构体混合物相比，具有明显改善的抗病毒功效。纯外/外异构体的抗病毒作用比包括83％外/外异构体和17％外/内、内/外和内/内异构体的混合物强约4-10倍。这种混合物由市售三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇与碱金属和CS2在惰性溶液中反应而得。
因此，本发明涉及包含纯外/外三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯作为活性成分的药物制剂和药物。按照本发明的药物适用于治疗病毒性疾病、肿瘤和自身免疫疾病。作为纯异构体在此涉及除了指定的异构体外，还包括不多于5％，优选不多于1％和特别优选少于0.1％的其它可能的异构体。
令人惊奇地发现，可以通过蒸馏来分馏三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇的外/外、外/内、内/外和内/内异构体，在转化成黄原酸酯的过程中，纯的异构体保留下来。
因此，本发明也涉及三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇和三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯的纯异构体的制备。
除了活性成分，按照本发明的药物还包括普通的赋型剂和助剂。只要不妨碍按照本发明的黄原酸酯的作用和稳定性，还可以包括其它活性成分。
特别是，加入由US 4,851,435中公开的助剂，优选离子型去垢剂，并特别优选含6-19个碳原子的脂肪酸或其盐。特别优选十酸、十一酸或十二酸的钾盐。活性增强助剂也可以是含8-18个碳原子的脂肪族基团的硫酸盐。特别优选月桂酸硫酸钠。此外助剂还可以是去氧胆酸或其药学上可耐受的盐或膦酸。
而且，活性成分和可能的助剂，可以与按照WO 96/14841中的基于脂质或类固醇的载体物质一体化，特别是与如胆固醇、胆甾烷醇、胆酸、菠菜甾醇和α，β，γ-谷甾醇的类固醇一体化。特别是，活性成分和可能的助剂，与按照DE 101 17 728中的载体物质混合。特别优选胆固醇。磷脂也是适宜的载体物质，特别是磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或硬脂酰胺。
特别优选的制剂包含外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯和作为活性增强助剂的癸酸的Na或K盐和胆固醇。特别是，一份黄原酸酯和一份癸酸钾盐和四份胆固醇合用。
另一个优选的制剂包含外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯、磷脂酰胆碱和和作为活性增强助剂的癸酸的Na或K盐。特别是，一份黄原酸酯和一份癸酸和四份磷脂酰胆碱合用。
按照本发明的药物以口服、胃肠道外途径和局部的给药形式，以及以注射液的形式制备。优选以软膏的形式局部应用，其中用亲脂性物质作为软膏基质。优选使用凡士林作为软膏基质。
药物剂量取决于疾病的严重程度和病程，与用异构体混合物给药相比，通过按照本发明的黄原酸酯纯异构体的更高功效可以使剂量减小。典型地，将包含浓度为0.5至10％，特别是1至5％黄原酸酯的软膏每天多次涂敷在需要治疗的皮肤上。
下列实施例进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：制备外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇
市售三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇异构体的混合物于49℃，真空(10-4托)蒸馏。收集到的第一份馏分就是纯的外/外异构体。异构体用NMR光谱鉴定。图1显示了第一份馏分的部分1H-NMR图谱。用Bruker DRX 250型光谱仪于250MHz，以具有CHCl3的CDCl3溶液作为标准测定。外/外异构体在3.7和3.8ppm之间显示双峰。图2显示了异构体混合物相应的光谱。其它异构体在约4.0ppm，以及4.1和4.3ppm之间有峰。
实施例2：制备外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯
457g(约3mol)的外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇在保护气体(氮气)中，于150至160℃，逐份加入搅拌混合总量为19.55g的钾(去除表皮之后)。将混合物保持在这一温度下，直至所有的金属转化。随后，真空蒸馏除去过量的醇。将醇化物真空干燥，并溶解于500ml四氢呋喃。在冷却的条件下，逐份加入31ml(0.5mol)溶于150ml乙醚的CS2。混合物于40℃搅拌1小时。加入1L无水乙醚，沉淀出黄原酸酯，抽滤收集沉淀，并在过滤器上用乙醚彻底冲洗。用乙醇重结晶后，得到104g(理论产量的78％)黄色针晶。纯品用NMR光谱鉴定。
实施例3：
通过测量致细胞病变的作用来测定外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基黄原酸酯对疱疹繁殖的抑制。为此，将猴肾脏细胞(Rita品系)接种于Linbro平板中。24小时后，将50个噬斑形成单位的疱疹单式病毒1加入每个培养基中。吸附1小时后加入调配为pH6.8的新鲜培养基基质。用纯外/外异构体或包含83％外/外异构体的异构体混合物各4个培养基，使用以下浓度：0，5，10，15或20μg/ml处理。6天后，用显微镜分析培养基。结果显示于图3。作为病毒繁殖的结果(致病变的作用)，未处理的培养基的细胞完全被溶解。所有用外/外异构体处理过的培养基没有致细胞病变作用的迹象。这意味着即使5μg/ml浓度的药物也能完全抑制病毒繁殖。异构体混合物仅在20μg/ml浓度下显示出这种作用。
实施例4：
通过测量病毒繁殖来测定外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基黄原酸酯对疱疹繁殖的抑制。为此，将猴肾脏细胞(Rita品系)接种于Linbro平板中。24小时后，将100个噬斑形成单位的疱疹单式病毒1加入每个培养基中。吸附1小时后，加入调配为pH6.8的新鲜培养基基质。用纯外/外异构体或包含83％外/外异构体的异构体混合物各4个培养基，使用以下浓度：0，5，10或15μg/ml处理。四天后，用噬斑测定确定培养基上清液的病毒浓度。计算每个浓度的平均值并标入如图4所示的剂量-作用曲线。由曲线测定抑制病毒繁殖50％所需的浓度(IC50)。测出0.6μg/ml外/外异构体的IC50。测出异构体混合物的IC50是7.6。这意味着纯外/外异构体使病毒繁殖降低50％所需的浓度比异构体混合物低10倍。

