JP3176615B2 - 乾癬症の局所治療剤及びその製法 - Google Patents
乾癬症の局所治療剤及びその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、乾癬症の局所治療剤及びその製法に関す
る。
る。
［従来の技術］ 式I: Ｒ−Ｙ−PO2 −Ｘ−R1 Ｉ ［式中、Ｒは、ハロゲン置換されていてもよいＣ原子12
〜24個を有する飽和又は不飽和炭化水素基を表すか、又
はＲは基−CH2−CHR3−CH2−Ｚ−R4を表し（R3はC1〜C6
−アルコキシ基又はC1〜C6−アルコキシメチル基であ
り、Ｚは酸素又は硫黄を表し、かつR4はC1〜C24−アル
キル基を表す）、Ｘは酸素原子、NH又はNR2であり、Ｙ
は酸素原子又はNHであり、R1はC1〜C8−アルキル基であ
るか又はR1は、不飽和であるか及び／又はハロゲン、ア
ミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキル
アミノ、トリ−C1〜C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ、
カルボキシ、C3〜C8−シクロアルキル又はフェニルによ
り置換されているC2〜C8−アルキル基を表し、及びR
1は、Ｘが酸素原子である場合には、更に２−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルエチル、2,3−イソプロピリデンジオキシ
−プロピル−（１）、2,3−ジベンジルオキシ−プロピ
ル−（１）、1,3−ジベンジルオキシ−プロピル−
（２）又はＮ−C1〜C6−アルキルアミノ−C2〜C6−アル
キルを表してもよく、ＸがNH基である場合には、R1は更
に2,3−ジヒドロキシプロピル−（１）を表してもよ
く、R2は2,3−ジヒドロキシプロピル−（１）−基、C1
〜C8−アルキル基又は不飽和であるか及び／又はハロゲ
ン、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−ア
ルキルアミノ、トリ−C1〜C6−アルキルアミノ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、C3〜C8−シクロアルキル又はフェニ
ルにより置換されているC2〜C8−アルキル基を表す］の
アルキル燐酸−化合物は抗腫瘍作用を有する公知物質で
ある。
〜24個を有する飽和又は不飽和炭化水素基を表すか、又
はＲは基−CH2−CHR3−CH2−Ｚ−R4を表し（R3はC1〜C6
−アルコキシ基又はC1〜C6−アルコキシメチル基であ
り、Ｚは酸素又は硫黄を表し、かつR4はC1〜C24−アル
キル基を表す）、Ｘは酸素原子、NH又はNR2であり、Ｙ
は酸素原子又はNHであり、R1はC1〜C8−アルキル基であ
るか又はR1は、不飽和であるか及び／又はハロゲン、ア
ミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキル
アミノ、トリ−C1〜C6−アルキルアミノ、ヒドロキシ、
カルボキシ、C3〜C8−シクロアルキル又はフェニルによ
り置換されているC2〜C8−アルキル基を表し、及びR
1は、Ｘが酸素原子である場合には、更に２−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルエチル、2,3−イソプロピリデンジオキシ
−プロピル−（１）、2,3−ジベンジルオキシ−プロピ
ル−（１）、1,3−ジベンジルオキシ−プロピル−
（２）又はＮ−C1〜C6−アルキルアミノ−C2〜C6−アル
キルを表してもよく、ＸがNH基である場合には、R1は更
に2,3−ジヒドロキシプロピル−（１）を表してもよ
く、R2は2,3−ジヒドロキシプロピル−（１）−基、C1
〜C8−アルキル基又は不飽和であるか及び／又はハロゲ
ン、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−ア
ルキルアミノ、トリ−C1〜C6−アルキルアミノ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、C3〜C8−シクロアルキル又はフェニ
ルにより置換されているC2〜C8−アルキル基を表す］の
アルキル燐酸−化合物は抗腫瘍作用を有する公知物質で
ある。
［課題を解決するための手段］ さて、この種の式Ｉの化合物の特にヘキサデシルホス
ホコリン又はその生理的に認容性の酸との塩が乾癬及び
その類似疾患に対しても有効であることを見出した。
ホコリン又はその生理的に認容性の酸との塩が乾癬及び
その類似疾患に対しても有効であることを見出した。
本発明は、乾癬症、例えば乾癬及び類乾癬の治療剤に
関する。乾癬疾患とは、本発明では過角化症を伴う皮膚
病、例えば、特に乾癬、関節病性乾癬、類乾癬−疾患の
ことである。
関する。乾癬疾患とは、本発明では過角化症を伴う皮膚
病、例えば、特に乾癬、関節病性乾癬、類乾癬−疾患の
ことである。
乾癬の治療には、現在、主としてコルチコステロイド
が使用される。乾癬の重症な症例では、その上、細胞抑
制剤（例えばメトトレキサート）が使用される。しか
し、これらの物質は全て強くて、重い副作用を有する。
が使用される。乾癬の重症な症例では、その上、細胞抑
制剤（例えばメトトレキサート）が使用される。しか
し、これらの物質は全て強くて、重い副作用を有する。
これに対して、式Ｉの化合物の副作用は、使用用量で
全くないか又は無視することができる程度のものであ
る。例えば、式Ｉの化合物を使用する局所療法の作用
は、乾癬で使用される常用の皮膚剤（角質溶解剤及びコ
ルチコイド）の作用より遥かに優れている。
全くないか又は無視することができる程度のものであ
る。例えば、式Ｉの化合物を使用する局所療法の作用
は、乾癬で使用される常用の皮膚剤（角質溶解剤及びコ
ルチコイド）の作用より遥かに優れている。
乾癬症及び乾癬症に類似した疾患に使用するための製
剤は、一般に経口、腸管外、直腸、膣又は吸入適用で、
成分Ｉ（成分Ｉ＝式Ｉの個々の化合物の重量の合計）を
１回用量当り１〜1000、有利には５〜500mg、特に10〜1
00mgを含有する。
剤は、一般に経口、腸管外、直腸、膣又は吸入適用で、
成分Ｉ（成分Ｉ＝式Ｉの個々の化合物の重量の合計）を
１回用量当り１〜1000、有利には５〜500mg、特に10〜1
00mgを含有する。
製剤が、式Ｉの個々の化合物を２種類以上含有する場
合には、前記数値は常に成分Ｉの総量を表す。このこと
は、用量記載に関して成分Ｉ（成分Ｉ＝式Ｉの個々の化
合物の合計）及び相応する製剤中のその重量に関する下
記の量記載並びに請求項中の相応する量記載にも当ては
まる。化合物Ｉとは、各々式Ｉにより表される個々の物
質又はその生理的に認容性の塩である。
合には、前記数値は常に成分Ｉの総量を表す。このこと
は、用量記載に関して成分Ｉ（成分Ｉ＝式Ｉの個々の化
合物の合計）及び相応する製剤中のその重量に関する下
記の量記載並びに請求項中の相応する量記載にも当ては
まる。化合物Ｉとは、各々式Ｉにより表される個々の物
質又はその生理的に認容性の塩である。
皮膚及び粘膜に局所適用するための製剤では、成分Ｉ
の量は例えば、0.1mg〜1000mg、有利には0.1〜500mgで
ある。
の量は例えば、0.1mg〜1000mg、有利には0.1〜500mgで
ある。
投与は、例えば錠剤、カプセル、丸剤、糖衣錠、座
