DE102009039587A1

DE102009039587A1 - Neue Kombination

Info

Publication number: DE102009039587A1
Application number: DE102009039587A
Authority: DE
Inventors: Abdulkerim Dr. Deniz; Ute Dr. Spiecker-Hauser; Martina Dr. Rehagen
Original assignee: Bayer Animal Health GmbH
Current assignee: Bayer Animal Health GmbH
Priority date: 2009-09-01
Filing date: 2009-09-01
Publication date: 2011-03-10
Also published as: AR077795A1; UY32824A; WO2011026571A1; TW201114428A

Abstract

Die Erfindung betrifft Kombinationen von Corticosteroiden mit pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivaten spowie pharmazeutische Erzeugnisse, die diese Kombination enthalten. Überraschenderweise eignen sich die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivate zur Verbesserung der Verträglichkeit von Corticosteroiden, insbesondere in Bezug auf die Leberfunktion, die Pankreasfunktion und die Blutzellen.

Description

Die Erfindung betrifft Kombinationen von Corticosteroiden mit pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivaten sowie pharmazeutische Erzeugnisse, die diese Kombination enthalten. Überraschenderweise eignen sich die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat zur Verbesserung der Verträglichkeit von Corticosteroiden, insbesondere in Bezug auf die Leberfunktion, die Pankreasfunktion und die Blutzellen.
Corticosteroide wie zum Beispiel Dexamethason finden allgemein in der Medizin und auch in der Tiermedizin breite Anwendung. So sind sie z. B. wichtig bei der Behandlung allergischer und anaphylaktischer Reaktionen, des Schocks, von Skeletterkrankungen, nicht-infektiöser Entzündungen sowie von Autoimmunerkrankungen.
Allerdings ist dem Fachmann auch bekannt, dass exogene Corticosteroide – selbst bei den empfohlenen Dosierungen – nachteilige Nebenwirkungen haben, z. B. auf die Leber oder die Bauchspeicheldrüse. Es besteht daher ein Bedürfnis, die Nebenwirkungen bei der Anwendung von Corticosteroiden zu verringern und somit die Verträglichkeit der Corticosteroide zu verbessern.
Pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivate werden schon seit Jahrzehnten als Stoffwechselstimulantien und Tonika insbesondere bei Nutz- und Haustieren eingesetzt. Behandlung und Prophylaxe der Ketosis, Prophylaxe peripartaler metabolischer Erkrankungen, Verbesserung der Leberfunktion, Anämie, Anorexia, Prophylaxe und unterstützende Behandlung von Reproduktionserkrankungen sowie die Unterstützung in der Rekonvaleszenzperiode sind Beispiele von Indikationen für Phosphonsäurederivate. Als bevorzugte Beispiele seien die bereits lange bekannten Verbindungen Butaphosphan (= Butafosfan) und Toldimfos (vgl. z. B. das Handelsprodukt Tonophosphan^®) genannt, die unter anderem der Ergänzung von Mineralstoffen (Phosphor) dienen. Die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivate werden auch in Kombination mit Vitaminen eingesetzt, so enthält das Handelsprodukt Catosal^® Butaphosphan und Vitamin B12.
Überraschend wurde nun gefunden, dass bei kombinierter Verabreichung von Corticosteroiden mit pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivaten die ungünstigen Nebenwirkungen verringert oder gemildert werden und damit die Verträglichkeit der Corticosteroide verbessert wird.
Die Erfindung betrifft:

• Eine Kombination eines Corticosteroids mit einem pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat.
• Pharmazeutische Erzeugnisse enthaltend eine Kombination eines Corticosteroids mit einem pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat.
• Die Verwendung der vorstehend genannten Kombination zur Herstellung eines pharmazeutischen Erzeugnisses.