Claims (13)

1.包含通式1黄原酸酯的药物制剂，
其中R1为三环-[5.2.1.02.6]-癸基，R2为金属原子、任选被取代的烷基、烷氧基、氨基或铵基团或卤素，其特征在于，是纯的外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，R2为钠或钾原子，或二甲基甘氨酰酯或甲酯。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，包含用于降低黄原酸酯刺激作用的类固醇或磷脂。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，包含胆固醇或磷脂酰胆碱。
5.根据权利要求3或4所述的药物制剂，其特征在于，基于每一份黄原酸酯，包含1至10份，优选2至4份类固醇或磷脂。
6.根据权利要求1至5之一所述的药物制剂，其特征在于，包含离子型去垢剂，优选含6至19个碳原子的脂肪酸或含8至18个碳原子的烷基硫酸盐，作为增强黄原酸酯活性的助剂。
7.根据权利要求1至5之一所述的药物制剂，其特征在于，包含去氧胆酸或其药学上可耐受的盐，作为增强黄原酸酯活性的助剂。
8.根据权利要求1至5之一所述的药物制剂，其特征在于，包含膦酸，作为增强黄原酸酯活性的助剂。
9.制备三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇的纯的立体异构体的方法，其特征在于，用减压蒸馏来分馏立体异构体的混合物。
10.制备三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯纯的立体异构体的方法，其中纯异构体的三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇与碱金属或金属氢化物反应，产生醇化物，然后将醇化物溶解于惰性溶液，通过加入CS2通过以制备黄原酸酯。
11.用于治疗生殖器疱疹、唇疱疹、AIDS、肿瘤或自身免疫疾病的药物，其特征在于，包含根据权利要求1至8任何一项所述的药物制剂作为活性成分。
12.根据权利要求11所述的药物，其特征在于，它是软膏或霜剂。
13.纯的外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯在制备用于治疗生殖器疱疹、唇疱疹、AIDS、肿瘤或自身免疫疾病的药物中的用途。
CNB02822809XA 2001-11-17 2002-11-02 三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯的纯立体异构体的制备和由其制成的药物 Expired - Fee Related CN100367948C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10156617A DE10156617A1 (de) 2001-11-17 2001-11-17 Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo[5.2.1.0··2··.··6··]-dec-9-yl-xanthogenat und Arzneimittel daraus
DE10156617.4 2001-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1589142A true CN1589142A (zh) 2005-03-02
CN100367948C CN100367948C (zh) 2008-02-13

Family

ID=7706153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB02822809XA Expired - Fee Related CN100367948C (zh) 2001-11-17 2002-11-02 三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯的纯立体异构体的制备和由其制成的药物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7915237B2 (zh)
EP (1) EP1443921B1 (zh)
JP (1) JP4046691B2 (zh)
CN (1) CN100367948C (zh)
AT (1) ATE293445T1 (zh)
DE (2) DE10156617A1 (zh)
EA (1) EA007100B1 (zh)
ES (1) ES2242100T3 (zh)
WO (1) WO2003041702A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101796024A (zh) * 2007-07-03 2010-08-04 露马维塔股份公司 三环癸-9-基-黄原酸酯的立体异构体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10343365A1 (de) * 2003-09-17 2005-04-14 Biosphings Ag Pharmazeutische Formulierungen von Xanthogenaten und Hemmstoffen der viralen Nukleinsäurereplikation
JP5133568B2 (ja) * 2007-01-11 2013-01-30 株式会社ディスコ レーザー加工装置
DE102009030291A1 (de) 2009-06-24 2011-01-05 Cu Chemie Uetikon Gmbh Enantiomerenreine tricyclische Verbindung und Verfahren zur diastereomerenreinen und enantiomerenreinen Herstellung bicyclischer und tricyclischer Verbindungen
DE102009039587A1 (de) * 2009-09-01 2011-03-10 Bayer Animal Health Gmbh Neue Kombination
CZ33324U1 (cs) 2019-09-06 2019-10-25 Contipro A.S. Hydrogel na bázi zesíťovaného hydroxyfenylového derivátu kyseliny hyaluronové