薬、軟膏、ゼリー、クリーム、粉薬、散布剤、エーロゾ
ル又は液体の形で行うことができる。液状使用形態とし
ては例えば次のものが挙げられる：油性又はアルコール
性又は水性の溶液又は懸濁液剤及び乳剤。有利な投与形
は、成分Ｉ 10〜100mgを含有する錠剤又は成分Ｉ 0.0
1〜10重量％を含有する溶液である。
薬、軟膏、ゼリー、クリーム、粉薬、散布剤、エーロゾ
ル又は液体の形で行うことができる。液状使用形態とし
ては例えば次のものが挙げられる：油性又はアルコール
性又は水性の溶液又は懸濁液剤及び乳剤。有利な投与形
は、成分Ｉ 10〜100mgを含有する錠剤又は成分Ｉ 0.0
1〜10重量％を含有する溶液である。
成分Ｉ（即ち、化合物Ｉの総量）の１回用量は例えば
下記の通りである： ａ） 経口医薬形では、１〜1000mg、有利には10〜500m
g; ｂ） 腸管外医薬形（例えば静脈内、筋内）では、１〜
1000mg、有利には10〜500mg; ｃ） 吸入用の医薬形（溶液又はエーロゾル）では、１
〜1000mg、有利には10〜500mg; ｄ） 直腸又は膣適用のための医薬形では、１〜1000m
g、有利には10〜500mg; ｅ） 皮膚及び粘膜に局所適用するための医薬形（例え
ば溶液、ローション、乳剤、軟膏等）では、0.1〜1000m
g、有利には0.1〜500mg;その際、この種の調剤中の成分
Ｉ（即ち化合物Ｉの総量）の濃度は、例えば0.01〜12、
特に0.1〜８重量％である。
下記の通りである： ａ） 経口医薬形では、１〜1000mg、有利には10〜500m
g; ｂ） 腸管外医薬形（例えば静脈内、筋内）では、１〜
1000mg、有利には10〜500mg; ｃ） 吸入用の医薬形（溶液又はエーロゾル）では、１
〜1000mg、有利には10〜500mg; ｄ） 直腸又は膣適用のための医薬形では、１〜1000m
g、有利には10〜500mg; ｅ） 皮膚及び粘膜に局所適用するための医薬形（例え
ば溶液、ローション、乳剤、軟膏等）では、0.1〜1000m
g、有利には0.1〜500mg;その際、この種の調剤中の成分
Ｉ（即ち化合物Ｉの総量）の濃度は、例えば0.01〜12、
特に0.1〜８重量％である。
例えば、成分Ｉ（即ち、Ｉの総量）１〜100mgの含量
を有する錠剤１〜３個を一日３回、又は例えば静脈内注
射では、成分Ｉ（即ち、Ｉの総量）１〜100mgを有する
内容１〜10mlのアンプル１個を一日１〜３回投与するこ
とが推奨される。経口適用では、一日の最小用量は例え
ば1mgである；経口投与で一日の最大用量は1000mgを越
えてはならない。
を有する錠剤１〜３個を一日３回、又は例えば静脈内注
射では、成分Ｉ（即ち、Ｉの総量）１〜100mgを有する
内容１〜10mlのアンプル１個を一日１〜３回投与するこ
とが推奨される。経口適用では、一日の最小用量は例え
ば1mgである；経口投与で一日の最大用量は1000mgを越
えてはならない。
イヌ及びネコを治療するために、成分Ｉの１回の経口
用量は一般に体重1kg当り約0.01〜60mgであり；腸管外
用量は体重1kg当り約0.01〜60mgである。
用量は一般に体重1kg当り約0.01〜60mgであり；腸管外
用量は体重1kg当り約0.01〜60mgである。
ウマ及び家畜を治療するために、成分Ｉの１回の経口
用量は、一般に体重1kg当り約0.05〜100mgであり；一回
の腸管外用量は体重1kg当り約0.05〜100mgである。
用量は、一般に体重1kg当り約0.05〜100mgであり；一回
の腸管外用量は体重1kg当り約0.05〜100mgである。
化合物Ｉのマウスにおける急性毒性［LD50mg/kgで表
す；ミラー（Miller）及びテインター（Tainter）によ
る方法：プロシーディング オブ ザ ソサイアティー
フォア エクスペリメンタル バイオロジー エンド
メディスン（Pro.Soc.Biol.a.Med.）第57巻、261頁
（1944年）］は、例えば経口適用で300〜1000mg/kgであ
る。
す；ミラー（Miller）及びテインター（Tainter）によ
る方法：プロシーディング オブ ザ ソサイアティー
フォア エクスペリメンタル バイオロジー エンド
メディスン（Pro.Soc.Biol.a.Med.）第57巻、261頁
（1944年）］は、例えば経口適用で300〜1000mg/kgであ
る。
本発明による医薬は、作用物質として、少なくとも１
種類の請求項１による一般式I: Ｐ−Ｙ−PO2 −Ｘ−R1 の化合物又はその生理的に認容性の塩を、場合により常
用の製薬的添加剤及び希釈剤と一緒に含有することを特
徴とする。有利には、作用物質として次のものが挙げら
れる：ヘキサデシルホスホコリン、オレイルホスホコリ
ン、ヘキサデシル燐酸−（N,N）−ビス（２−クロルエ
チル）−アミド。
種類の請求項１による一般式I: Ｐ−Ｙ−PO2 −Ｘ−R1 の化合物又はその生理的に認容性の塩を、場合により常
用の製薬的添加剤及び希釈剤と一緒に含有することを特
徴とする。有利には、作用物質として次のものが挙げら
れる：ヘキサデシルホスホコリン、オレイルホスホコリ
ン、ヘキサデシル燐酸−（N,N）−ビス（２−クロルエ
チル）−アミド。
式Ｉは存在しうる光学的対称体及びジアステレオマー
も包含する。化合物がラセミ体である場合には、これを
公知方法で例えば光学活性の酸を用いて光学活性の異性
体に分離させることができる。しかし、有利には前記光
学的対称体の又は場合によりジアステレオマーの出発物
質を使用し、その際、最終生成物として相応する純粋な
光学活性の又はジアステレオマーの化合物が得られる。
も包含する。化合物がラセミ体である場合には、これを
公知方法で例えば光学活性の酸を用いて光学活性の異性
体に分離させることができる。しかし、有利には前記光
学的対称体の又は場合によりジアステレオマーの出発物
質を使用し、その際、最終生成物として相応する純粋な
光学活性の又はジアステレオマーの化合物が得られる。
本発明で、Ｒは有利には、グリコール基の酸素と末端
位のＣ原子を介してか又はアルキル鎖内のＣ原子を介し
て結合している（例えばＣ原子２又はＣ原子３又はその
他の真中のＣ原子を介して）記載鎖長のアルキル基であ
る。このアルキル鎖は、直鎖でも分枝鎖状であってもよ
い。アルキル鎖Ｒは1,2又は３個の炭素−二重結合又は
三重結合（混合して存在することもできる）を含有して
いてもよく及び／又はハロゲン置換分を有していてもよ
い。ハロゲン原子として次のものが挙げられる：弗素、
塩素又は臭素。鎖Ｒ中にこの種のハロゲン原子１〜３個
が存在することができ、その際これらは基Ｒの１個又は
種々のＣ原子で存在することができる。
位のＣ原子を介してか又はアルキル鎖内のＣ原子を介し
て結合している（例えばＣ原子２又はＣ原子３又はその
他の真中のＣ原子を介して）記載鎖長のアルキル基であ
る。このアルキル鎖は、直鎖でも分枝鎖状であってもよ
い。アルキル鎖Ｒは1,2又は３個の炭素−二重結合又は
三重結合（混合して存在することもできる）を含有して
いてもよく及び／又はハロゲン置換分を有していてもよ
い。ハロゲン原子として次のものが挙げられる：弗素、
塩素又は臭素。鎖Ｒ中にこの種のハロゲン原子１〜３個
が存在することができ、その際これらは基Ｒの１個又は
種々のＣ原子で存在することができる。
有利には飽和直鎖アルキル基の他に分子中に炭素二重
結合１個又は２個が含有される。Ｃ原子14〜20、有利に