Corticosteroide (lat. cortex = Rinde; gr. stereos, στερεoζ = fest), kurz Corticoide oder Cortine, (veraltet: Kortikosteroide bzw. Kortikoide), sind eine Gruppe von ca. 50 in der Nebennierenrinde (NNR) gebildeten Steroidhormonen; alle Corticoide entstehen dabei aus dem Ausgangsstoff Cholesterin. Zu den Corticosteroiden zählen auch chemisch vergleichbare synthetische Stoffe. Die Corticosteroide lassen sich nach ihrer biologischen Wirkung bzw. ihrem Bildungsort in drei Gruppen einteilen:

• Mineralocorticoide (Hauptvertreter Aldosteron), werden in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde gebildet und beeinflussen vorwiegend den Kalium-Natrium-Haushalt und damit den Wassergehalt des Körpers.
• Glucocorticoide (Hauptvertreter Cortisol) werden in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde gebildet. Sie vermitteln wichtige Wirkungen im Glucose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel.
• Androgene (Hauptvertreter Dehydroepiandrosteron (DHEA)) und Estrogene werden in der Zona reticularis der Nebennierenrinde gebildet.

Zu den natürlichen Glucocorticoiden gehören Cortison, Corticosteron und Cortisol; zu den Mineralocorticoiden das Aldosteron und Desoxycorticosteron. Synthetische Corticoide sind z. B. Prednison und Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Flumethason, Betamethason und Paramethason.
Erfindungsgemäß vorzugsweise verwendbare Corticosteroide sind: Flumethason, Triamcinolon, Betamethason, Dexamethason, Prednisolon, Prednison. Besonders bevorzugt sind Dexamethason, Prednisolon, Prednison.
Corticoide können auch in Form ihrer Corticoidester eingesetzt werden. Dies sind üblicherweise Ester der Corticoide mit organischen Säuren, wie z. B. Carbonsäuren oder Kohlensäureverbindungen. Vorzugsweise ist die Hydroxylgruppe an C17 oder C21 des Corticoids verestert, auch die Veresterung beider Hydroxylgruppen ist möglich. Die Säurekomponente des Esters leitet sich z. B. ab von gesättigten aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 10, bevorzugt bis zu 8, besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für solche Ester seien genannt: Acetate, Propionate, Butyrate, Valerate, Hexanoate, Pivalate. Aceponat bezeichnet einen gemischten Propionat-Acetat-Diester, Buteprat bezeichnet einen gemischten Butyrat-Acetat-Diester. Weiterhin kommen Ester in Frage, die sich von heterocyclisch substituierten Carbonsäuren ableiten, wie z. B. die Furoate. Ebenfalls geeignet sind gemischte Kohlensäureester, die durch Einführen einer Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, entstehen; als Beispiel sei die Ethoxycarbonylgruppe genannt.
Beispiele für Corticoidester sind Aclometasonpropionat, Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Clobetasolpropionat, Clobetasonbutyrat, Clocortolonhexanoat, Clocortolonpivalat, Dexamethasonaceatat, Diflucortolonvalerat, Diflucortolonvalerat, Flumethasonpivalat, Fluocortolonhexanoat, Fluocortolonpivalat, Fluprednidenacetat, Fluticasonpropionat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonaceponat, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbuteprat, Methylprednisolonaceponat, Mometasonfuroat, Prednicarbat und Prednisolonacetat. Bevorzugte Ester sind Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Dexamethasonacetat, Flumethasonpivalat, Prednicarbat und Prednisolonacetat.
Die Corticosteroide werden in den üblichen Dosierungen eingesetzt, die je nach Wirkstoff im Bereich 0,001 bis 10 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg liegen. Als Beispiele seien hier einige übliche Dosierungen angegeben, die sich insbesondere für die Behandlung von Hunden eignen: Dexamethason 0,1–0,25 mg/kg, Prednisolon 1–2 mg/kg, Triamcinolon 0,2–0,3 mg/kg, Flumethason 0,02 mg/kg, Betamethason 0,05 mg/kg.
