201114428 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種含皮質類固醇與醫藥上可接受之膦酸衍 生物之組合物’及包含此組合物之醫藥產品。驚人地發現，醫 藥上可接受之膦賴生物適用於改善皮質類_之_受性，特 定言之，在肝功能、胰臟功能及血液細胞等方面。 【先前技術】 皮質類固醇如，例如：地塞美松(dexamethas〇ne)已廣泛用 於醫學及獸醫學。因此，例如m療過敏及過敏反應、休 克、骨路疾病、非感染性發炎及自體免疫疾病上具有重要性。 然而，熟悉此相關技藝之人士亦已知外源性皮質類固醇即 使在建議劑量下’對例如肝或胰臟，仍具有不利之副作用。因 此需要降低因投與皮質類固醇所引起之副作用，且而改善皮質 類固醇之耐受性。 數十年來’醫藥上可接受之膦酸衍生物已用為代謝刺激劑 及補強切特別疋用於牲畜及飼養動物。膦酸衍生物之適應症 實例為治療及預防酮體症、預防周邊代謝疾病、改善肝功能、 貧血、厭食、預防及支持治療生殖性疾病及支持康復期。可述 及之較佳化合物為布他填(butaph〇Sphan)(=布他構（butafosfan)) 及托疋％(toldimfos)(參見例如：商品T〇n〇ph〇Sphan®)，其係長 久已知之化合物，且特別用於補充礦物質（磷）。醫藥上可接受之 膦酸衍生物亦可併用維生素；因此市售商品Cat〇sai®包含布他 磷及維生素B12。 201114428 現已驚人地發現，組合投與皮質類固醇與醫藥上可接受之 膦酸衍生物時，可降低或減輕不利之副作用，因而改善皮質類 固醇之财受性。 【發明内容】 本發明係有關： • 一種含皮質類固醇與醫藥上可接受之膦酸衍生物之組合 物。 • 一種醫藥產品，其包含皮質類固醇與醫藥上可接受之膦酸 衍生物之組合物。 • 一種以上述組合物於製造醫藥產品上之用途。 皮質類固醇(corticosteroids)((拉丁文：cortex =外皮；希臘 文：stereos，στερεός =固體），簡稱類皮質激素(corticoids)或類 皮質素(cortins)，為一種在腎上腺皮質形成之約50種類固醇激 素；所有類皮質激素之起始物均為膽固醇。皮質類固醇亦包括 化學上類似之合成物質。皮質類固醇可依據其生物性質或其形 成位置，分成三類： • 礦物皮質激素 (主要代表物為醛固酮），其係於腎上腺皮質之小球區P g/omerw/osO)形成，且主要影響鉀/納平衡，因此影響體内水含 量。 • 糖皮質激素 (主要代表物為皮質固醇），其係於腎上腺皮質之束狀區P⑽α 。其介導葡萄糖、脂質及蛋白質代謝之重要活性。 4 201114428 • 雄激素 (主要代表物為去氫皮質酮（dehydroepiandrosterone)(DHE A)) 及雌激素，其係於腎上腺皮質之網狀區(如如π此形 成。 天然糖皮質激素包括可體松、皮質酮及皮質固醇；礦物皮 質激素包括醛固酮及去氧皮質酮。合成性類皮質激素實例為潑 尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍、曲 安奈德(triamcinolone)、地塞美松、氟米松(flumethasone)、倍他 米松(betametasone)及對氟米松(paramethasone)。 根據本發明使用之皮質類固醇為：氟米松、曲安奈德、倍 他米松、地塞美松、潑尼松龍、潑尼松。尤其佳為地塞美松、 潑尼松龍、潑尼松。 類皮質激素亦可呈其類皮質激素酯形式使用。其通常為類 皮質激素與有機酸形成之酯，例如：羧酸或碳酸化合物。類皮 質激素之C17或C21上之羥基經酯化較佳，亦可能兩個羥基均 酯化。酯之酸組份係衍生自例如：具有至多10個，較佳至多8 個，尤其佳為至多6個碳原子之飽和脂系羧酸。