は15〜20、特に16〜20個を有するアルキル基１個又はＣ
原子14〜20、有利には15〜20、特に16〜20個を有する相
応するアルケニル基１個を含有するような置換分Ｒが特
に有利である。
結合１個又は２個が含有される。Ｃ原子14〜20、有利に
は15〜20、特に16〜20個を有するアルキル基１個又はＣ
原子14〜20、有利には15〜20、特に16〜20個を有する相
応するアルケニル基１個を含有するような置換分Ｒが特
に有利である。
ハロゲン置換された基Ｒの例は下記のものである：ク
ロルヘキサデシル、ブロムヘキサデシル、フルオルヘキ
サデシル、9,10−ジブロムオクタデシル、2,3−ジブロ
ムオクタデシル、15,16−ジブロムヘキサデシル、ブロ
ムテトラデシル。
ロルヘキサデシル、ブロムヘキサデシル、フルオルヘキ
サデシル、9,10−ジブロムオクタデシル、2,3−ジブロ
ムオクタデシル、15,16−ジブロムヘキサデシル、ブロ
ムテトラデシル。
不飽和基Ｒの例は下記のものである:9−オクタデセニ
ル基（オレイルアルコール基、特に式Ｉ中でＲはこの９
−オクタデセニル基を表す）、15−ヘキサデセニル基、
9,12−オクタデカジエニル基（リノレイル基）。
ル基（オレイルアルコール基、特に式Ｉ中でＲはこの９
−オクタデセニル基を表す）、15−ヘキサデセニル基、
9,12−オクタデカジエニル基（リノレイル基）。
１個より多い二重−又は三重結合が存在する場合に
は、これらは共役結合している。飽和及び非置換の基Ｒ
の例は、下記のものである：テトラデシル基、ヘキサデ
シル基、オクタデシル基。
は、これらは共役結合している。飽和及び非置換の基Ｒ
の例は、下記のものである：テトラデシル基、ヘキサデ
シル基、オクタデシル基。
Ｒは例えば有利には、Ｙ及びＸが酸素であり、R1がC1
〜C6−トリアルキルアミノ基（特にトリメチルアミノ）
を表す（これはＸとC2〜C3−アルキル鎖を介して結合し
ており、その際トリアルキルアミン陽イオンの陽性荷電
は燐酸陰イオンにより中和される）場合には、基−CH2
−CHR3−CH2−Ｚ−R4を表す。
〜C6−トリアルキルアミノ基（特にトリメチルアミノ）
を表す（これはＸとC2〜C3−アルキル鎖を介して結合し
ており、その際トリアルキルアミン陽イオンの陽性荷電
は燐酸陰イオンにより中和される）場合には、基−CH2
−CHR3−CH2−Ｚ−R4を表す。
アルコキシ基R3及びR4とは、有利にはメトキシ基であ
る。C1〜C24−アルキル基R4は有利には、Ｃ原子10〜2
0、特に12〜18個から成り、有利には非分枝状である。
る。C1〜C24−アルキル基R4は有利には、Ｃ原子10〜2
0、特に12〜18個から成り、有利には非分枝状である。
R1又はR2が非置換のアルキル基である場合には、これ
は例えばＣ原子１〜６個、有利には１〜４個から成る。
R1又はR2が不飽和のアルキル基である場合には、これは
特にＣ原子３〜６個から成り、その際、この種の不飽和
アルキル基の不飽和官能基とＸとの間には、Ｃ−Ｃ−単
結合少なくとも１個が存在すべきである。特にC3〜C6−
アルケニル基が該当する。この例は：アリル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニルである。
は例えばＣ原子１〜６個、有利には１〜４個から成る。
R1又はR2が不飽和のアルキル基である場合には、これは
特にＣ原子３〜６個から成り、その際、この種の不飽和
アルキル基の不飽和官能基とＸとの間には、Ｃ−Ｃ−単
結合少なくとも１個が存在すべきである。特にC3〜C6−
アルケニル基が該当する。この例は：アリル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニルである。
R1又はR2が置換されている場合には、特に直鎖のアル
キル−又はアルケニル基が該当し、この場合に有利に
は、R1はＣ原子２〜６個から成り、その際、前記置換分
は有利にはアルキル−又はアルケニル基R1又はR2のω位
に存在する；例えばこれは、ω位（即ち、エチル基では
２位及びプロピル基では３位）に前記置換分の１つを有
するエチル−又は直鎖のプロピル基である。R1が２−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノエチル基又は２−ｔ−
ブチルオキシカルボニルエチル基である場合には、有利
にはＤ−又はＬ−形がこれに該当する。
キル−又はアルケニル基が該当し、この場合に有利に
は、R1はＣ原子２〜６個から成り、その際、前記置換分
は有利にはアルキル−又はアルケニル基R1又はR2のω位
に存在する；例えばこれは、ω位（即ち、エチル基では
２位及びプロピル基では３位）に前記置換分の１つを有
するエチル−又は直鎖のプロピル基である。R1が２−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノエチル基又は２−ｔ−
ブチルオキシカルボニルエチル基である場合には、有利
にはＤ−又はＬ−形がこれに該当する。
R1の置換分の中で、特にＸが酸素原子である場合に
は、トリアルキルアンモニウムエチル基が有利であり、
その際、トリアルキル基は有利には各々、Ｃ原子１個、
２個又は３個から成り、有利にはメチル基がこれに該当
する。従ってトリメチルアンモニウムエチル基が特に有
利である。この特に有利な態様では、式Ｉの化合物は、
ホスファチジルコリン誘導体である。
は、トリアルキルアンモニウムエチル基が有利であり、
その際、トリアルキル基は有利には各々、Ｃ原子１個、
２個又は３個から成り、有利にはメチル基がこれに該当
する。従ってトリメチルアンモニウムエチル基が特に有
利である。この特に有利な態様では、式Ｉの化合物は、
ホスファチジルコリン誘導体である。
C3〜C8−シクロアルキル−置換分の場合には、これは
特にＣ原子３〜６個から成る（例えばシクロプロピル〜
シクロヘキシル）。2,3−ジヒドロキシプロピル−
（１）−基には、特にsn−1,2−ジヒドロキシ−プロピ
ルアミノ−（３）−構造又はsn−2,3−ジヒドロキシ−
プロピルアミノ−（１）−構造が該当する。
特にＣ原子３〜６個から成る（例えばシクロプロピル〜
シクロヘキシル）。2,3−ジヒドロキシプロピル−
（１）−基には、特にsn−1,2−ジヒドロキシ−プロピ
ルアミノ−（３）−構造又はsn−2,3−ジヒドロキシ−
プロピルアミノ−（１）−構造が該当する。
式Ｉの有利な化合物のその他の例は、下記のものであ
る： オレイル−ホスホ−（N,N,N−トリメチル）−プロパ
ノールアミン、オレイル−ホスホ−（N,N,N−トリメチ
ル）−ブタノールアミン、オレイル−ホスホ−（N,N,N
−トリメチル）−ペンタノールアミン、オレイルホスホ
セリン、オレイル−ホスホエタノールアミン、オレイル
−オレイル−ホスホプロパノールアミン、オレイル−ホ
スホブタノールアミン、オレイル−ホスホグリセリン、
ヘキサデシル−ホスホ−（N,N,N−トリメチル）−プロ
パノールアミン、１−オクタデシル−２−メチル−sn−
グリセロ−３−ホスホコリン（例えば、ET−18−OCH3、
西ドイツ特許第2619686号明細書参照）、１−ヘキサデ
シルメルカプト−２−メトキシメチル−プロパノール−
３−ホスホコリン［（イルモフォシン（Ilmofosi
n）］。
る： オレイル−ホスホ−（N,N,N−トリメチル）−プロパ
ノールアミン、オレイル−ホスホ−（N,N,N−トリメチ
ル）−ブタノールアミン、オレイル−ホスホ−（N,N,N
