WO2011026571A1 - Neue kombination eines corticosteroids mit einem phosphonsäurederivat - Google Patents

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WO2011026571A1
WO2011026571A1 PCT/EP2010/005111 EP2010005111W WO2011026571A1 WO 2011026571 A1 WO2011026571 A1 WO 2011026571A1 EP 2010005111 W EP2010005111 W EP 2010005111W WO 2011026571 A1 WO2011026571 A1 WO 2011026571A1
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WO
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dexamethasone
group
phosphonic acid
corticosteroid
acid derivative
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PCT/EP2010/005111
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English (en)
French (fr)
Inventor
Abdulkerim Deniz
Ute Spiecker-Hauser
Martina Rehagen
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Bayer Animal Health Gmbh
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the invention relates to combinations of corticosteroids with pharmacologically acceptable phosphonic acid derivatives as well as pharmaceutical products containing this combination.
  • the pharmacologically acceptable phosphonic acid derivative is suitable for improving the tolerability of corticosteroids, in particular with regard to liver function, pancreatic function and blood cells.
  • Corticosteroids such as dexamethasone are widely used in medicine and veterinary medicine. So they are z. Important in the treatment of allergic and anaphylactic reactions, shock, skeletal disorders, non-infectious inflammation and autoimmune diseases.
  • the pharmacologically acceptable phosphonic acid derivatives are also used in combination with vitamins, for example, the commercial product Catosal® contains butaphosphan and vitamin B12.
  • the invention relates to: A combination of a corticosteroid with a pharmacologically acceptable phosphonic acid derivative.
  • corticosteroids are a group of about 50 in the adrenal cortex (NNR) formed steroid hormones; All corticoids are produced from the starting material cholesterol.
  • the corticosteroids also include chemically comparable synthetic substances.
  • the corticosteroids can be divided into three groups according to their biological effect or their place of formation:
  • Mineralocorticoids main agent aldosterone
  • Mineralocorticoids main agent aldosterone
  • Glucocorticoids main agent cortisol
  • Adrenal cortex formed. They mediate important effects in the glucose, lipid and
  • DHEA main agent dehydroepiandrosterone
  • estrogens are formed in the adrenal cortex zona reticularis.
  • the natural glucocorticoids include cortisone, corticosterone and cortisol; to mineralocorticoids aldosterone and desoxycorticosterone.
  • Synthetic corticoids are z. Prednisone and prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, flumethasone, betamethasone and paramethasone.
  • Preferred corticosteroids according to the invention are: flumethasone, triamcinolone, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, prednisone. Particularly preferred are dexamethasone, prednisolone, prednisone.
  • Corticoids can also be used in the form of their corticoid esters. These are usually esters of corticoids with organic acids, such as. As carboxylic acids or carbonic acid compounds. Preferably, the hydroxyl group is esterified to C17 or C21 of the corticoid, also the esterification of both hydroxyl groups is possible.
  • the acid component of the ester is derived z. B. from saturated aliphatic carboxylic acids with up to 10, preferably up to 8, particularly preferably up to 6 carbon atoms. Examples of such esters include: acetates, propionates, butyrates, valerates, hexanoates, pivalates.
  • Aceponate refers to a mixed propionate Acetate diester
  • buteprate refers to a mixed butyrate-acetate diester
  • esters which are derived from heterocyclic substituted carboxylic acids, such as.
  • the fumates are also suitable.
  • mixed carbonic acid esters which are formed by introducing an alkoxycarbonyl group, preferably having 1 to 6 carbon atoms; as an example, the ethoxycarbonyl group may be mentioned.
  • corticoid esters are valerate Aclometasonpropionat, betamethasone dipropionate, betamethasone, clobetasol propionate, clobetasone, Clocortolonhexanoat, Clocortolonpivalat, DEXA methasonaceatat, diflucortolone, diflucortolone, flumethasone, Fluocortolon- hexanoate, fluocortolone pivalate, fluprednidene, fluticasone propionate, hydrocortisone, hydrocortisone aceponate, hydrocortisone, Hydrocortisonbuteprat, methylprednisolone, Mometasone furoate, prednicarbate and prednisolone acetate.
  • Preferred esters are betamethasone dipropionate, betamethasone valerate, dexamethasone acetate, flumethasone pivalate, prednic
  • the corticosteroids are used in the usual dosages, depending on the active ingredient in the range 0.001 to 10 mg / kg, preferably 0.01 to 5 mg / kg.
  • some common dosages are given which are particularly suitable for the treatment of dogs: dexamethasone 0.1-0.25 mg / kg, prednisolone 1-2 mg / kg, triamcinolone 0.2-0.3 mg / kg , Flumethasone 0.02 mg / kg, Betamethasone 0.05 mg kg.
  • Pharmacologically acceptable phosphonic acid derivatives which can be used according to the invention are usually organic compounds which are suitable as metabolic stimulants and tonics, in particular for farm animals and domestic animals.
  • Preferred examples include the long known compounds butaphosphane and Toldimfos, which serve, among other things, the supplementation of minerals (phosphorus).
  • Butaphosphane carries the chemical name (l-butylamino-l-methyl) ethylphosphonic acid and has the structural formula
  • Toldimfos carries the chemical name (4-dimethylamino-o-tolyl) phosphonic acid and has the following structural formula
  • Toldimfos is commonly used as the sodium salt.
  • the present invention encompasses both the use of the free active substances and, if appropriate, their pharmaceutically acceptable salts and the use of the corresponding hydrates and solvates of the compounds or their salts.
  • compositions can have various configurations:
  • the pharmaceutical products contain the corticosteroid and the pharmacologically acceptable phosphonic acid derivative in separate preparations. These separate preparations may be applied in the same or different ways. Such pharmaceutical products with separate preparations are suitable for combined administration, while the corticosteroid and the pharmacologically acceptable phosphonic acid derivative are applied separately or simultaneously in a time-graded manner. For products with separate preparations, therefore, different forms of application for the active ingredients can be realized.