可述及之此等 酯類實例為：乙酸酯、丙酸酯、丁'酸酯、戊酸酯、己酸酯、特 戊酸酯。乙丙酸二酯係指混合丙酸/乙酸二酯、乙丁酸二酯係指 混合丁酸/乙酸二酯。其他合適之酯為彼等衍生自經雜環取代之 羧酸類，例如：糠酸酯。亦合適為混合碳酸酯，其係由引進烷 氧羰基(較佳為具有1至6個碳原子之烷氧羰基）而形成·，可述及 之實例為乙氧羰基。 類皮質激素之酯實例為阿氣米松(aclometasone)丙酸酯、倍 201114428 他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、氯倍他索（clobetasol)丙酸 酯、氯倍他松(clobetasone)丁酸酯、氯可托龍(clocortolone)己酸 酯、氯可托龍特戊酸酯、地塞美松乙酸酯、雙氟可龍 (diflucortolone)戊酸醋、氟米松(flumethasone)特戊酸酯、氟可 龍（fluocortolone)己酸酯、氟可龍特戊酸酯、氟潑尼定 (fluprednidene)乙酸酯、氟替卡松(fluticasone)丙酸酯、氫化可體 松丁酸酯、氫化可體松乙丙酸二酯、氫化可體松乙酸酯、氫化 可體松乙丁酸二酯、曱基潑尼松龍乙丙酸二酯、莫米松 (mometasone)糠酸酯、潑尼卡酯（prednicarbate)及潑尼松龍 (prednisolone)乙酸酯。較佳酯類為倍他米松二丙酸酯、倍他米 松戊酸酯、地塞美松乙酸酯、氟米松特戊酸酯、潑尼卡酯及潑 尼松龍乙酸S旨。 皮質類固醇係依一般常用劑量使用，其依活性物質而定， 劑量範圍在0.001至1〇 mg/kg，較佳為0.01至5 mg/kg。有些 特別適用於治療犬之常用劑量可述及例如：地塞美松之01至 0.25 mg/kg，潑尼松龍(prednis〇i〇ne)之 1 至 2 mg/kg，曲安奈德 (triamcinolone)之 0.2 至 〇3 mg/kg，氟米松（flumethasone)之 0.02 mg/kg，倍他米松之 〇 〇5 mg/kg。 根據本發明使用之醫藥上可接受之膦酸衍生物為一般適用 為代謝刺激劑與補強劑之有機化合物，特別是用於牲畜及飼養 動物。可述及之較佳實例為布他磷及托定磷化合物，其係長久 已知之化。物’且特別用於補充礦物質(填）。 布他碟之化學名稱為（1-丁基胺基-1-曱基）乙基膦酸，其結構 式為 6 201114428
布他磷 布他磷通常呈游離酸形式使用。 托定磷之化學名稱為（4-二甲基胺基-鄰曱苯基）膦酸，其結 構式為
托定磷 托定磷通常呈鈉鹽形式使用。 本發明不僅包括使用游離活性物質，而且若可行時，亦可 使用其醫藥上可接受之鹽類，及使用該等化合物或其鹽之水合 物及溶劑合物。 該醫藥產品可呈現於不同具體實施例： 根據較佳具體實施例，該醫藥產品在分開製劑中包含皮質 類固醇及醫藥上可接受之膦酸衍生物。此等分開製劑可經由相 同途徑或不同途徑投藥。此等呈分開製劑之醫藥產品適合組合 施用，其中該皮質類固醇及醫藥上可接受之膦酸衍生物係同時 或交錯時間施用。因此，若產品呈分開製劑時，活性物質亦可 能使用不同施用型式。 根據另一項較佳具體實施例，該醫藥產品在合併之製劑中 201114428 包含皮質類固醇及醫藥上可接受之膦酸衍生物，因此可以丘同 ，用。合併製劑通常意指兩種活性㈣均勻分佈其^形 f溶液，制纽射麟液）。“，村能相 ^中例如：不關粒之混合物或分開含在_、㈣或類似形 該等製劑為可另外包含醫藥上可接受 藥上可接受之製劑。 了接^_及添加物之醫 侧：中醫藥上可接受之膦酸類(如，例如:托 量⑽增重量比·1 至30/°重1比及尤其佳為5至20%重量比。 根據^具體實補，該錢上可接受之膦_係 ΐ Bl2在狹義上通常指_素;然 文中，，，唯魏化合物，_料雜素。本 中維生素B12—詞通常意指所有可在人體與 為輔酶或可轉化成相應輔酶之化合物。 '参 " 之共通特色為—„)骨架，其:有 -個利用D书核糖.3._酸進行α_糖基 ^ ==㈣胺素之間彼此差異僅在-個轴St 夷-cnI ϋ 狀化合物實例為4絲胺素（轴上取代 :b)，t ) ’亞輪绪她2。，軸上取代基 腺井2L 芽絲胺素（辅酶B12,軸上取代基=广去氧 甲^絲去胺素（甲基Bu，轴上取代基=偶）。腺絲銘 々素及甲基糾素為真正之活性型(辅_)，水合_素及_ 8 201114428 钻胺素為同樣出現在體内之儲存型。 根據本發明製劑中，維生素B12之典型用量為0.00001至0.1 重量％，較佳為0.0001至0.05重量％及尤其佳為0.001至0.01 重量％。 根據本發明組合物通常適用於人類及動物。其較適用於牲 畜、畜養動物、動物園動物、實驗室動物、實驗動物及寵物之 動物飼養及動物飼育。 牲畜及畜養動物包括哺乳動物，例如：牛、馬、羊、豬、 山羊、駱騎、水牛、驢、兔子、點鹿、訓鹿、毛皮動物如，例 如：貂、栗鼠、浣熊及鳥類，例如：鵪鶉、雞、鵝、火雞、鴨、 鴿子及家庭與動物園飼養之鳥類。 實驗室及實驗動物包括小鼠、大鼠、天竺鼠、黃金倉鼠、 兔子、猴子、犬及貓。 寵物包括兔子、倉鼠、大鼠、天竺鼠、小鼠、馬、爬蟲類、 合適鳥類、犬及貓。 進一步述及魚類，且此時指生活在淡水及鹽水中之所有年 齡層之商業用魚、養殖魚類、水族館魚類及觀賞魚類。 較適合使用根據本發明組合物之牲畜為牛、羊、豬、山羊、 火雞或雞。尤其佳之牲畜為牛或豬。 較適合使用根據本發明組合物之寵物為馬、兔子、貓及犬。 其尤其適用於貓，且特別是犬。 其可預防性投藥、潛伏治療性投藥（metaphylactically)及治 療性投藥。 含皮質類固醇與醫藥上可接受之膦酸類之本發明組合物的 201114428 用法通常如同皮質類固醇，因為醫藥上可接受之膦酸類在此組 合物中之目的主要在於改善皮質類固醇之耐受性及/或減輕副作 用。該組合物因此適用於皮質類固醇之一般適應症。其係例如： 過敏症及過敏反應、休克、骨骼疾病、創傷引起之急性發炎、 自體免疫疾病、非特異性皮膚病之支持療法(例如：濕疹及異位 生皮膚k)、關卽乂、耳炎之局部療法(例如：急性或慢性外耳炎、 中耳發炎）、腫瘤引起之疾病。 上述組合物可以上述醫藥產品，更正確言之，以合適之醫 藥製劑形式，經由各種不同途徑投與標乾器官。 組合物之用法意指醫藥上可接受之膦酸類與皮質類固 配成合併製劑（施用型式），且合併施用（所謂的“固定 物 ）。 二而根據另-項具體實施例’該醫藥活 固醇=可呈組合物，但以分開製劑施用。 1 希Ϊ使用兩種以上活性物質時，則所有活性物質均可調 中某些活性物質合^㈣配成分開製劑；亦可使用其 八„ > 汗凋配而某些活性物質分開調配之混合物。 療療程。 』此依據組合物各活性物質設計發展出治 (例適％用型式原則上為非經腸式，特別是經由注系 :、·陰二:内、…^ &膦生物採用注射(肌内、靜脈内或皮下)投藥乾 201114428 佳。 皮質類固醇同樣可非經腸式投藥，例如··注射，但亦 口或皮膚投藥。 固疋組合物較佳係呈注射用溶液投藥。 =之製劑原則上為溶液，如：注射用溶液、口服液、皮 f用洛液、錄’及經σ或皮膚投藥及敎射 半固體製劑； 予及’ 包水性纖一成水包油或油 劑 固f製劑如：粉劑、預混合物或濃縮物、粒劑、丸劑、旋 團藥、膠囊；氣霧劑及吸人劑、含活性物f之成型物品。 注射用溶液係經靜脈内、肌内及皮下投藥。 洗 滅。口服液可直接施用。濃縮物係在稀釋至使用濃度後經口投 皮膚用溶液之使用法為喷、塗、抹、擦、灌、或浸、泡或 明膠係塗敷至皮膚上或擠入體腔中。 傾倒調配物係倒域在皮膚限定範圍内 皮膚，並全身作料分佈在體表面上。 ^係參透 包=可經口、皮膚或呈注射型式施用。乳液為油包水型或水 懸浮液可經口、皮膚或呈注射型式施用。 半固體製劑可經口或皮膚施用。 醫藥製劑製法係原則上已知者。