−トリメチル）−ペンタノールアミン、オレイルホスホ
セリン、オレイル−ホスホエタノールアミン、オレイル
−オレイル−ホスホプロパノールアミン、オレイル−ホ
スホブタノールアミン、オレイル−ホスホグリセリン、
ヘキサデシル−ホスホ−（N,N,N−トリメチル）−プロ
パノールアミン、１−オクタデシル−２−メチル−sn−
グリセロ−３−ホスホコリン（例えば、ET−18−OCH3、
西ドイツ特許第2619686号明細書参照）、１−ヘキサデ
シルメルカプト−２−メトキシメチル−プロパノール−
３−ホスホコリン［（イルモフォシン（Ilmofosi
n）］。
塩としては、分子内塩（例えば、R1がトリメチルアモ
ニオ−アルキル基を表す）又は生理的に認容性の陽イオ
ンとの塩が挙げられる。本発明による医薬又は化合物Ｉ
は、例えば、R1がアミノ基を含有する場合に、分子内塩
として存在することができる。分子内塩が存在しないか
又は基R1が塩基性基を含有しない場合には、燐酸基の負
の電荷は生理的に認容性の陽イオンによって中和され
る。この種の生理的に認容性の陽イオンとしては、例え
ば次のものが挙げられる：アルカリ金属陽イオン（Na、
Ｋ）、アルカリ土類金属陽イオン（Mg、Ca）又は有機ア
ミンの陽イオン、例えばグアニジウム−、モルホリニウ
ム−、シクロヘキシルアンモニウム陽イオン、エチレン
ジアンモニウム陽イオン、ピペラゾニウム陽イオン（最
後の二つの場合は、一又は二塩基性）又は式NRaRbRc
［式中Ra〜Rcは同一又は異なるもので水素、C1〜C2−ア
ルキル基又はオキシエチル基を表す］のアミンから誘導
される陽イオン。
ニオ−アルキル基を表す）又は生理的に認容性の陽イオ
ンとの塩が挙げられる。本発明による医薬又は化合物Ｉ
は、例えば、R1がアミノ基を含有する場合に、分子内塩
として存在することができる。分子内塩が存在しないか
又は基R1が塩基性基を含有しない場合には、燐酸基の負
の電荷は生理的に認容性の陽イオンによって中和され
る。この種の生理的に認容性の陽イオンとしては、例え
ば次のものが挙げられる：アルカリ金属陽イオン（Na、
Ｋ）、アルカリ土類金属陽イオン（Mg、Ca）又は有機ア
ミンの陽イオン、例えばグアニジウム−、モルホリニウ
ム−、シクロヘキシルアンモニウム陽イオン、エチレン
ジアンモニウム陽イオン、ピペラゾニウム陽イオン（最
後の二つの場合は、一又は二塩基性）又は式NRaRbRc
［式中Ra〜Rcは同一又は異なるもので水素、C1〜C2−ア
ルキル基又はオキシエチル基を表す］のアミンから誘導
される陽イオン。
これが、式NRaRbRcのアミンから誘導される陽イオン
である場合には、有利には、アンモニウム陽イオン又は
C1〜C2−アルキル基１〜３個で置換されたアンモニウム
陽イオン又は２−ヒドロキシエチル基１〜３個で置換さ
れたアンモニウム陽イオンがこれに該当する。
である場合には、有利には、アンモニウム陽イオン又は
C1〜C2−アルキル基１〜３個で置換されたアンモニウム
陽イオン又は２−ヒドロキシエチル基１〜３個で置換さ
れたアンモニウム陽イオンがこれに該当する。
式Ｉの化合物の負の電荷は、例えば分子中に存在する
塩基性アミノ基または低分子モノ−、ジ−又はトリ−C1
〜C6−アルキルアミノ基によって又は付加的な生理的に
認容性の陽イオンによって中和される。
塩基性アミノ基または低分子モノ−、ジ−又はトリ−C1
〜C6−アルキルアミノ基によって又は付加的な生理的に
認容性の陽イオンによって中和される。
一般式Ｉによる作用物質の製造は、基本的には公知で
あり、例えば自体公知の方法又はそれと類似の方法によ
り行うことができる。基礎骨格物質は、式ROH［式中、
Ｒは前記のものを表す］の化合物又はその機能性誘導体
とホスホルオキシクロリド及びトリエチルアミンとの反
応、生成物とHXR1［R1及びＸは前記のものを表す］との
反応及び酸性分解により簡単に得られる。
あり、例えば自体公知の方法又はそれと類似の方法によ
り行うことができる。基礎骨格物質は、式ROH［式中、
Ｒは前記のものを表す］の化合物又はその機能性誘導体
とホスホルオキシクロリド及びトリエチルアミンとの反
応、生成物とHXR1［R1及びＸは前記のものを表す］との
反応及び酸性分解により簡単に得られる。
本発明による製薬的組成物又は医薬は、作用物質とし
て、式Ｉの化合物（成分）少なくとも１種類を、場合に
よりその他の薬理的又は製薬的作用物質と混合して、含
有する。医薬の製造は、公知方法により行われるが、そ
の際、公知及び常用の製薬的助剤又はその他の常用の賦
形剤及び希釈剤を使用することができる。
て、式Ｉの化合物（成分）少なくとも１種類を、場合に
よりその他の薬理的又は製薬的作用物質と混合して、含
有する。医薬の製造は、公知方法により行われるが、そ
の際、公知及び常用の製薬的助剤又はその他の常用の賦
形剤及び希釈剤を使用することができる。
この種の賦形剤及び助剤として、例えば下記の文献で
医薬、化粧品及び類似分野のための助剤として推奨され
るか又は記載されているような物質が挙げられる：ウル
マンス エンシクロペディー デル テヒニッシェン
ヒェミー（Ullmanns Encyklopaedie der technische
n Chemie）第４巻、１〜39頁（1953年）；ジャーナル
オブ ファルマシューティカル サイエンシーズ（Jo
urnal of Pharmaceutical Sciences）第52巻、918頁以
降（1963年）;H.V.Czetsch−Lindenwald,ヒルフシュト
フェ ヒュア ファルマツィー ウントアングレンツェ
ンデ ゲビーテ（Hilfsstoffe fuer Pharmazie angr
enzende Gebiete）；ファルマツォーティッシェ イン
ドゥストリー（Pharm.Ind.）第２号、72頁以降（1961
年）;H.P.フィードレル（Fiedler）博士著、レキシコン
デル ヒルフシュトッフェヒュア ファルマツィー、
コスメティック ウント アングレンツェンデ ゲビー
テ（Lexikonder Hilfsstoffe fuer Pharmazie,Kosme
tik und angrenzende Gebiete,Cantor KG.オーレン
ドルフ、ビュッテンベルク 1981年）。
医薬、化粧品及び類似分野のための助剤として推奨され
るか又は記載されているような物質が挙げられる：ウル
マンス エンシクロペディー デル テヒニッシェン
ヒェミー（Ullmanns Encyklopaedie der technische
n Chemie）第４巻、１〜39頁（1953年）；ジャーナル
オブ ファルマシューティカル サイエンシーズ（Jo
urnal of Pharmaceutical Sciences）第52巻、918頁以
降（1963年）;H.V.Czetsch−Lindenwald,ヒルフシュト
フェ ヒュア ファルマツィー ウントアングレンツェ
ンデ ゲビーテ（Hilfsstoffe fuer Pharmazie angr
enzende Gebiete）；ファルマツォーティッシェ イン
ドゥストリー（Pharm.Ind.）第２号、72頁以降（1961
年）;H.P.フィードレル（Fiedler）博士著、レキシコン
デル ヒルフシュトッフェヒュア ファルマツィー、
コスメティック ウント アングレンツェンデ ゲビー
テ（Lexikonder Hilfsstoffe fuer Pharmazie,Kosme