Erfindungsgemäß einsetzbare pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivate sind üblicherweise organische Verbindungen, die sich als Stoffwechselstimulantien und Tonika insbesondere für Nutz- und Haustiere eignen. Als bevorzugte Beispiele seien die bereits lange bekannten Verbindungen Butaphosphan und Toldimfos genannt, die unter anderem der Ergänzung von Mineralstoffen (Phosphor) dienen.
Butaphosphan trägt die chemische Bezeichnung (1-Butylamino-1-methyl)ethylphosphonsäure und hat die Strukturformel
Butaphosphan wird üblicherweise als freie Säure eingesetzt.
Toldimfos trägt die chemische Bezeichnung (4-Dimethylamino-o-tolyl)phosphonsäure und hat die folgende Strukturformel
Toldimfos wird üblicherweise als Natriumsalz eingesetzt.
Von der vorliegenden Erfindung umfasst wird sowohl die Verwendung der freien Wirkstoffe als auch – sofern zutreffend – ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sowie die Verwendung der entsprechenden Hydrate und Solvate der Verbindungen oder ihrer Salze.
Pharmazeutische Erzeugnisse können verschiedene Ausgestaltungen haben:
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die pharmazeutischen Erzeugnisse das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat in getrennten Zubereitungen. Diese getrennten Zubereitungen können auf dem gleichen oder auf unterschiedlichen Wegen appliziert werden. Solche pharmazeutischen Erzeugnisse mit getrennten Zubereitungen eignen sich zur kombinierten Applikation, dabei werden das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat gleichzeitig oder zeitlich abgestuft getrennt appliziert. Bei Erzeugnissen mit getrennten Zubereitungen können daher auch unterschiedliche Applikationsformen für die Wirkstoffe realisiert werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die pharmazeutischen Erzeugnisse das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat in einer gemeinsamen Zubereitung, sodass sie gemeinsam appliziert werden können. Gemeinsame Zubereitung bedeutet in der Regel, dass beide Wirkstoffe darin homogen verteilt sind (z. B. in Lösungen, insbesondere zur Injektion). Es ist aber auch denkbar, dass sie voneinander getrennt in einer Zubereitung vorliegen, z. B. als Mischung verschiedener Granulate oder in getrennten Kompartimenten einer Tablette, Kapsel etc.
Die Zubereitungen sind pharmazeutisch annehmbare Zubereitungen, die zusätzlich pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten können.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen werden die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäuren, wie z. B. Toldimfos oder insbesondere Butaphosphan, in einem Anteil von 0,1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 30 Gew.-% und besonders bevorzugt mit 5 bis 20 Gew.-% eingesetzt.
Die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäuren werden gemäß einer bevorzugten Ausführungsform zusammen mit Vitamin B₁₂ eingesetzt. Unter Vitamin B₁₂ im engeren Sinne wird häufig Cyanocobalamin verstanden, es gibt jedoch andere Verbindungen, die ebenfalls unter den Oberbegriff Vitamin B₁₂ fallen; diese werden auch als Cobalamine bezeichnet. Hier sollen unter dem Begriff Vitamin B₁₂ allgemein alle Verbindungen verstanden werden, die im menschlichen und/oder tierischen Körper als Coenzym wirken oder in die entsprechenden Coenzymformen umgewandelt werden können. Gemeinsam ist diesen Vitamin B₁₂-Verbindungen das Corrin-Gerüst mit einem dreiwertigen Cobalt als Zentralatom und einem über D-Ribofuranose-3-phosphat alphaglykosidisch gebundenen 5,5-Dimethylbenzimidazol-Rest. Die meisten Cobalamine unterscheiden sich lediglich in einem axialen Substituenten voneinander. Beispiele für Verbindungen, die als Vitamin B₁₂ eingesetzt werden können, sind: Cyanocobalamin (axialer Substituent = CN), Aquocobalamin (B_12a, axialer Substituent = -O⁺H₂), Hydroxocobalamin (B_12b, axialer Substituent = -OH), Nitritocobalamin (B_12c, axialer Substituent = -NO₂), 5'-Desoxyadenosylcobalamin (Coenzym B₁₂, axialer Substituent = 5'-Desoxyadenosyl) und Methylcobalamin (Methyl B₁₂, axialer Substituent = -CH₃). Adenosylcobalamin und Methylcobalamin sind die eigentlichen Wirkformen (Coenzymformen), Aquocobalamin und Hydroxocobalamin sind Speicherformen, die ebenfalls im Körper vorkommen.