  • the pharmaceutical products contain the corticosteroid and the pharmacologically acceptable phosphonic acid derivative in a common preparation so that they can be administered together.
  • Common preparation generally means that both active ingredients are homogeneously distributed therein (eg in solutions, in particular for injection). But it is also conceivable that they are present separately from each other in a preparation, for. B. as a mixture of different granules or in separate Komparti- components of a tablet, capsule, etc.
  • the preparations are pharmaceutically acceptable preparations which may additionally contain pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • the pharmacologically acceptable phosphonic acids such as. B. Toldimfos or especially butaphosphane, in a proportion of 0.1 to 40 wt .-%, preferably 1 to 30 wt .-% and particularly preferably used with 5 to 20 wt .-%.
  • Vitamin B] 2 in the narrower sense is often understood as meaning cyanocobalamin, but there are other compounds which also fall under the generic term vitamin B 12 ; These are also known as Cobalamine.
  • vitamin B 12 is to be understood as meaning in general all compounds which act as coenzyme in the human and / or animal body or can be converted into the corresponding forms of coenzyme.
  • Common to these vitamin B) 2 - compounds is the corrin skeleton with a trivalent cobalt as the central atom and an alpha-glycosidically linked via D-ribofuranose 3-phosphate 5,5-dimethylbenzimidazole radical.
  • cobalamins differ only in one axial substituent.
  • Adenosylcobalamin and methylcobalamin are the actual active forms (coenzyme forms)
  • the vitamin B ] 2 is typically added in a proportion of 0.00001 to 0.1% by weight, preferably 0.0001 to 0.05% by weight and more preferably 0.001 to 0.01% by weight. -% used.
  • the combinations according to the invention are generally suitable for use in humans and animals. They are preferably used in animal husbandry and animal breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals.
  • breeding and breeding animals include mammals such. B. cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such. As mink, chinchilla, raccoon and birds such. Quails, chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons and bird species for home and zoo keeping.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, rabbits, monkeys, dogs and cats.
  • the hobby animals include rabbits, hamsters, rats, guinea pigs, mice, horses, reptiles, corresponding birds, dogs and cats.
  • fish are called, namely useful, breeding, aquarium and ornamental fish of all ages, living in fresh and salt water.
  • livestock the combinations according to the invention are preferably used in cattle, sheep, pig, goat, turkey or chicken.
  • Particularly preferred farm animals are beef or pork.
  • combinations of the invention are preferably used in horses, rabbits, cats and dogs. With particular preference they are suitable for use in cats and in particular dogs.
  • the application can be both prophylactic, metaphylactic and therapeutic.
  • the combinations according to the invention of corticosteroids and pharmacologically active phosphonic acids are usually used in the same way as corticosteroids, since the pharmacologically active phosphonic acids in this combination have, above all, the task of improving the tolerability of the corticosteroids and / or of alleviating the side effects.
  • the combinations are therefore used in common indications of corticosteroids. These are z. Allergic and anaphylactic reactions, shock, skeletal disorders, trauma-related acute inflammation, autoimmune diseases, supportive treatment for non-specific dermatosis (such as eczema and atopy), arthritis, local therapy for otitis (eg, acute or chronic otitis externa, otitis media), tumor-related diseases.
  • the described combinations can be supplied in various ways to the target organism in the form of the pharmaceutical products already described above, more precisely in the form of suitable pharmaceutical preparations.
  • the pharmacologically active phosphonic acids and the corticosteroids can also be combined but applied as separate preparations.
  • Suitable application forms for the preparations are in principle: parenterally, in particular by injection (eg, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intramammary, intraperitoneal), dermal, oral, rectal, vaginal or nasal.
  • parenterally in particular by injection (eg, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intramammary, intraperitoneal), dermal, oral, rectal, vaginal or nasal.
  • the pharmacologically active phosphonic acid derivatives are preferably administered by injection (intramuscular, intravenous or subcutaneous).
  • Corticosteroids may also be administered parenterally, e.g. B. by injection, but also be applied orally or dermal.
  • Suitable preparations are in principle: solutions such as solutions for injection, oral solutions, solutions for use on the skin, emulsions and suspensions for oral or dermal application and for injection; semi-solid preparations;
  • Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules; Aerosols and inhalants, active substance-containing moldings.
  • Injection solutions are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
  • Concentrates are applied directly. Concentrates are administered orally after prior dilution to the concentration of use.
  • Solutions for use on the skin are dripped, brushed, rubbed, sprayed on, sprayed on or applied by dipping (dipping, bathing or washing).
  • Gels are applied to the skin or brushed or incorporated into body cavities. Pour-on formulations are infused or sprayed onto limited areas of the skin, whereby the active ingredient either penetrates the skin and acts systemically or spreads on the body surface.
  • Emulsions can be administered orally, dermally or as an injection. Emulsions are either water-in-oil type or oil-in-water type.
  • Suspensions may be administered orally, dermally or as an injection.
  • Semi-solid preparations may be administered orally or dermally.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations is known in principle.
  • the active ingredient (s) are formulated by methods known to those skilled in the art, optionally together with other auxiliaries and / or additives.
  • the products according to the invention may optionally contain further active ingredients.
  • the improvement of the compatibility by use of the combinations according to the invention is shown inter alia in the improved function of internal organs: So z. B. improves liver function under corticosteroid pressure, if administered in parallel with a pharmacologically active Phophonklaivat. This is shown for.
  • hematological parameters number of red blood cells (RBC), hematocrit (HCT), hemoglobin (HB), white blood cells (WBC), lymphocytes, neutrophils, eosinophils and platelets.
  • the biochemical parameters can also be used as a sign of better compatibility. These are in particular the plasma concentrations of the liver enzymes, z.