tik und angrenzende Gebiete,Cantor KG.オーレン
ドルフ、ビュッテンベルク 1981年）。
この例は、ゼラチン、天然の糖、例えば蔗糖又は乳
糖、レシチン、ペクチン、澱粉（例えばトウモロコシ澱
粉）、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導
体、ポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、ゼラチ
ン、アラビアゴム、アルギン酸、チロース（Tyolse）、
滑石、石松子、珪酸（例えばコロイド）、セルロース、
セルロース誘導体（例えば、セルロース−ヒドロキシ基
が部分的に低級飽和脂肪族アルコール及び／又は低級飽
和脂肪族オキシアルコールでエーテル化されているセル
ロース誘導体、例えば、メチルオキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト）；脂肪酸並びにＣ原子12〜22個を有する脂肪酸、特
に飽和（例えばステアリン酸）のマグネシウム−、カル
シウム−又はアルミニウム塩、乳化剤、油及び脂肪、特
に植物性（例えば、落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、
ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、ひまわ
り種子油、タラ肝油、各々水素化されていてもよい；飽
和脂肪酸C12H24O2〜C18H36O2のモノ−、ジ−及びトリグ
リセリド及びその混合物、製薬的に認容性の一価又は多
価アルコール及びポリグリコール、例えばポリエチレン
グリコール並びにその誘導体、脂肪族飽和又は不飽和脂
肪酸（Ｃ原子２〜22個、特に10〜18個）の一価の脂肪族
アルコール（Ｃ原子１〜20個）又は多価アルコール、例
えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、
ペンタエリスリット、ソルビット、マンニット等とのエ
ステル（これは場合によりエーテル化されていてもよ
い）、クエン酸と第一アルコールとのエステル、酢酸、
安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリンホルマ
ル、テトラヒドロフルフリールアルコール、C1〜C12ア
ルコールを有するポリグリコールエーテル、ジメチルア
セトアミド、ラクトアミド、ラクテート、炭酸エチル、
シリコン（特に中粘性ポリジメチルシロキサン）、炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、燐酸ナ
トリウム、炭酸マグネシウム等。
糖、レシチン、ペクチン、澱粉（例えばトウモロコシ澱
粉）、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導
体、ポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、ゼラチ
ン、アラビアゴム、アルギン酸、チロース（Tyolse）、
滑石、石松子、珪酸（例えばコロイド）、セルロース、
セルロース誘導体（例えば、セルロース−ヒドロキシ基
が部分的に低級飽和脂肪族アルコール及び／又は低級飽
和脂肪族オキシアルコールでエーテル化されているセル
ロース誘導体、例えば、メチルオキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト）；脂肪酸並びにＣ原子12〜22個を有する脂肪酸、特
に飽和（例えばステアリン酸）のマグネシウム−、カル
シウム−又はアルミニウム塩、乳化剤、油及び脂肪、特
に植物性（例えば、落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、
ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、ひまわ
り種子油、タラ肝油、各々水素化されていてもよい；飽
和脂肪酸C12H24O2〜C18H36O2のモノ−、ジ−及びトリグ
リセリド及びその混合物、製薬的に認容性の一価又は多
価アルコール及びポリグリコール、例えばポリエチレン
グリコール並びにその誘導体、脂肪族飽和又は不飽和脂
肪酸（Ｃ原子２〜22個、特に10〜18個）の一価の脂肪族
アルコール（Ｃ原子１〜20個）又は多価アルコール、例
えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、
ペンタエリスリット、ソルビット、マンニット等とのエ
ステル（これは場合によりエーテル化されていてもよ
い）、クエン酸と第一アルコールとのエステル、酢酸、
安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリンホルマ
ル、テトラヒドロフルフリールアルコール、C1〜C12ア
ルコールを有するポリグリコールエーテル、ジメチルア
セトアミド、ラクトアミド、ラクテート、炭酸エチル、
シリコン（特に中粘性ポリジメチルシロキサン）、炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、燐酸ナ
トリウム、炭酸マグネシウム等。
その他の助剤としては、分解を惹起するような物質
（いわゆる砕解剤）も挙げられる：例えば、交差架橋し
たポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチル
澱粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は液晶
セルロース。同様に、公知被膜剤を使用することもでき
る。この種の剤としては、例えば次のものが挙げられ
る：アクリル酸及び／又はメタクリル酸及び／又はその
エステルの重合体並びに共重合体；僅かな含量のアンモ
ニウム基を有するアクリル−及びメタクリル酸エステル
から成る共重合体、例えばオードラジット（Eudragit
RS）、アクリル−及びメタクリル酸エステル及びトリメ
チルアンモニウムメタクリレートから成る共重合体（例
えばオードラジット RL）；ポリ酢酸ビニル；脂肪、
油、ワックス、脂肪族アルコール；ヒドロキシプロピル
メチルセルロース−フタレート又はアセテートスクシネ
ート；セルロース−、澱粉−並びにポリビニルアセテー
トフタレート；カルボキシメチルセルロース；メチルセ
ルロース−フタレート、−スクシネート、−フタレート
スクシネート並びに−フタレート酸半エステル；ゼイ
ン；エチルセルロース並びに−スクシネート；シェラッ
ク、グルテン；エチルカルボキシエチルセルロース；エ
タクリレート−無水マレイン酸−共重合体；無水マレイ
ン酸−ビニルメチルエーテル−共重合体；スチレン−マ
レイン酸−共重合体;2−エチル−ヘキシル−アクリレー
トマレイン酸アンヒドリド；クロトン酸−酢酸ビニル−
共重合体；グルタミン酸／グルタミン酸エステル−共重
合体；カルボキシメチルエチル−セルロースグリセリン
モノオクタノエート；セルロースアセテートスクシネー
ト；ポリアルギニン。
（いわゆる砕解剤）も挙げられる：例えば、交差架橋し
たポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチル
澱粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は液晶