該活性物質(群)係採用熟悉 201114428 此項技藝之人士已知方法，若適當時，進一步併用輔劑及/或添 加物製備。 若適當時，本發明產物可進一步包含其他活性物質。 使用根據本發明組合物改善耐受性之結果可特別由改善内 臟器官之功能證明：因此例如當平行投與醫藥活性膦酸衍生物 時’可改善皮質類固醇壓力下之肝功能。此點可利用例如血液 參數證明：紅血球(RBC)、血容積(HCT)、血紅素(HB)、白血球 (WBC)、淋巴球、嗜中性白血球、嗜伊紅性白血球及血小板之 數量。生化參數亦可作為改善耐受性之指標。特別指血漿中肝 臟酵素濃度，例如：γ-麩胺醯基轉胺酶（GGT)、丙胺酸胺基轉 胺酶（ALT)、麩胺酸脫氫酶(GLDH)、鹼性磷酸酶(ΑΡ)、天冬胺 酸轉胺酶（AST)，及白蛋白、葡萄糖數值及針對肌肉功能之參 數如：肌胺酸激酶(CK)及乳酸脫氫酶(LDH)。進一步利用血漿中 澱粉酶及脂酶濃度追蹤胰臟功能。通常，可由下列參數特別觀 察到改善結果：RBC、HCT、HB、淋巴球、GGT、ALT、GLDH、 葡萄糖及澱粉酶。由皮質類固醇所造成RBC、HCT及HB降低 之結果可藉由根據本發明組合物之處理而受到控制並抵消。由 皮質類固醇所造成淋巴球數降低之結果可因此而減輕或抵消。 在肝臟功能參數如：GGT、ALT及GLDH方面，此效果亦特別 顯著。因皮質類固醇所造成GGT、ALT及/或GLDH升高之結 果可藉由施用本發明組合物而降低。相較於初始濃度，血漿葡 萄糖濃度通常可在使用根據本發明組合物時上升。當施用本組 合物時，在皮質類固醇壓力下之澱粉酶濃度(係胰臟功能之試驗 參數)可更迅速恢復。許多病例中，接受皮質類固醇處理之動物 201114428 中澱粉酶濃度之下降均可使用本組合物控制。分析改善之耐受 性之較佳參數為：GGT、澱粉酶濃度及HB(及HCT及RBC之相 關數值；)。 通常，當至少一個，較佳為至少2個，尤其佳為至少3個 上述參數依有利方式顯著改變時，即認為該耐受性已有改善。 【實施方式】 實例 皮質類固醇調配物與醫藥上適用之膦酸係已知者’且可自 商品取得，例如： 皮質類固醇 -地塞美松鱗酸納溶液4 mg/ml 潑尼松龍Ratiopharm銳劑 Catosal® 1 ml注射液商品，其包含： 布他鱗 100 mg 氰基録胺素 50 pg 丁小醇 30 mg 氫氧化納 加注射用水至1ml 生物實例 布他磷/維生素B12組合物（Catosal®)對接受地塞美松處理之犬 之生化及血液參數之影響 13 201114428 本試驗利用犬來檢測Catasol®對因投與地塞美松所引起肝 臟壓力之影響。此外’亦檢測對同時接受地塞美松及Catosai® 處理之犬之肝臟功能及血液學之影響。其目的在於測試Cat〇sal(g) 是否對地塞美松之副作用具有有利之影響。 取12隻1.5至2.3歲完全成年且臨床上健康之犬（小獵犬） 隨機分成兩組。所有犬每日接受地塞美松處理，共7天（1〇〇 mg 地塞美松二鱗酸氫二鈉鹽/10 ml，Dexamethason®，Jenapharm GmbH & Co. KG，Jena ;德國）。劑量可自第〇日之初始 2 mg/kgBW(體重）連續降低至第7曰之〇1 mg/kgBW，以降低 誘發庫興氏症候群(Cushing syndrome)之風險。第一個2天期， 對犬投與2 mg/kg ’第二個2天期投與1 mg/kg或0.5 mg/kg， 及最後三天期投與0.1 mg/kg地塞美松。同時，第丨組所有犬皆 接文2 ml/10 kgBW Catosai® (Catosai®注射液，來自德國拜耳動 物健康公司（Bayer Animal Health GmbH，Leverkusen)，其中包含 100 mg/ml 布他構(butafosfan)及 0.05 mg/ml 維生素 B12)。