  • GTT Gamma glutamyl transaminase
  • ALT alanine aminotransaminase
  • GLDH glutamate dehydrogenase
  • AP alkaline phosphatase
  • AST aspartate transaminase
  • albumin glucose
  • CK creatine kinase
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the improvements are usually particularly evident in the following parameters: RBC, HCT, HB, lymphocytes, GGT, ALT, GLDH, glucose and amylase.
  • the corticosteroid-induced lowering of RBC, HCT and HB was controlled and reversed by treatment with the combination according to the invention. Corticosteroid-induced reduction of lymphocyte count was reduced or abolished. Also with the parameters of the liver function like GGT, ALT and GLDH the effect is particularly clear.
  • the corticosteroid-induced increase GGT, ALT and / or GLDH is usually reduced by using the combination. Usually, the plasma glucose concentration increases when using the combinations according to the invention in comparison to the starting concentration.
  • amylase concentration a test parameter for pancreatic function, recovered faster under corticosteroid pressure recover when the combination is applied. Reduction of the amylase concentration in corticosteroid-treated animals can be controlled by using the combination in many cases. Preferred parameters for assessing better tolerability are: GGT, amylase concentration and HB (and the associated values for HCT and RBC).
  • An improvement in the compatibility can generally be assumed if at least one, preferably at least two, more preferably at least three, of the abovementioned parameters are significantly changed in a favorable manner.
  • Formulations of the corticosteroids and the pharmacologically useful phosphonic acid are known and also commercially available, for. Corticosteroids
  • Red blood cells (RBC), hematocrit (HCT), hemoglobin (HB), white blood cells (WBC), lymphocytes (Lymp), neutrophils (Neut), eosinophils (Eos) and platelets (PLT) were analyzed in blood samples.
  • GTT Gamma glutamyl transaminase
  • ALT alanine aminotransaminase
  • GLDH glutamate dehydrogenase
  • AP alkaline phosphatase
  • AST aspartate transaminase
  • CK creatine kinase
  • LH lactate dehydrogenase
  • Albumin glucose, amylase and lipase were analyzed by dry-slide technology (Vet-Test 8008, IDEXX Company).
  • Catosal treatment in group 1 resulted in an increasing trend in HB, HCT and RBC, while in the control group a tendency to decrease these values was observed.
  • Table 1 Mean and standard deviation of AP, ALT, AST and GLDH in group 1 (dexamethasone + Catosal®) and group 2 (dexamethasone) before and after treatment (AP: alkaline phosphatase, ALT: alanine aminotransaminase, AST: aspartate Transaminase, GLDH: glutamate dehydrogenase, SD: study day "study day”).
  • Fig. 1 the mean and standard deviation of the serum gamma-Glutamyltransaminase activity (GGT) in group 1 (dexamethasone + Catosal ®) and group 2 (dexamethasone) before and after treatment.
  • GTT serum gamma-Glutamyltransaminase activity
  • Physiological reference range (specified by the manufacturer (IDEXX Company).
  • Fig. 2 Average baseline changes (baseline changes) of the garnma-Glutamyltransaminase- type (GGT) in group 1 (dexamethasone + Catosal ®) and group 2 (dexamethasone) after treatment.
  • Fig. 3 Mean amylase activity in group 1 (dexamethasone + Catosal ®) and group 2 (dexamethasone) before and after treatment.
  • Physiological reference range (specified by the manufacturer: IDEXX Company).
  • Fig. 4 Mean baseline changes of amylase activity in Group 1
  • FIG. 5 shows the mean and standard deviation of the red blood cell count (RBC, ⁇ 10 6 / ⁇ 1) in group 1 (dexamethasone + Catosal ®) and group 2 (dexamethasone) before and after treatment.
  • Fig. 6 Mean baseline changes (baseline changes) of the red blood cell count (RBC, ⁇ 10 6 / ⁇ 1) in group 1 (dexamethasone + Catosal ®) and group 2 (dexamethasone) after treatment.
  • Fig. 7 mean and standard deviation of the hematocrit (HCT) in group 1 (dexamethasone + Catosal ®) and group 2 (dexamethasone) before and after treatment.
  • Fig. 8 Mean baseline changes of hematocrit (HCT) in group 1 (dexamethasone + Catosal®) and group 2 (dexamethasone) after treatment.
  • Physiological reference range (specified by the manufacturer, test system: AD VIA 120).
  • FIG. 10 Mean baseline changes (base line changes) in hemoglobin (HB) in group 1 (dexamethasone + Catosal ®) and group 2 (dexamethasone) after treatment.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Kombinationen von Corticosteroiden mit pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivaten sowie pharmazeutische Erzeugnisse, die diese Kombination enthalten. Überraschenderweise eignen sich die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat zur Verbesserung der Verträglichkeit von Corticosteroiden, insbesondere in Bezug auf die Leberfunktion, die Pankreasfunktion und die Blutzellen.

Description

NEUE KOMBINATION EINES CORTICOSTEROIDS MIT EINEM PHOSPHONSAUREDERIVAT
Die Erfindung betrifft Kombinationen von Corticosteroiden mit pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivaten sowie pharmazeutische Erzeugnisse, die diese Kombination enthalten. Überraschenderweise eignen sich die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat zur Verbesserung der Verträglichkeit von Corticosteroiden, insbesondere in Bezug auf die Leberfunktion, die Pankreasfunktion und die Blutzellen.
Corticosteroide wie zum Beispiel Dexamethason finden allgemein in der Medizin und auch in der Tiermedizin breite Anwendung. So sind sie z. B. wichtig bei der Behandlung allergischer und ana- phylaktischer Reaktionen, des Schocks, von Skeletterkrankungen, nicht-infektiöser Entzündungen sowie von Autoimmunerkrankungen.