セルロース。同様に、公知被膜剤を使用することもでき
る。この種の剤としては、例えば次のものが挙げられ
る：アクリル酸及び／又はメタクリル酸及び／又はその
エステルの重合体並びに共重合体；僅かな含量のアンモ
ニウム基を有するアクリル−及びメタクリル酸エステル
から成る共重合体、例えばオードラジット（Eudragit
RS）、アクリル−及びメタクリル酸エステル及びトリメ
チルアンモニウムメタクリレートから成る共重合体（例
えばオードラジット RL）；ポリ酢酸ビニル；脂肪、
油、ワックス、脂肪族アルコール；ヒドロキシプロピル
メチルセルロース−フタレート又はアセテートスクシネ
ート；セルロース−、澱粉−並びにポリビニルアセテー
トフタレート；カルボキシメチルセルロース；メチルセ
ルロース−フタレート、−スクシネート、−フタレート
スクシネート並びに−フタレート酸半エステル；ゼイ
ン；エチルセルロース並びに−スクシネート；シェラッ
ク、グルテン；エチルカルボキシエチルセルロース；エ
タクリレート−無水マレイン酸−共重合体；無水マレイ
ン酸−ビニルメチルエーテル−共重合体；スチレン−マ
レイン酸−共重合体;2−エチル−ヘキシル−アクリレー
トマレイン酸アンヒドリド；クロトン酸−酢酸ビニル−
共重合体；グルタミン酸／グルタミン酸エステル−共重
合体；カルボキシメチルエチル−セルロースグリセリン
モノオクタノエート；セルロースアセテートスクシネー
ト；ポリアルギニン。
助剤用の可塑剤としては、次のものが挙げられる： クエン酸−及び酒石酸エステル（アセチルトリエチル
−、アセチルトリブチル−、トリブチル−、トリエチル
−シトレート）；グリセリン及びグリセリンエステル
（グリセリンジアセテート、−トリアセテート、アセチ
ル化されたモノグリセリド、ひまし油）；フタル酸エス
テル（ジブチル−、ジアミル−、ジエチル−、ジメチル
−、ジプロピル−フタレート）、Ｄ−（２−メトキシ−
又はエトキシエチル）−フタレート、エチルフタリル
−、ブチルフタリルエチル−及びブチルグリコレート；
アルコール（プロピレングリコール、種々の鎖長のポリ
エチレングリコール）、アジペート（ジエチルアジペー
ト、ジ（２−メトキシ−又はエトキシエチルアジペー
ト）；ベンゾフェノン；ジエチル−及びジブチルセバセ
ート、−スクシネート、−タルトレート；ジエチレング
リコールジプロピオネート；エチレングリコールジアセ
テート、−ジブチレート、−ジプロピオネート；トリブ
チルホスフェート、トリブチリン；ポリエチレングリコ
ールソルビタンモノオレエート（ポリソルベート、例え
ばポリソルベート80）；ソルビタンモノオレエート。
−、アセチルトリブチル−、トリブチル−、トリエチル
−シトレート）；グリセリン及びグリセリンエステル
（グリセリンジアセテート、−トリアセテート、アセチ
ル化されたモノグリセリド、ひまし油）；フタル酸エス
テル（ジブチル−、ジアミル−、ジエチル−、ジメチル
−、ジプロピル−フタレート）、Ｄ−（２−メトキシ−
又はエトキシエチル）−フタレート、エチルフタリル
−、ブチルフタリルエチル−及びブチルグリコレート；
アルコール（プロピレングリコール、種々の鎖長のポリ
エチレングリコール）、アジペート（ジエチルアジペー
ト、ジ（２−メトキシ−又はエトキシエチルアジペー
ト）；ベンゾフェノン；ジエチル−及びジブチルセバセ
ート、−スクシネート、−タルトレート；ジエチレング
リコールジプロピオネート；エチレングリコールジアセ
テート、−ジブチレート、−ジプロピオネート；トリブ
チルホスフェート、トリブチリン；ポリエチレングリコ
ールソルビタンモノオレエート（ポリソルベート、例え
ばポリソルベート80）；ソルビタンモノオレエート。
溶液又は懸濁液を製造するために、例えば水又は生理
的に認容性の有機溶剤、例えばエタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、1,2−プロピレングリコール、
グリセリン−C1〜C12−アルキルエーテル、特に１−グ
リセリンC1〜C9−アルキルエーテル、例えば、グリセリ
ン−１−ｎ−プロピルエーテル、グリセリン−１−ｎ−
ヘキシルエーテル、グリセリン−１−ｎ−ノニルエーテ
ル、ポリグリコール及びその誘導体、ジメチルスルホキ
シド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリン
の部分エステル、パラフィン等が挙げられる。
的に認容性の有機溶剤、例えばエタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、1,2−プロピレングリコール、
グリセリン−C1〜C12−アルキルエーテル、特に１−グ
リセリンC1〜C9−アルキルエーテル、例えば、グリセリ
ン−１−ｎ−プロピルエーテル、グリセリン−１−ｎ−
ヘキシルエーテル、グリセリン−１−ｎ−ノニルエーテ
ル、ポリグリコール及びその誘導体、ジメチルスルホキ
シド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリン
の部分エステル、パラフィン等が挙げられる。
注射可能な溶液又は懸濁液としては、例えば非毒性の
腸管外で認容性の希釈剤又は溶剤が挙げられる、例え
ば：水、1,3−ブタンジオール、エタノール、1,2−プロ
ピレングリコール、ポリグリコール（水と混合して）、
リンゲル液、等張食塩水又は合成のモノ−又はジグリセ
リドを含む硬化油又は脂肪酸、例えばオレイン酸。
腸管外で認容性の希釈剤又は溶剤が挙げられる、例え
ば：水、1,3−ブタンジオール、エタノール、1,2−プロ
ピレングリコール、ポリグリコール（水と混合して）、
リンゲル液、等張食塩水又は合成のモノ−又はジグリセ
リドを含む硬化油又は脂肪酸、例えばオレイン酸。
調剤を製造するために、公知の常用の溶解助剤又は乳
化剤を使用することができる。溶解助剤及び乳化剤とし
ては例えば次のものが挙げられる：ポリビニルピロリド
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリ
オレエート、ホスファチド、例えばレシチン、アラビア
ゴム（Acacia）、トラガント、ポリオキシエチル化され
たソルビタンモノオレエート及びその他のエトキシル化
されたソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチル
化された脂肪、ポリオキシエチル化されたオレオトリグ
リセリド、リノール化されたオレオトリグリセリド、脂
肪アルコール、アルキルフェノール又は脂肪酸のポリエ
チレノキシド−縮合生成物又は１−メチル−３−（２−
ヒドロキシエチル）−イミダゾリデン−（２）。その
際、ポリオキシエチル化とは、該当する物質が重合度が
一般に２〜40、特に10〜20であるポリオキシエチレン鎖
を含有することを意味する。この種のポリオキシエチレ
ン化された物質は例えば、ヒドロキシル基含有の化合物
（例えば、モノ−又はジグリセリド又は不飽和化合物、
例えばオレイン酸基を含有するようなもの）を酸化エチ
レンと反応させることによって得ることができる（例え
ばグリセリド１モルに対して酸化エチレン40モル）。オ
レオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落花生油、ひ
まし油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油である。H.P.