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen wird das Vitamin B₁₂ typischerweise in einem Anteil von 0,00001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,0001 bis 0,05 Gew.-% und besonders bevorzugt mit 0,001 bis 0,01 Gew.-% eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär sowie Vögel wie z. B. Wachteln, Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Vogelarten für Heim- und Zoohaltung.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Kaninchen, Affen, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Kaninchen, Hamster, Ratten, Meerschweinchen, Mäuse, Pferde, Reptilien, entsprechende Vogelarten, Hunde und Katzen.
Weiterhin seien Fische genannt, und zwar Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben.
Bei Nutztieren werden die erfindungsgemäßen Kombinationen bevorzugt bei Rind, Schaf, Schwein, Ziege, Pute oder Huhn eingesetzt. Besonders bevorzugte Nutztiere sind Rind oder Schwein.
Bei Hobbytieren werden die erfindungsgemäßen Kombinationen bevorzugt bei Pferden, Kaninchen, Katzen und Hunden eingesetzt. Besonders bevorzugt eignen sie sich für die Anwendung bei Katzen und insbesondere Hunden.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch, metaphylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Corticosteroiden und pharmakologisch wirksamen Phosphonsäuren werden üblicherweise wie Corticosteroide eingesetzt, da die pharmakologisch wirksamen Phosphonsäuren in dieser Kombination vor allem die Aufgabe haben, die Verträglichkeit der Corticosteroide zu verbessern und/oder die Nebenwirkungen zu mildern. Die Kombinationen werden daher bei üblichen Indikationen der Corticosteroide eingesetzt. Dies sind z. B.: Allergische und anaphylaktische Reaktionen, Schock, Skeletterkrankungen, Trauma-bedingte akute Entzündungen, Autoimmunerkrankungen, unterstützende Behandlung bei nicht spezifischer Dermatosis (wie z. B. Ekzeme und Atopien), Arthritis, lokale Therapie bei Otitis (z. B. akute oder chronische Otitis Externa, Otitis Media), Tumor-bedingte Erkrankungen.
Die beschriebenen Kombinationen können in Form der weiter oben bereits beschriebenen pharmazeutischen Erzeugnisse, genauer gesagt in Form geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen auf verschiedene Arten dem Zielorganismus zugeführt werden.
Die Anwendung in Kombination bedeutet entweder, dass die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäuren und die Corticosteroide in einer gemeinsamen Zubereitung (Applikationsform) formuliert und so gemeinsam appliziert werden (sogenannte „fixe Kombination”).
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die pharmakologisch wirksamen Phosphonsäuren und die Corticosteroide auch kombiniert aber als getrennte Zubereitungen appliziert werden.
Falls mehr als zwei Wirkstoffe eingesetzt werden sollen, können entsprechend alle Wirkstoffe in einer gemeinsamen Zubereitung oder alle Wirkstoffe in getrennten Zubereitungen formuliert werden, denkbar sind auch Mischformen, bei denen ein Teil der Wirkstoffe gemeinsam und ein Teil der Wirkstoffe getrennt formuliert wird.
Getrennte Formulierungen erlauben die kombinierte aber getrennte gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Anwendung der jeweiligen Wirkstoffe. So ist es möglich, auf die jeweiligen Wirkstoffe der Kombination abgestimmte Behandlungsschemata zu entwickeln.
Als Applikationsformen für die Zubereitungen kommen grundsätzlich in Frage: Parenteral, insbesondere durch Injektion (z. B. subkutan, intramuskulär, intravenös, intramammär, intraperitoneal), dermal, oral, rectal, vaginal oder nasal.