Allerdings ist dem Fachmann auch bekannt, dass exogene Corticosteroide - selbst bei den empfohlenen Dosierungen - nachteilige Nebenwirkungen haben, z. B. auf die Leber oder die Bauchspeicheldrüse. Es besteht daher ein Bedürfnis, die Nebenwirkungen bei der Anwendung von Corticosteroiden zu verringern und somit die Verträglichkeit der Corticosteroide zu verbessern. Pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivate werden schon seit Jahrzehnten als Stoffwechselstimulantien und Tonika insbesondere bei Nutz- und Haustieren eingesetzt. Behandlung und Prophylaxe der Ketosis, Prophylaxe peripartaler metabolischer Erkrankungen, Verbesserung der Leberfunktion, Anämie, Anorexia, Prophylaxe und unterstützende Behandlung von Reproduktionserkrankungen sowie die Unterstützung in der Rekonvaleszenzperiode sind Beispiele von Indikationen für Phosphonsäurederivate. Als bevorzugte Beispiele seien die bereits lange bekannten Verbindungen Butaphosphan (= Butafosfan) und Toldimfos (vgl. z. B. das Handelsprodukt Tonophosphan®) genannt, die unter anderem der Ergänzung von Mineralstoffen (Phosphor) dienen. Die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivate werden auch in Kombination mit Vitaminen eingesetzt, so enthält das Handelsprodukt Catosal® Butaphosphan und Vitamin B12.
Überraschend wurde nun gefunden, dass bei kombinierter Verabreichung von Corticosteroiden mit pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivaten die ungünstigen Nebenwirkungen verringert oder gemildert werden und damit die Verträglichkeit der Corticosteroide verbessert wird.
Die Erfindung betrifft: · Eine Kombination eines Corticosteroids mit einem pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat. • Pharmazeutische Erzeugnisse enthaltend eine Kombination eines Corticosteroids mit einem pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat.
• Die Verwendung der vorstehend genannten Kombination zur Herstellung eines pharmazeutischen Erzeugnisses. Corticosteroide (lat. cortex = Rinde; gr. Stereos, στερεος = fest), kurz Corticoide oder Cortine,
(veraltet: Kortikosteroide bzw. Kortikoide), sind eine Gruppe von ca. 50 in der Nebennierenrinde (NNR) gebildeten Steroidhormonen; alle Corticoide entstehen dabei aus dem Ausgangsstoff Cholesterin. Zu den Corticosteroiden zählen auch chemisch vergleichbare synthetische Stoffe. Die Corticosteroide lassen sich nach ihrer biologischen Wirkung bzw. ihrem Bildungsort in drei Gruppen einteilen:
• Mineralocorticoide (Hauptvertreter Aldosteron), werden in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde gebildet und beeinflussen vorwiegend den Kalium-Natrium-Haushalt und damit den Wassergehalt des Körpers.
• Glucocorticoide (Hauptvertreter Cortisol) werden in der Zona fasciculata der
Nebennierenrinde gebildet. Sie vermitteln wichtige Wirkungen im Glucose-, Lipid- und
Proteinstoffwechsel .
• Androgene (Hauptvertreter Dehydroepiandrosteron (DHEA)) und Estrogene werden in der Zona reticularis der Nebennierenrinde gebildet.
Zu den natürlichen Glucocorticoiden gehören Cortison, Corticosteron und Cortisol; zu den Mineralocorticoiden das Aldosteron und Desoxycorticosteron. Synthetische Corticoide sind z. B. Prednison und Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Flumethason, Betamethason und Paramethason.
Erfindungsgemäß vorzugsweise verwendbare Corticosteroide sind: Flumethason, Triamcinolon, Betamethason, Dexamethason, Prednisolon, Prednison. Besonders bevorzugt sind Dexamethason, Prednisolon, Prednison.
Corticoide können auch in Form ihrer Corticoidester eingesetzt werden. Dies sind üblicherweise Ester der Corticoide mit organischen Säuren, wie z. B. Carbonsäuren oder Kohlensäureverbindungen. Vorzugsweise ist die Hydroxylgruppe an C17 oder C21 des Corticoids verestert, auch die Veresterung beider Hydroxylgruppen ist möglich. Die Säurekomponente des Esters leitet sich z. B. ab von gesättigten aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 10, bevorzugt bis zu 8, besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für solche Ester seien genannt: Acetate, Propionate, Butyrate, Valerate, Hexanoate, Pivalate. Aceponat bezeichnet einen gemischten Propionat- Acetat-Diester, Buteprat bezeichnet einen gemischten Butyrat-Acetat-Diester. Weiterhin kommen Ester in Frage, die sich von heterocyclisch substituierten Carbonsäuren ableiten, wie z. B. die Fu- roate. Ebenfalls geeignet sind gemischte Kohlensäureester, die durch Einführen einer Alkoxy- carbonylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, entstehen; als Beispiel sei die Ethoxycarbonylgruppe genannt.
Beispiele für Corticoidester sind Aclometasonpropionat, Betamethasondipropionat, Betamethason- valerat, Clobetasolpropionat, Clobetasonbutyrat, Clocortolonhexanoat, Clocortolonpivalat, Dexa- methasonaceatat, Diflucortolonvalerat, Diflucortolonvalerat, Flumethasonpivalat, Fluocortolon- hexanoat, Fluocortolonpivalat, Fluprednidenacetat, Fluticasonpropionat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonaceponat, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbuteprat, Methylprednisolonaceponat, Mometasonfuroat, Prednicarbat und Prednisolonacetat. Bevorzugte Ester sind Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Dexamethasonacetat, Flumethasonpivalat, Prednicarbat und Predn isolonacetat.
Die Corticosteroide werden in den üblichen Dosierungen eingesetzt, die je nach Wirkstoff im Bereich 0,001 bis 10 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg liegen. Als Beispiele seien hier einige übliche Dosierungen angegeben, die sich insbesondere für die Behandlung von Hunden eignen: Dexamethason 0,1 - 0,25 mg/kg, Prednisolon 1-2 mg/kg, Triamcinolon 0,2 - 0,3 mg/kg, Flumethason 0,02 mg/kg, Betamethason 0,05 mg kg.