フィードレル（Fiedler）博士著、“レキシコン デル
ヒルフシュトッフェ ヒュア ファルマツィー、コス
メティックウント アングレンツェンデ ゲビーテ"191
〜195頁（1971年）参照。
化剤を使用することができる。溶解助剤及び乳化剤とし
ては例えば次のものが挙げられる：ポリビニルピロリド
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリ
オレエート、ホスファチド、例えばレシチン、アラビア
ゴム（Acacia）、トラガント、ポリオキシエチル化され
たソルビタンモノオレエート及びその他のエトキシル化
されたソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチル
化された脂肪、ポリオキシエチル化されたオレオトリグ
リセリド、リノール化されたオレオトリグリセリド、脂
肪アルコール、アルキルフェノール又は脂肪酸のポリエ
チレノキシド−縮合生成物又は１−メチル−３−（２−
ヒドロキシエチル）−イミダゾリデン−（２）。その
際、ポリオキシエチル化とは、該当する物質が重合度が
一般に２〜40、特に10〜20であるポリオキシエチレン鎖
を含有することを意味する。この種のポリオキシエチレ
ン化された物質は例えば、ヒドロキシル基含有の化合物
（例えば、モノ−又はジグリセリド又は不飽和化合物、
例えばオレイン酸基を含有するようなもの）を酸化エチ
レンと反応させることによって得ることができる（例え
ばグリセリド１モルに対して酸化エチレン40モル）。オ
レオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落花生油、ひ
まし油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油である。H.P.
フィードレル（Fiedler）博士著、“レキシコン デル
ヒルフシュトッフェ ヒュア ファルマツィー、コス
メティックウント アングレンツェンデ ゲビーテ"191
〜195頁（1971年）参照。
更に、縮合剤、安定化剤、緩衝物質、例えば燐酸水素
カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウム、矯味剤、
甘味剤、色料、酸化防止剤及び錯化剤（例えばエチレン
ジアミン四酢酸）等を添加することができる。場合によ
り、作用物質分子を安定化させるために、生理的に認容
性の酸又は緩衝剤でpH値を約３〜７に調整する。一般に
できる限り中性ないし弱酸性（pH5まで）のpHが有利で
ある。
カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウム、矯味剤、
甘味剤、色料、酸化防止剤及び錯化剤（例えばエチレン
ジアミン四酢酸）等を添加することができる。場合によ
り、作用物質分子を安定化させるために、生理的に認容
性の酸又は緩衝剤でpH値を約３〜７に調整する。一般に
できる限り中性ないし弱酸性（pH5まで）のpHが有利で
ある。
皮膚に使用するための調剤を製造するために、前記物
質及び塗布可能であるか又は液状の炭化水素、例えばワ
セリン又はパラフィン又はパラフィン炭化水素及びポリ
エチレンから成るゼリー、植物性又は動物性起源の脂肪
及び油（部分的に水素添加されていてもよい）又は合成
脂肪、例えば脂肪酸C8〜C18のグリセリド、更に蜜蝋、
パルミチン酸セチル、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール；脂肪
族アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルア
ルコール、分子量200〜20000のポリエチレングリコー
ル；液体ワックス、例えばミリスチン酸イソプロピル、
ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸エチル；乳化
剤、例えばステアリン酸又はパルミチン酸並びにトリエ
タノールアミンスレアリン酸のナトリウム−、カリウム
−、アンモニウム塩、オレイン酸、リチノール酸のアル
カリ金属塩、スルホン化脂肪族アルコールの塩、例えば
ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ステ
アリル硫酸ナトリウム、ガレン酸の塩、ステロール、例
えばコレステロール、多価アルコールの部分脂肪酸エス
テル、例えばエチレングリコールモノステアレート、グ
リセロールモノステアレート、ペンタエリスリットモノ
ステアレート、ソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンのソルビトールエステル、ポリオキシエ
チレンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンの脂肪族
アルコールエーテル、蔗糖の脂肪酸エステル、ポリグリ
コールの脂肪酸エステル、レシチンが挙げられる。
質及び塗布可能であるか又は液状の炭化水素、例えばワ
セリン又はパラフィン又はパラフィン炭化水素及びポリ
エチレンから成るゼリー、植物性又は動物性起源の脂肪
及び油（部分的に水素添加されていてもよい）又は合成
脂肪、例えば脂肪酸C8〜C18のグリセリド、更に蜜蝋、
パルミチン酸セチル、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール；脂肪
族アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルア
ルコール、分子量200〜20000のポリエチレングリコー
ル；液体ワックス、例えばミリスチン酸イソプロピル、
ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸エチル；乳化
剤、例えばステアリン酸又はパルミチン酸並びにトリエ
タノールアミンスレアリン酸のナトリウム−、カリウム
−、アンモニウム塩、オレイン酸、リチノール酸のアル
カリ金属塩、スルホン化脂肪族アルコールの塩、例えば
ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ステ
アリル硫酸ナトリウム、ガレン酸の塩、ステロール、例
えばコレステロール、多価アルコールの部分脂肪酸エス
テル、例えばエチレングリコールモノステアレート、グ
リセロールモノステアレート、ペンタエリスリットモノ
ステアレート、ソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンのソルビトールエステル、ポリオキシエ
チレンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンの脂肪族
アルコールエーテル、蔗糖の脂肪酸エステル、ポリグリ
コールの脂肪酸エステル、レシチンが挙げられる。
酸化防止剤としては、例えばピロ亜硫酸ナトリウム、
アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸−アルキルエステ
ル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤ
レチン酸、トコフェロール並びにトコフェロール＋シネ
ルギスト（Synergist:錯生成によって重金属を結合する
物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、燐酸）が使用
される。シネルギストの添加により、トコフェロールの
酸化防止作用が著しく高められる。
アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸−アルキルエステ
ル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤ
レチン酸、トコフェロール並びにトコフェロール＋シネ
ルギスト（Synergist:錯生成によって重金属を結合する
物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、燐酸）が使用
される。シネルギストの添加により、トコフェロールの
酸化防止作用が著しく高められる。
保存剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安
息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルア
ルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウ
ム及びホルマリン誘導体が挙げられる。
安息香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安
息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルア
ルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウ
ム及びホルマリン誘導体が挙げられる。
式Ｉの製薬的及びガレヌス的な取扱は、慣用の標準法
により行われる。例えば、作用物質及び助剤又は賦形剤
を撹拌又は均質化によって（例えば常用の混合装置によ
って）よく混合するが、その際、一般に温度20〜80℃、
有利には20〜50℃、特に室温で操作する。その他は下記
の標準方法を参照ください：サッカー、フックス、シュ
パイザー（Sucker,Fuchs,Speiser）、ファルマツォイテ
ィッシュ テクノロギー（Pharmazeutische Technolog
ie）、Thieme−Verlag,シュツッツガルト、1978年。
により行われる。例えば、作用物質及び助剤又は賦形剤
を撹拌又は均質化によって（例えば常用の混合装置によ
って）よく混合するが、その際、一般に温度20〜80℃、
有利には20〜50℃、特に室温で操作する。その他は下記
の標準方法を参照ください：サッカー、フックス、シュ
パイザー（Sucker,Fuchs,Speiser）、ファルマツォイテ
ィッシュ テクノロギー（Pharmazeutische Technolog
ie）、Thieme−Verlag,シュツッツガルト、1978年。
適用は皮膚又粘膜又は体内、例えば、経口、腸内、
肺、直腸、鼻、膣、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋
内、腹膜内、皮内、皮下に行うことができる。腸管外調
剤形では、特に無菌又は滅菌したものが挙げられる。局
所適用のための医薬形中の化合物Ｉ（成分Ｉ、即ち総
量）の濃度は、0.01〜12、有利には、0.05〜10、特に0.