對照 組（第2組）的犬同時接受2ml/kgBW之〇 9%氯化鈉溶液 (B. Braun，Melsungen AG，Melsungen，德國）與地塞美松處理。 注射法係採用皮下注射。於處理前3天、處理當天及處理後直 到第18個試驗日，抽取所有犬之血樣。 檢測下列參數： 血液參數： 分析血樣中紅血球(RBC)、血容積(HCT)、血紅素(HB)、白 血球(WBC)、淋巴球（Lymp)、嗜中性白血球(Neut)、嗜伊紅性 白血球(Eos)及血小板（PLT)。 201114428 生化參數: 利用乾式一載玻片（dry-slide)技術(Vet_Test 8〇〇8, ΙΕ)Εχχ公司） 分析γ-麩胺醯基-轉胺酶(GGT)、丙胺酸胺基轉胺酶(ALT)、麩胺 酸脫氫酶(GLDH)、鹼性磷酸酶(Ap)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、 肌胺酸激酶(ck)、乳酸脫氫酶(LDH)、白蛋白、葡萄糖、殿粉酶 及脂酶。 试驗期間，應注意所投與藥物之不耐性及副作用指標。 基本試驗結果： ' •兩組中均觀察到平均AP、ALT、GLDH及GGT血清活性 之上升與地塞美松具有相關性。 私用Catosal®對犬進行之外加處理似乎會在處理後3天内 及自試驗第7天開始限制ALT及GLDH上升。此外， Catosal®之外加處理亦會顯著影響GGT。所有試驗期間丁 均保持在參考範圍内。僅接受地塞美松處理之犬中，ggt 活性迅速上升，並超過參考範圍上限。 當與試驗第3日_比，第丨組中，平㈣萄糖濃度之正 向變化在試驗第4、7及i i天時最顯著，而第2組(對日召植） 僅在第11天時觀察_著上升。在地塞美松壓力期間之外 加Catosal處理產生改善之血糖數據。 犬之外加使地塞美松所造成殿粉酶活性降低程 度減輕’帛1組犬之恢復速度比對照組（第2板）更快。 第1組之Catosd處理使HB、町及咖出現、 而對照組之此等參數則出現下降趨勢。 外加Catosal處理使淋巴球數比對照組稍微改善。 15 201114428 •試驗期間沒有觀察到副作用或其他臨床相關結果。 16 201114428 。(0螽^:〇^，當碱驾键铛溆:καΊο<谱鍩隸韶绪^H<: isv <谱鍩隸砩鍩盔铤圮：ΗΊν -谱韶赘±1、瀋：|^6蜊傅>蛛鲽硃迴踅^》 ffialo^Hsv,llv,dv w^si 呦^柘韧蜮^(皂螝蚴^)凜3浓^(®FS03U+ 皂衅蚴^)耍1 姝·ι<
SD18 110±38* 103±15.8 42.5±9.5 35.3±7·6 4.3±5.28* 6.5±4.68* 4.70±0.87 4.30±0.36* SD14 128±55.3* 143±33.9* 54.3 土 17.5 52±11.8* 5.7±4.84* 8.5±5.58* 4.03±0.96 4.38±1.20* SD11 170±80.2* 221±52.4* 68.5 土 23.8 65.8±16.8* 8.8±6.88* 3.2±4.49* 1 6.48 士 2.93 6.83±2.70* SD9 225+120.7* 270±63.9* 87±32.7 72±14.9* 8±4.73 4.2±3.76* 9.40 士 5,76 8.43±1.53* SD7 278±143.8* 286士62.4* 76·3±16·9* 78.7±25.1* 2±3.03* 5.3±4.55* 11.48±4.51* 14.50±8.46* SD4 227±97.6* 193±65.2* 84.7±18.4* 79.2±24.7* 14.8±7.44 17.7±9.5 28.32±13.32* 30.47±18.82* SD3 212±100.1* 173 士 62.1* 72·7±12·6 62.8±9.5* 14.2±7.94 13.2±5.88 9.28±2.03 9.33±2.15* SD -3 84±25.7 83±19.4 43.3 土 14.0 32·3±9·6 24.7 士 12.48 22.2±7.19 4.73±1.31 4.28 士 1_12 組別 <Ν (N (N (N 參考範圍® 23-212 10-100 0-50 0-9.6 參數 < ALT AST GLDH 。