Erfindungsgemäß einsetzbare pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivate sind üblicherweise organische Verbindungen, die sich als Stoffwechselstimulantien und Tonika insbesondere für Nutz- und Haustiere eignen. Als bevorzugte Beispiele seien die bereits lange bekannten Verbindungen Butaphosphan und Toldimfos genannt, die unter anderem der Ergänzung von Mineralstoffen (Phosphor) dienen.
Butaphosphan trägt die chemische Bezeichnung (l-Butylamino-l-methyl)ethylphosphonsäure und hat die Strukturformel
Figure imgf000004_0001
Butaphosphan.
Butaphosphan wird üblicherweise als freie Säure eingesetzt. Toldimfos trägt die chemische Bezeichnung (4-Dimethylamino-o-tolyl)phosphonsäure und hat die folgende Strukturformel
Figure imgf000005_0001
Toldimfos wird üblicherweise als Natriumsalz eingesetzt. Von der vorliegenden Erfindung umfasst wird sowohl die Verwendung der freien Wirkstoffe als auch - sofern zutreffend - ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sowie die Verwendung der entsprechenden Hydrate und Solvate der Verbindungen oder ihrer Salze.
Pharmazeutische Erzeugnisse können verschiedene Ausgestaltungen haben:
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform enthalten die pharmazeutischen Erzeugnisse das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat in getrennten Zubereitungen. Diese getrennten Zubereitungen können auf dem gleichen oder auf unterschiedlichen Wegen appliziert werden. Solche pharmazeutischen Erzeugnisse mit getrennten Zubereitungen eignen sich zur kombinierten Applikation, dabei werden das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat gleichzeitig oder zeitlich abgestuft getrennt appliziert. Bei Erzeugnissen mit getrennten Zubereitungen können daher auch unterschiedliche Applikationsformen für die Wirkstoffe realisiert werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die pharmazeutischen Erzeugnisse das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat in einer gemein- samen Zubereitung, sodass sie gemeinsam appliziert werden können. Gemeinsame Zubereitung bedeutet in der Regel, dass beide Wirkstoffe darin homogen verteilt sind (z. B. in Lösungen, insbesondere zur Injektion). Es ist aber auch denkbar, dass sie voneinander getrennt in einer Zubereitung vorliegen, z. B. als Mischung verschiedener Granulate oder in getrennten Komparti- menten einer Tablette, Kapsel etc. Die Zubereitungen sind pharmazeutisch annehmbare Zubereitungen, die zusätzlich pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten können. In den erfindungsgemäßen Zubereitungen werden die pharmakologisch verträglichen Phosphon- säuren, wie z. B. Toldimfos oder insbesondere Butaphosphan, in einem Anteil von 0,1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 30 Gew.-% und besonders bevorzugt mit 5 bis 20 Gew.-% eingesetzt.
Die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäuren werden gemäß einer bevorzugten Ausfüh- rungsform zusammen mit Vitamin B12 eingesetzt. Unter Vitamin B]2 im engeren Sinne wird häufig Cyanocobalamin verstanden, es gibt jedoch andere Verbindungen, die ebenfalls unter den Oberbegriff Vitamin B12 fallen; diese werden auch als Cobalamine bezeichnet. Hier sollen unter dem Begriff Vitamin B12 allgemein alle Verbindungen verstanden werden, die im menschlichen und/oder tierischen Körper als Coenzym wirken oder in die entsprechenden Coenzymformen umgewandelt werden können. Gemeinsam ist diesen Vitamin B)2- Verbindungen das Corrin-Gerüst mit einem dreiwertigen Cobalt als Zentralatom und einem über D-Ribofuranose-3-phosphat alpha- glykosidisch gebundenen 5,5-Dimethylbenzimidazol-Rest. Die meisten Cobalamine unterscheiden sich lediglich in einem axialen Substituenten voneinander. Beispiele für Verbindungen, die als Vitamin B 12 eingesetzt werden können, sind: Cyanocobalamin (axialer Substituent = CN), Aquoco- balamin (B]2a, axialer Substituent = -0+H2), Hydroxocobalamin (B]2b, axialer Substituent = -OH), Nitritocobalamin (B)2c, axialer Substituent = -N02), 5 '-Desoxyadenosylcobalamin (Coenzym B]2, axialer Substituent = 5 '-Desoxyadenosyl) und Methylcobalamin (Methyl B]2, axialer Substituent = -CH3). Adenosylcobalamin und Methylcobalamin sind die eigentlichen Wirkformen (Coenzymformen), Aquocobalamin und Hydroxocobalamin sind Speicherformen, die ebenfalls im Körper vorkommen.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen wird das Vitamin B]2 typischerweise in einem Anteil von 0,00001 bis 0, 1 Gew.-%, bevorzugt 0,0001 bis 0,05 Gew.-% und besonders bevorzugt mit 0,001 bis 0,01 Gew.-% eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär sowie Vögel wie z. B. Wachteln, Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Vogelarten für Heim- und Zoohaltung.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Kaninchen, Affen, Hunde und Katzen. Zu den Hobbytieren gehören Kaninchen, Hamster, Ratten, Meerschweinchen, Mäuse, Pferde, Reptilien, entsprechende Vogelarten, Hunde und Katzen.
Weiterhin seien Fische genannt, und zwar Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben. Bei Nutztieren werden die erfindungsgemäßen Kombinationen bevorzugt bei Rind, Schaf, Schwein, Ziege, Pute oder Huhn eingesetzt. Besonders bevorzugte Nutztiere sind Rind oder Schwein.