Die pharmakologisch wirksamen Phosphonsäurederivate werden vorzugsweise durch Injektion (intramuskulär, intravenös oder subkutan) verabreicht.
Corticosteroide können ebenfalls parenteral, z. B. durch Injektion, aber auch oral oder dermal angewendet werden.
Fixe Kombinationen werden vorzugsweise als Injektion-Lösung appliziert.
Als Zubereitungen kommen grundsätzlich in Frage: Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut, Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subkutan verabreicht.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Waschen) aufgebracht.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht.
Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Emulsionen sind entweder vorn Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen ist grundsätzlich bekannt. Der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe werden mittels dem Fachmann bekannten Verfahren gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfs- und/oder Zusatzstoffen formuliert.
Die erfindungsgemäßen Erzeugnisse können gegebenenfalls weitere Wirkstoffe enhalten.
Die Verbesserung der Verträglichkeit durch Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen zeigt sich unter anderen in der verbesserten Funktion innerer Organe: So wird z. B. die Leberfunktion unter Corticosteroid-Druck verbessert, wenn man parallel ein pharmakologisch wirksames Phophonsäurederivat verabreicht. Dies zeigt sich z. B. in den hämatologischen Parameter: Anzahl rote Blutkörperchen (RBC), Hämatocrit (HCT), Hämoglobin (HB), weiße Blutkörperchen (WBC), Lymphocyten, Neutrophile, Eosinophile und Thrombocyten. Ebenfalls als Zeichen für die bessere Verträglichkeit können die biochemischen Parameter dienen. Dies sind insbeondere die Plasmakonzentrationen der Leberenzyme, z. B. gamma-Glutamyl-Transaminase (GGT), Alanin-Aminotransaminase (ALT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), alkalische Phosphatase (AP), Aspartat-Transaminase (AST), sowie die Werte für Albumin, Glucose und die Parameter für die Muskelfunktion wie Kreatin-Kinase (CK) and Lactat-Dehydrogenase (LDH). Ausserdem die Plasmakonzentrationen von Amylase und Lipase dienen zur Überprüfung von Pankreasfunktion. Die Verbesserungen werden in der Regel besonders deutlich bei den folgenden Parametern: RBC, HCT, HB, Lymphocyten, GGT, ALT, GLDH, Glucose and Amylase. Die Corticosteroid-bedingte Senkung von RBC, HCT und HB wurde durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Kombination kontrolliert und aufgehoben. Die Corticosteroid-bedingte Reduktion der Lymphocytenzahl wurde verringert oder aufgehoben. Auch bei den Parametern der Leberfunktion wie GGT, ALT und GLDH ist der Effekt besonders deutlich. Der Corticosteroid-bedingte Anstieg GGT, ALT und/oder GLDH wird durch Anwendung der Kombination in aller Regel vermindert. Üblicherweise steigt die Plasma-Glucose-Konzentration bei Anwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen im Vergleich zur Ausgangs-Konzentration. Die Amylasekonzentration, Überprüfungsparameter für die Pankreasfunktion, erholte sich schneller unter Corticosteroid-Druck erholen wenn die Kombination appliziert wird. Senkung der Amylasekonzentration bei Corticosteroid-behandelten Tieren kann durch Anwendung der Kombination in vielen Fällen kontrolliert werden. Bevorzugte Parameter zur Bewertung der besseren Verträglichkeit sind: GGT, Amylasekonzentration und HB (sowie die damit verbundenen Werte für HCT und RBC).
Von einer Verbesserung der Verträglichkeit kann man in der Regel dann ausgehen, wenn mindestens einer, vorzugsweise mindestens zwei, besonders bevorzugt mindestens drei der oben genannten Parameter signifikant in günstiger Weise verändert werden.
Beispiele
Formulierungen der Corticosteroide und der pharmakologisch verwendbaren Phosphonsäure sind bekannt und auch im Handel erhältlich, z. B.
Corticosteroide