ΘΊί^^Ή墩长<f^#w^-33 11^4¾。畹甽砌蘧一ise-as -鲮砩)迴笨屏铼'SI^^^SOVDH*。s^^rt^^^肩 W^sw<<xx3al)框？Fn-ffi:® 201114428 OCB^vras-^^^IJ/M-^^'GIIOraAV-ls^^^^Ifficn，^^^^^:^^)^^ 鲆鲽硃ij^i^w 11<1^馇肩疝^4^妒，镑a3#,资肩收^手妒，umAV ,谱槳，谱燊窺，tw« ,迎咖<11,«01,^3》^勃^硃柘勃^^(皂蜱蝴^)^~浓^(@1这0匀3+皂裤蝴^)溴1浓^^ SD18 118±45.7 111±21.1 192±91.9 195±46 28.8±1.0 30.7士2.6 5.62±0.48 5.46±0.36 1289±590 1183±478 5.89±0.66 8.42±3.13 3.90±0.41 5.58±2.85 1 1.46±〇.22 1·98±0·40 0.1 士 0.03* 0·21±0·09* 383.83±127.87 402±92.51 SD11 141士77.5 96±41.3 210±68.1 158±26_5 29.8±2.5* 31.5±2.9 5.69±0.45* 5.9±0·62* 725±334* 520±250* 7.37±1.68 7.86±2.45 5·30±1.34 5.45±2.28 1.30±0.29 1.51±0.28* 0.15±0.08* 0.24±0.04 391.17±126.25 401.33±117.68 SD7 108 士 24.7 142±48.5 166士43.7 297±114.2 32.2 士 2.6* 32.8±2.1* 5.82±0.46* 5.19±0.61 1607±2172 548±179* 10.68±2.8* 13.03±3.27* 7.75±2·36* 9.38±2.59* 2.05±0.26* 2.36±0.68 0.05±0.03* 0.07±0.03* 454.83±117.53 385.83±151.04 SD4 118±43.1 104±40.7 162±46.7 210±57.2 34.3±2.8* 34.8±2.7* 5.86±0.53* 5.37±0.37 562±260* 447±175* 14.74±4.44* 16.06±2.94* 12.08±3.70* 13.14±2.51* 1.65±0.42 1.78 士 0.45 0.07±0.07* 0.04±0.01* 413.17±138.45 415.5±84.28 SD3 156士75.7 89±34.8 208±48.6 240±79.8 33.5 士 2.4* 34.2±2.1* 5.31±0.64 5.06±0.75 842±512* 509±222* 17.64±3.65* 19.23±3.52* 15.05±3.07* 16.10±3.15* 1 1.42±0·41 1·71±0·39 0·06±0·06* 0·08±0.07* 442±107.11 414.67±86.62 SD-3 137±51.6 196± 104.6 273士123.5 292±237.3 27.7±2.4 29.5±1.6 5.27±0.28 