Bei Hobbytieren werden die erfindungsgemäßen Kombinationen bevorzugt bei Pferden, Kaninchen, Katzen und Hunden eingesetzt. Besonders bevorzugt eignen sie sich für die Anwendung bei Katzen und insbesondere Hunden.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch, metaphylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Corticosteroiden und pharmakologisch wirksamen Phosphonsäuren werden üblicherweise wie Corticosteroide eingesetzt, da die pharmakologisch wirksamen Phosphonsäuren in dieser Kombination vor allem die Aufgabe haben, die Ver- träglichkeit der Corticosteroide zu verbessern und oder die Nebenwirkungen zu mildern. Die Kombinationen werden daher bei üblichen Indikationen der Corticosteroide eingesetzt. Dies sind z. B.: Allergische und anaphylaktische Reaktionen, Schock, Skeletterkrankungen, Trauma-bedingte akute Entzündungen, Autoimmunerkrankungen, unterstützende Behandlung bei nicht spezifischer Dermatosis (wie z. B. Ekzeme und Atopien), Arthritis, lokale Therapie bei Otitis (z. B. akute oder chronische Otitis Externa, Otitis Media), Tumor-bedingte Erkrankungen.
Die beschriebenen Kombinationen können in Form der weiter oben bereits beschriebenen pharmazeutischen Erzeugnisse, genauer gesagt in Form geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen auf verschiedene Arten dem Zielorganismus zugeführt werden.
Die Anwendung in Kombination bedeutet entweder, dass die pharmakologisch verträglichen Phosphonsäuren und die Corticosteroide in einer gemeinsamen Zubereitung (Applikationsform) formuliert und so gemeinsam appliziert werden (sogenannte„fixe Kombination").
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die pharmakologisch wirksamen Phosphonsäuren und die Corticosteroide auch kombiniert aber als getrennte Zubereitungen appliziert werden.
Falls mehr als zwei Wirkstoffe eingesetzt werden sollen, können entsprechend alle Wirkstoffe in einer gemeinsamen Zubereitung oder alle Wirkstoffe in getrennten Zubereitungen formuliert werden, denkbar sind auch Mischformen, bei denen ein Teil der Wirkstoffe gemeinsam und ein Teil der Wirkstoffe getrennt formuliert wird.
Getrennte Formulierungen erlauben die kombinierte aber getrennte gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Anwendung der jeweiligen Wirkstoffe. So ist es möglich, auf die jeweiligen Wirkstoffe der Kombination abgestimmte Behandlungsschemata zu entwickeln.
Als Applikationsformen für die Zubereitungen kommen grundsätzlich in Frage: Parenteral, insbesondere durch Injektion (z. B. subkutan, intramuskulär, intravenös, intramammär, intraperitoneal), dermal, oral, rectal, vaginal oder nasal.
Die pharmakologisch wirksamen Phosphonsäurederivate werden vorzugsweise durch Injektion (intramuskulär, intravenös oder subkutan) verabreicht.
Corticosteroide können ebenfalls parenteral, z. B. durch Injektion, aber auch oral oder dermal angewendet werden.
Fixe Kombinationen werden vorzugsweise als Injektion-Lösung appliziert.
Als Zubereitungen kommen grundsätzlich in Frage: Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut, Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subkutan verabreicht.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Waschen) aufgebracht.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen ist grundsätzlich bekannt. Der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe werden mittels dem Fachmann bekannten Verfahren gegebenenfalls zusam- men mit weiteren Hilfs- und/oder Zusatzstoffen formuliert.
Die erfindungsgemäßen Erzeugnisse können gegebenenfalls weitere Wirkstoffe enhalten.
Die Verbesserung der Verträglichkeit durch Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen zeigt sich unter anderem in der verbesserten Funktion innerer Organe: So wird z. B. die Leberfunktion unter Corticosteroid-Druck verbessert, wenn man parallel ein pharmakologisch wirksames Phophonsäurederivat verabreicht. Dies zeigt sich z. B. in den hämatologischen Parametern: Anzahl rote Blutkörperchen (RBC), Hämatocrit (HCT) , Hämoglobin (HB), weiße Blutkörperchen (WBC), Lymphocyten, Neutrophile, Eosinophile und Thrombocyten. Ebenfalls als Zeichen für die bessere Verträglichkeit können die biochemischen Parameter dienen. Dies sind insbeondere die Plasmakonzentrationen der Leberenzyme, z. B. gamma-Glutamyl-Transaminase (GGT), Alanin- Aminotransaminase (ALT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), alkalische Phosphatase (AP), Aspartat-Transaminase (AST), sowie die Werte für Albumin, Glucose und die Parameter für die Muskelfunktion wie Kreatin-Kinase (CK) and Lactat-Dehydrogenase (LDH). Ausserdem die Plasmakonzentrationen von Amylase und Lipase dienen zur Überprüfung von Pankreasfunktion.
Die Verbesserungen werden in der Regel besonders deutlich bei den folgenden Parametern: RBC, HCT, HB, Lymphocyten, GGT, ALT, GLDH, Glucose and Amylase. Die Corticosteroid-bedingte Senkung von RBC, HCT und HB wurde durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Kombination kontrolliert und aufgehoben. Die Corticosteroid-bedingte Reduktion der Lymphocy- tenzahl wurde verringert oder aufgehoben. Auch bei den Parametern der Leberfunktion wie GGT, ALT und GLDH ist der Effekt besonders deutlich. Der Corticosteroid-bedingte Anstieg GGT, ALT und/oder GLDH wird durch Anwendung der Kombination in aller Regel vermindert. Üblicherweise steigt die Plasma-Glucose-Konzentration bei Anwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen im Vergleich zur Ausgangs-Konzentration. Die Amylasekonzentration, Überprüfungsparameter für die Pankreasfunktion, erholte sich schneller unter Corticosteroid-Druck erholen wenn die Kombination appliziert wird. Senkung der Amylasekonzentration bei Corticosteroid- behandelten Tieren kann durch Anwendung der Kombination in vielen Fällen kontrolliert werden. Bevorzugte Parameter zur Bewertung der besseren Verträglichkeit sind: GGT, Amylasekonzentration und HB (sowie die damit verbundenen Werte für HCT und RBC).