– Dexamethason-Natriumphosphat-Lösung 4 mg/ml
– Prednisolon Ratiopharm Tabletten

Catosal^®
1 ml handelsübliche Injektionslösung enthält:

Butaphosphan 100 mg

Cyanocobalamin 50 μg

Butan-1-ol 30 mg

Natriumhydroxid

Aqua ad injectabilia ad 1 ml
Biologisches Beispiel
Wirkung einer Butafosfan-Vitamin B12-Kombination (Catosal^®) auf biochemische und hämatologische Blutparameter bei mit Dexamethason behandelten Hunden
Mit dieser Studie an Hunden sollte die Wirkungen von Catasol^® auf durch Dexamethasongabe verursachte Leber-Belastungen untersucht werden. Weiterhin sollten die Auswirkungen auf die Leberfunktion und das Hämogramm bei Hunden untersucht werden, die gleichzeitig mit Dexamethason und Catosal^® behandelt wurden. Das Ziel war zu überprüfen, ob Catosal^® einen günstigen Einfluss auf die Nebenwirkungen von Dexamethason hat.
Zwölf ausgewachsene klinisch gesunde Hunde (Beagles) im Alter von 1,5 bis 2,3 Jahren wurden nach denn Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt. Alle Hunde wurden über 7 Tage täglich mit Dexamethason behandelt (100 mg Dexamethasondihydrogenphosphat Dinatriumsalz/10 ml, Dexamethason^®, Jenapharm GmbH & Co. KG, Jena; Germany). Die Dosierung wurde von anfangs 2 mg/kgKG (Körpergewicht) am Tag 0 kontinuierlich auf 0.1 mg/kgKG am Tag 7 gesenkt, um das Risiko der Induktion des Cushing-Syndroms zu verringern. An den ersten zwei Tagen erhielten die Hunde 2 mg/kg, an den nächsten zwei Tagen 1 mg/kg bzw. 0.5 mg/kg und an den letzten drei Tagen 0.1 mg/kg Dexamethason. Gleichzeitig, erhielten alle Hunde in Gruppe 1 2 ml/10 kgKG Catosal^® (Catosal^® Injektionslösung der Fa. Bayer Animal Health GmbH, Leverkusen, Deutschland enthält 100 mg/ml Butafosfan und 0.05 mg/ml Vitamin B₁₂). Die Hunde der Kontrollgruppe (Gruppe 2) erhielten 2 ml/kgKG 0,9%ige Kochsalzlösung (B. Braun, Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) zusammen mit der Dexamethason-Behandlung. Die Injektionen wurden subkutan verabreicht. Von allen Hunden wurden 3 Tage vor der Behandlung, an dem Tag der Behandlung und nach der Behandlung bis zum 18. Tag der Studie Blutproben genommen.
Untersucht wurden folgende Parameter:
Hämatologische Parameter:

Rote Blutkörperchen (red blond cells, RBC), Hämatocrit (HCT), Hämoglobin (HB), weiße Blutkörperchen (white blond cells, WBC), Lymphocyten (Lymp), Neutrophile (Neut), Eosinophile (Eos) und Thrombocyten (PLT) wurden in den Blutproben analysiert.

Biochemische Parameter:

Gamma-Glutamyl-Transaminase (GGT), Alanin-Aminotransaminase (ALT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), alkalische Phosphatase (AP), Aspartat-Transaminase (AST), Creatin-Kinase (CK), Lactat-dehydrogenase (LDH), Albumin, Glucose, Amylase und Lipase wurden mittels der „dry-slide technology” (Vet-Test 8008, IDEXX company) analysiert.

Während der Studie wurde auf Anzeichen für Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen der verabreichten Arzneimittel geachtet.
Wesentliche Ergebnisse der Studie:

• Ein von Dexamethason abhängiger Anstieg der durchschnittlichen AP, ALT, GLDH und GGT Serumaktivitäten wurde in beiden Gruppen beobachtet.
• Die zusätzliche Behandlung der Hunde mit Catosal^® scheint den Anstieg von ALT und GLDH innerhalb von drei Tagen nach Behandlung sowie vom Studientag 7 an zu limitieren. Weiterhin wurde eine signifikante Wirkung der zusätzlichen Behandlung mit Catosal^® auf GGT beobachtet. GGT blieb während der gesamten Studie innerhalb des Referenzbereiches. Bei den lediglich mit Dexamethason behandelten Hunden stieg die GGT-Aktivität schneller an und lag ausserhalb des oberen Referenzbereiches.
• In Gruppe 1 waren positive Veränderungen der durchschnittlichen Glucosekonzentration an den Studientagen 4, 7 and 11 signifikant, während bei Gruppe 2 (Kontrollgruppe) nur ein geringer und signifikanter Anstieg am Studientag 11 beobachtet wurde, wenn man mit Studientag –3 vergleicht. Die zusätzliche Catosal-Behandlung bei Dexamethason-Belastung führte zu verbesserten Blut-Glucose-Werten.
• Zusätzliche Catosal-Behandlung der Hunde verringerte die Dexamethason-bedingte Abnahme der Amylase-Aktivität und die Hunde der Gruppe 1 erholten sich schneller als die der Kontrollgruppe (Gruppe 2).
• Die Catosal-Behandlung in Gruppe 1 führte zu einem ansteigenden Trend bei HB, HCT und RBC, während bei der Kontrollgruppe eine Tendenz zum Absinken dieser Werte beobachtet wurde.
• Zusätzliche Catosal-Behandlung führte zu einer leichten Verbesserung der Lymphozyten-Zahl im Vergleich zur Kontrolgruppe.
• Während der Studie wurden keine Nebenwirkungen oder sonstige klinisch relevante Ereignisse beobachtet.

1: Mittelwert und Standardabweichung der Serum gamma-Glutamyltransaminase-Aktivität (GGT) in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach Behandlung.

--- Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben (IDEXX company).
SD = Studientag (Study day).

2: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) der gamma-Glutamyltransaminase-Aktivität (GGT) in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach Behandlung.

*p < 0.05 signifikanter Unterschied vom Ausgangswert (baseline, SD-3) in der jeweiligen Gruppe;
**p < 0.05 signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
SD = Studientag (Study day).

3: Mittlere Amylase-Aktivität in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach Behandlung.

---- Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben: IDEXX company).
SD = Studientag (Study day).

4: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) der Amylase-Aktivität in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach Behandlung.

5: Mittelwert und Standardabweichung der Erythrozyten-Zahl (RBC, × 10⁶/μl) in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach der Behandlung.

-- Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben, Testsystem: ADVIA 120).
SD = Studientag (Study day).

6: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) der Erythrozyten-Zahl (RBC, × 10⁶/μl) in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach der Behandlung.

*p < 0.05 signifikante Unterschied vom Ausgangswert (baseline, SD-3) in der jeweiligen Gruppe;.
**p < 0.05 signifikante Unterschied zwischen der Gruppe.
SD = Study day.

7: Mittelwert und Standardabweichung des Hematocrit (HCT) in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach der Behandlung.

---- Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben, Testsystem: ADVIA 120)
SD = Studientag (Study day).

8: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) des Hematocrit (HCT) in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach der Behandlung.

9: Mittelwert und Standardabweichung (HB) in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach der Behandlung.

---- Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben, Testsystem: ADVIA 120).
SD = Studientag (Study day).

10: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) bei Hämoglobin (HB) in Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal^®) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach der Behandlung.

* p < 0.05 signifikanter Unterschied vom Ausgangswert (baseline, SD-3) in der jeweiligen Gruppe;
** p < 0.05 signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
SD = Studientag (Study day).

Claims

Kombination eines Corticosteroids mit einem pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat.
Kombination gemäß Anspruch 1, worin das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat ausgewählt ist aus Butaphosphan und Toldimfos.
Kombination gemäß Anspruch 2, enthaltend als pharmakologisch verträgliches Phosphonsäurederivat Butaphosphan.
Kombination gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend zusätzlich Vitamin B12.
Kombination gemäß einem der vorstehenden Ansprüche enthaltend als Corticosteroid Dexamethason.
Pharmazeutische Erzeugnisse enthaltend eine Kombination gemäß einem der vorstehenden Ansprüche.
Pharmazeutische Erzeugnisse gemäß Anspruch 6, enthaltend das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat in getrennten Zubereitungen.
Pharmazeutische Erzeugnisse gemäß Anspruch 6, enthaltend das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat in einer gemeinsamen Zubereitung.
Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines pharmazeutischen Erzeugnisses.