5.10±0.85 1433±976 1534±941 5.90±1.64 8.64±3.03 4·01±0·97 5.59±2·81 1·34±0.55 2.08±0·44 0.23±0.10 0.38±0.18 323±147.09 397±69.26 組別 ^H CN »—Η (Ν 1-Η CN CN CN ι^Η CN CN CN r-H CN 參考範圍@ | 10-200 40-400 23-40 4.11-7.94 200-1800 5.3-13.9 Ο οο 1 ΟΝ ΓΟ »—Η — 1 rn f-H C C I 143.3 -400 參數 CK LDH 白蛋白 葡萄糖 mmol/1 脂酶 WBC χ103/μ1 嗜中性白血球 χ103/μ1 淋巴球 χ103/μ1 嗜伊紅性白血球 χ103/μ1 PLT χ103/μ1 崩4^^goOvd*A^^^T9rw^onvIAav-ffl:4^^-iHwli^<<xx3aI-®)H^%4N^^^^w^^^?F^*ffi:® 001 201114428 【圖式簡單說明】 第1圖：第1組(地塞美松+Catosal®)及第2組(地塞美松) 在處理前及處理後之血清γ _麩胺醯基轉胺酶活性（G G τ)之 平均值與標準偏差。 生理參考範圍（由製造商指定，IDEXX公司）。 SD =試驗日。 第2圖：第1組(地塞美松+ cat〇sal®)及第2組(地塞美松) 在處理後之γ-麵胺醯基轉胺酶活性(GGT)之平均基線變化。 *ρ<0·05表示各組與初始值(基線，sD-3)出現顯著差異； **ρ<0.05表示組別之間出現顯著差異。 SD =試驗日。 第3圖.苐1組(地塞美松+cat〇Sal®)及第2組(地塞美松)在 處理前與處理後之平均澱粉酶活性。 生理參考範圍（由製造商指定，IDEXX公司）。 SD =試驗日。 第4圖：第1組(地塞美松+Cat〇sal⑧)及第2組(地塞美松)在 處理後之殿粉酶活性之平均基線變化。 *ρ<0·05表示各組與初始值（基線’ sd-3)出現顯著差異； **ρ<0.05表示組別之間出現顯著差異。 SD =試驗日。 第5圖：第1組(地塞美松+Catosal®)及第2組(地塞美松)在 處理前及處理後之紅血球數(ίΙΒΟχ106/μ1)之平均值與標準 偏差 生理參考範圍（由製造商指定，分析系統ADVIA120)。 201114428 SD =試驗日。 第6圖：第1組(地塞美松+Cat〇sal⑧)及第2組(地塞美松)在 處理後之紅血球數(RBC，χ106/μ1)之平均基線變化。 *Ρ<〇·〇5表示各組與初始值(基線，SD_3)出現顯著差異； **p<0.05表示組別之間出現顯著差異。 SD =試驗日。 第7圖：第1組(地塞美松+c：atosai®)及第2組(地塞美松)在 處理前及處理後之血容積(HCT)之平均值與標準偏差。 生理參考範圍（由製造商指定，分析系統AD VIA 120)。 SD =試驗日。 第8圖：第1組(地塞美松+Catosal®)及第2組(地塞美松)在 處理後之血容積(HCT)平均基線變化。 *P<0,05表示各組與初始值(基線，SD_3)出現顯著差異； **ρ<0.05表示組別之間出現顯著差異。 SD =試驗日。 第9圖：第1組(地塞美松+Catosai⑨;)及第2組(地塞美松)在 處理前及處理後之血紅素(HB)平均值與標準偏差。 生理參考範圍（由製造商指定，分析系統ADVIA120)。 SD =試驗日。 第10圖：第1組(地塞美松+Catosal®)及第2組(地塞美松） 在處理後之血紅素(HB)平均基現變化。 *ρ<0·05表示各組與初始值(基線，sd_3)出現顯著差異； **ρ<0.05表示組別之間出現顯著差異。 SD =試驗曰。 20 201114428 【主要元件符號說明】 無 21