Von einer Verbesserung der Verträglichkeit kann man in der Regel dann ausgehen, wenn mindestens einer, vorzugsweise mindestens zwei, besonders bevorzugt mindestens drei der oben genannten Parameter signifikant in günstiger Weise verändert werden.
Beispiele
Formulierungen der Corticosteroide und der pharmakologisch verwendbaren Phosphonsäure sind bekannt und auch im Handel erhältlich, z. B. Corticosteroide
Dexamethason-Natriumphosphat-Lösung 4 mg ml
Prednisolon Ratiopharm Tabletten
Catosal ®
1 ml handelsübliche Injektionslösung enthält:
Butaphosphan 100 mg
Cyanocobalamin 50 g
Butan- l-ol 30 mg
Natriumhydroxid
Aqua ad injectabilia ad 1 ml
Biologisches Beispiel
Wirkung einer Butafosfan-Vitamin B12-Kombination (Catosal®) auf biochemische und hämatologische Blutparameter bei mit Dexamethason behandelten Hunden
Mit dieser Studie an Hunden sollte die Wirkungen von Catasol® auf durch Dexamethasongabe verursachte Leber-Belastungen untersucht werden. Weiterhin sollten die Auswirkungen auf die Leberfunktion und das Hämogramm bei Hunden untersucht werden, die gleichzeitig mit Dexamethason und Catosal® behandelt wurden. Das Ziel war zu überprüfen, ob Catosal® einen günstigen Einfluss auf die Nebenwirkungen von Dexamethason hat.
Zwölf ausgewachsene klinisch gesunde Hunde (Beagles) im Alter von 1,5 bis 2,3 Jahren wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt. Alle Hunde wurden über 7 Tage täglich mit Dexamethason behandelt (100 mg Dexamethasondihydrogenphosphat Dinatriumsalz/10 ml, Dexamethason®, Jenapharm GmbH & Co.KG, Jena; Germany). Die Dosierung wurde von anfangs 2 mg / kgKG (Körpergewicht) am Tag 0 kontinuierlich auf 0.1 mg/ kgKG am Tag 7 gesenkt, um das Risiko der Induktion des Cushing-Syndroms zu verringern. An den ersten zwei Tagen erhielten die Hunde 2 mg/kg, an den nächsten zwei Tagen 1 mg/kg bzw. 0.5 mg/kg und an den letzten drei Tagen 0.1 mg/kg Dexamethason. Gleichzeitig, erhielten alle Hunde in Gruppe 1 2 ml/10 kgKG Catosal® (Catosal® Injektionslösung der Fa. Bayer Animal Health GmbH, Leverkusen, Deutschland enthält 100 mg/ml Butafosfan und 0.05 mg / ml Vitamin B]2). Die Hunde der Kontrollgruppe (Gruppe 2) erhielten 2mI/kgKG 0,9%ige Kochsalzlösung (B. Braun, Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) zusammen mit der Dexamethason-Behandlung. Die Injektionen wurden subkutan verabreicht. Von allen Hunden wurden 3 Tage vor der Behandlung, an dem Tag der Behandlung und nach der Behandlung bis zum 18. Tag der Studie Blutproben genommen.
Untersucht wurden folgende Parameter:
Hämatologische Parameter:
Rote Blutkörperchen (red blood cells, RBC), Hämatocrit (HCT), Hämoglobin (HB), weiße Blutkörperchen (white blood cells, WBC), Lymphocyten (Lymp), Neutrophile (Neut), Eosinophile (Eos) und Thrombocyten (PLT) wurden in den Blutproben analysiert.
Biochemische Parameter:
Gamma-Glutamyl-Transaminase (GGT), Alanin-Aminotransaminase (ALT), Glutamat- Dehydrogenase (GLDH), alkalische Phosphatase (AP), Aspartat-Transaminase (AST), Creatin- Kinase (CK), Lactat-dehydrogenase (LDH), Albumin, Glucose, Amylase und Lipase wurden mittels der„dry-slide technology" (Vet-Test 8008, IDEXX Company) analysiert.
Während der Studie wurde auf Anzeichen für Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen der verabreichten Arzneimittel geachtet.
Wesentliche Ergebnisse der Studie: Ein von Dexamethason abhängiger Anstieg der durchschnittlichen AP, ALT, GLDH und GGT Serumaktivitäten wurde in beiden Gruppen beobachtet.
Die zusätzliche Behandlung der Hunde mit Catosal® scheint den Anstieg von ALT und GLDH innerhalb von drei Tagen nach Behandlung sowie vom Studientag 7 an zu limitieren. Weiterhin wurde eine signifikante Wirkung der zusätzlichen Behandlung mit Catosal® auf GGT beobachtet. GGT blieb während der gesamten Studie innerhalb des Referenzbereiches. Bei den lediglich mit Dexamethason behandelten Hunden stieg die GGT-Aktivität schneller an und lag ausserhalb des oberen Referenzbereiches.
In Gruppe 1 waren positive Veränderungen der durchschnittlichen Glucosekonzentration an den Studientagen 4, 7 and 1 1 signifikant, während bei Gruppe 2 (Kontrollgruppe) nur ein geringer und signifikanter Anstieg am Studientag 1 1 beobachtet wurde, wenn man mit Studientag -3 vergleicht. Die zusätzliche Catosal-Behandlung bei Dexamethason- Belastung führte zu verbesserten Blut-Glucose- Werten.
Zusätzliche Catosal-Behandlung der Hunde verringerte die Dexamethason-bedingte Abnahme der Amylase-Aktivität und die Hunde der Gruppe 1 erholten sich schneller als die der Kontrollgruppe (Gruppe 2).