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR230264A1 (es) 1980-11-26 1984-03-01 Merz & Co Gmbh & Co Procedimiento para la obtencion de compuestos de xantato
IT1213453B (it) * 1985-08-02 1989-12-20 Merz & Co Gmbh & Co Composizione farmaceutica.
CN1029399C (zh) * 1992-12-15 1995-08-02 株洲选矿药剂厂 黄原酸盐的生产方法
AU4159596A (en) * 1994-11-14 1996-06-06 Ct-Holding Sa Antiviral and antitumor pharmaceutical compositions
DE19960204A1 (de) 1999-12-14 2001-06-28 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CN1309126A (zh) * 2000-11-09 2001-08-22 中国科学院兰州化学物理研究所 S－(2h－噻吩－2－基)甲基,烷基黄原酸酯
US6756063B2 (en) * 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
DE10117728A1 (de) * 2001-04-09 2002-10-17 Biosphings Ag Pharmazeutische Formulierungen für Xanthogenate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101796024A (zh) * 2007-07-03 2010-08-04 露马维塔股份公司 三环癸-9-基-黄原酸酯的立体异构体

Also Published As

Publication number Publication date
ATE293445T1 (de) 2005-05-15
EA200400691A1 (ru) 2004-10-28
US7915237B2 (en) 2011-03-29
DE10156617A1 (de) 2003-05-28
EP1443921B1 (de) 2005-04-20
JP2005511618A (ja) 2005-04-28
ES2242100T3 (es) 2005-11-01
JP4046691B2 (ja) 2008-02-13
EP1443921A1 (de) 2004-08-11
US20050085448A1 (en) 2005-04-21
WO2003041702A1 (de) 2003-05-22
DE50202865D1 (de) 2005-05-25
CN100367948C (zh) 2008-02-13
EA007100B1 (ru) 2006-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69232101T2 (de) Lipid-derivate von phosphonsäuren für liposomale inkorporation und verwendungsverfahren
US6030960A (en) Method of treating hepatitis virus infections
EP2115140B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates
CA2254613A1 (en) 1,3-oxathiolane nucleoside analogues in the treatment of hepatitis b
JP2002511406A (ja) 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用
HU211971A9 (en) Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters
EP1045695A1 (en) Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f 1? to treat peripheral vascular disease
HU187476B (en) Process for preparing xanthata derivatives
JPH09508364A (ja) イノシトール燐酸のバイオアベイラビリティを向上させた薬剤組成物
JPH0211570B2 (zh)
CN100367948C (zh) 三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯的纯立体异构体的制备和由其制成的药物
AU612343B2 (en) A dry formulation for the preparation of a suspension of diclofenac in salt form; and a stable suspension produced therefrom
JPH02275821A (ja) 薬剤組成物
WO1990003172A2 (en) Bile acids for treatment of viral infections
EP2851368B1 (en) Complex compounds of germanium, methods for producing same, and drugs
US6254879B1 (en) Methods of treating protozoal diseases
JPH06211660A (ja) 神経成長因子産生促進剤
US6022560A (en) Pharmaceutical compositions, novel uses, and novel form of α-tocopherylphosphocholine
US20060009432A1 (en) Use of neurosteroids to treat neuropathic pain
EP4385523A1 (en) Lipid-based topical injection formulations
JPH0769883A (ja) アロマターゼ阻害剤
JP2843944B2 (ja) 利胆剤
WO2002096403A1 (en) Composition containing 2-aminophenylacetic acid
IT8922245A1 (it) Esteri dell'acido 6-d(-)-alfa-(4-etil-2, 3-diosso-1- piperazinilcarbonilamino)-alfa-fenilacetamido penicillanico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
JPH06227982A (ja) 抗ウイルス剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20070914

Address after: Tokyo, Japan

Applicant after: Biosphings AG

Address before: Germany Leverkusen

Applicant before: Biosphings AG

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BIOSPHINGS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: BIOSPHINGS AG

Effective date: 20090327

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20090327

Address after: Basel

Patentee after: Zhao Yuan Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Biosphings AG

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080213

Termination date: 20131102