Die Catosal-Behandlung in Gruppe 1 führte zu einem ansteigenden Trend bei HB, HCT und RBC, während bei der Kontrollgruppe eine Tendenz zum Absinken dieser Werte beobachtet wurde.
Zusätzliche Catosal-Behandlung führte zu einer leichten Verbesserung der Lymphozyten- Zahl im Vergleich zur Kontroigruppe.
Während der Studie wurden keine Nebenwirkungen oder sonstige klinisch relevante Ereignisse beobachtet. Tabelle 1. Mittelwert und Standardabweichung von AP, ALT, AST and GLDH in der Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach der Behandlung (AP: alkalische Phosphatase, ALT: Alanin-Aminotransaminase, AST: Aspartat-Transaminase, GLDH: Glutamat-Dehydrogenase, SD: Studientag„study day").
Figure imgf000013_0001
@: Referenzbereiche der Blutparameter wurden vom Hersteller angegeben (IDEXX Company). *p<0,05 signifikanter Unterschied vom Ausgangswert (baselin SD-3) in der jeweiligen Gruppe. Fett gesetzte Werte liegen außerhalb des Referenzbereiches.
Tabelle 2. Mittelwert und Standardabweichung von CK, LDH, Albumin, Glucose, Amylase, Lipase, WBC, Neutrophilen, Lymphocyten, Eosinophilen und PLT Gruppe 1 (Dexamethason + Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach der Behandlung (CK: Creatin-Kinase, LDH: Lactat-Dehydrogenase , WB weiße Blutkörperchen„white blood cells", PLT: Thrombocyten„platelets", SD: Studientag„Studientag").
Figure imgf000014_0001
@: Referenzbereiche der Blutparameter wurden vom Hersteller angegeben (EDEXX Company für die biochemischen Parameter; ADVIA 120 für die hämat logischen Parameter). *p<0,05 signifikanter Unterschied vom Ausgangswert (baseline , SD-3) in der jeweiligen Gruppe. Fett gesetzte Werte liegen außerhalb d Referenzbereiches.
Fig. 1 : Mittelwert und Standardabweichung der Serum gamma-Glutamyltransaminase-Aktivität (GGT) in Gruppe 1 (Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach Behandlung.
Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben (IDEXX Company).
SD = Studientag (Study day).
Fig. 2: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) der garnma-Glutamyltransaminase- Aktivität (GGT) in Gruppe 1 (Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach Behandlung.
*p< 0.05 signifikanter Unterschied vom Ausgangswert (baseline, SD-3) in der jeweiligen Gruppe; **p<0.05 signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
SD = Studientag (Study day).
Fig. 3: Mittlere Amylase-Aktivität in Gruppe 1 (Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach Behandlung.
Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben: IDEXX Company).
SD = Studientag (Study day).
Fig. 4: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) der Amylase-Aktivität in Gruppe 1
(Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach Behandlung.
*p<0.05 signifikanter Unterschied vom Ausgangswert (baseline, SD-3) in der jeweiligen Gruppe;
**p<0.05 signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
SD = Studientag (Study day).
Fig. 5: Mittelwert und Standardabweichung der Erythrozyten-Zahl (RBC, χ106/μ1) in Gruppe 1 (Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach der Behandlung.
- — Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben, Testsystem: ADVIA 120). SD = Studientag (Study day).
Fig. 6: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) der Erythrozyten-Zahl (RBC, χ106/μ1) in Gruppe 1 (Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach der Behandlung.
*p< 0.05 signifikante Unterschied vom Ausgangswert (baseline, SD-3) in der jeweiligen Gruppe; **p<0.05 signifikante Unterschied zwischen der Gruppe.
SD = Study day. Fig. 7: Mittelwert und Standardabweichung des Hematocrit (HCT) in Gruppe 1 (Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach der Behandlung.
Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben, Testsystem: AD VIA 120)
SD = Studientag (Study day). Fig. 8: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) des Hematocrit (HCT) in Gruppe 1 (Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach der Behandlung.
*p< 0.05 signifikanter Unterschied vom Ausgangswert (baseline, SD-3) in der jeweiligen Gruppe; **p<0.05 signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. SD = Studientag (Study day). Fig. 9: Mittelwert und Standardabweichung (HB) in Gruppe 1 (Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) vor und nach der Behandlung.
Physiologischer Referenzbereich (vom Hersteller angegeben, Testsystem: AD VIA 120).
SD = Studientag (Study day). Fig. 10: Mittlere Grundlinienveränderungen (baseline changes) bei Hämoglobin (HB) in Gruppe 1 (Dexamethason +Catosal® ) und Gruppe 2 (Dexamethason) nach der Behandlung.
*p< 0.05 signifikanter Unterschied vom Ausgangswert (baseline, SD-3) in der jeweiligen Gruppe; **p<0.05 signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen.
SD = Studientag (Study day).

Claims

Patentansprüche
1. Kombination eines Corticosteroids mit einem pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat.
2. Kombination gemäß Anspruch 1, worin das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat ausgewählt ist aus Butaphosphan und Toldimfos.
3. Kombination gemäß Anspruch 2, enthaltend als pharmakologisch verträgliches Phosphonsäurederivat Butaphosphan.
4. Kombination gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend zusätzlich Vitamin B12.
5. Kombination gemäß einem der vorstehenden Ansprüche enthaltend als Corticosteroid Dexamethason.
6. Pharmazeutische Erzeugnisse enthaltend eine Kombination gemäß einem der vorstehenden Ansprüche.
7. Pharmazeutische Erzeugnisse gemäß Anspruch 6, enthaltend das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat in getrennten Zubereitungen.
8. Pharmazeutische Erzeugnisse gemäß Anspruch 6, enthaltend das Corticosteroid und das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat in einer gemeinsamen Zubereitung.
9. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines pharmazeutischen Erzeugnisses.
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