1〜８又は0.5〜６重量％である。
肺、直腸、鼻、膣、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋
内、腹膜内、皮内、皮下に行うことができる。腸管外調
剤形では、特に無菌又は滅菌したものが挙げられる。局
所適用のための医薬形中の化合物Ｉ（成分Ｉ、即ち総
量）の濃度は、0.01〜12、有利には、0.05〜10、特に0.
1〜８又は0.5〜６重量％である。
乾癬を治療するために、化合物Ｉ（成分Ｉ）を特に局
所、例えば溶液、チンキ、懸濁液剤、乳剤、軟膏、ゼリ
ー、クリーム、パスタ、ローション又はシャンプーの形
で使用する。有利には、無水の調剤を使用するが、これ
によってサリチル酸及び／又は尿素の同時使用が可能と
なる。界面活性剤の使用により洗い流すことができるこ
の種の調剤は、例えば西ドイツ特許公開公報第3603859
号明細書に記載されている。尿素は界面活性剤−尿素−
包接化合物として存在してもよいし、遊離形で存在して
もよい。尿素もサリチル酸も含有しない調剤ももちろん
使用することができる。
所、例えば溶液、チンキ、懸濁液剤、乳剤、軟膏、ゼリ
ー、クリーム、パスタ、ローション又はシャンプーの形
で使用する。有利には、無水の調剤を使用するが、これ
によってサリチル酸及び／又は尿素の同時使用が可能と
なる。界面活性剤の使用により洗い流すことができるこ
の種の調剤は、例えば西ドイツ特許公開公報第3603859
号明細書に記載されている。尿素は界面活性剤−尿素−
包接化合物として存在してもよいし、遊離形で存在して
もよい。尿素もサリチル酸も含有しない調剤ももちろん
使用することができる。
その際、化合物Ｉ（各々全量）の使用濃度は、例えば
0.1〜10％（重量／重量）、有利には0.5〜８％、特に１
〜６％である。サリチル酸の使用濃度は例えば0.1〜10
％、有利には0.2〜８％、特に0.5〜５％である。尿素の
濃度は例えば１〜20％、有利には３〜18％、特に５〜15
％である。
0.1〜10％（重量／重量）、有利には0.5〜８％、特に１
〜６％である。サリチル酸の使用濃度は例えば0.1〜10
％、有利には0.2〜８％、特に0.5〜５％である。尿素の
濃度は例えば１〜20％、有利には３〜18％、特に５〜15
％である。
局所適用のために、例えば、化合物Ｉ（成分Ｉ）を、
エーテル基の形でグリセリンの第一又は第二OH基と結合
して存在しうる、アルキル基に炭素原子２〜12個を有す
るアルキルグリセリン少なくとも１種類と一緒に使用す
ることが有利であると判明した。この種のアルキルグリ
セリンは化合物Ｉの作用を高めるか又は改善する。その
際、有利にはＣ原子３〜９個を有するアルキルグリセリ
ンを単独でか又は混合して使用する。
エーテル基の形でグリセリンの第一又は第二OH基と結合
して存在しうる、アルキル基に炭素原子２〜12個を有す
るアルキルグリセリン少なくとも１種類と一緒に使用す
ることが有利であると判明した。この種のアルキルグリ
セリンは化合物Ｉの作用を高めるか又は改善する。その
際、有利にはＣ原子３〜９個を有するアルキルグリセリ
ンを単独でか又は混合して使用する。
従って、 ａ） 式Ｉの化合物１種又は数種（成分Ｉ）及び ｂ） 一般式II: ［式中、基R5及びR6の一つは、Ｃ原子２〜12個を有する
アルキル基を表し、もう一方の基はＨ原子を表す］のア
ルキルグリセリンを含有し、並びに場合によりその他の
常用の製薬的添加剤、賦形剤及び／又は希釈剤を含有す
る医薬が特に有利な作用を有する。
アルキル基を表し、もう一方の基はＨ原子を表す］のア
ルキルグリセリンを含有し、並びに場合によりその他の
常用の製薬的添加剤、賦形剤及び／又は希釈剤を含有す
る医薬が特に有利な作用を有する。
有利には、水及びノニル−又はオクチルグリセリン、
ヘキシル−又はペンチルグリセリン及びピロピル−又は
エチルグリセリンのアルキルグリセリン混合物から成る
混合物が挙げられる。例えば、局所適用のための相応す
る調剤は、式IIのアルキルグリセリン又は水との相応す
るアルキルグリセリン混合物1ml当り化合物Ｉ（成分
Ｉ、即ち総量Ｉ）１〜100mgを含有する。
ヘキシル−又はペンチルグリセリン及びピロピル−又は
エチルグリセリンのアルキルグリセリン混合物から成る
混合物が挙げられる。例えば、局所適用のための相応す
る調剤は、式IIのアルキルグリセリン又は水との相応す
るアルキルグリセリン混合物1ml当り化合物Ｉ（成分
Ｉ、即ち総量Ｉ）１〜100mgを含有する。
この種の混合物を、以後、カスケード（Kaskad）とも
記載する。
記載する。
カスケード1ml当りの成分Ｉの含量（mg）は次の指数
によって、例えば成分Ｉ 10mg/mlを含有するカスケー
ド混合物をカスケード10と記載し、1ml当り成分Ｉ 60m
gを有する混合物をカスケード60と記載するというふう
にして表す。
によって、例えば成分Ｉ 10mg/mlを含有するカスケー
ド混合物をカスケード10と記載し、1ml当り成分Ｉ 60m
gを有する混合物をカスケード60と記載するというふう
にして表す。
アルキルグリセリンの製造は、例えば西ドイツ特許公
開公報第3343530.8号明細書から公知である。例えば、
ノニルグリセリン、オクチルグリセリン、ヘキシルグリ
セリン、ペンチルグリセリン、プロピルグリセリン及び
エチルグリセリンを含有するアルキルグリセリン−水−
混合物が有利である。有利には、この種の水性混合物は
前記グリセリンエーテル３種類、しかも低級（エチル、
プロピル）を１種類、中級（ペンチル、ヘキシル）を１
種類及び高級（オクチル、ノニル）を１種類を含有する
が、その際、低級エーテルの重量は二つのその他のグリ
セリンエーテルの合計とほぼ同じ大きさである。水の量
は低級グリセリンエーテルの量とほぼ同じであり、例え
ば存在するグリセリンエーテルの総量の半分である。次
にこの種のグリセリンエーテル−水−混合物の例を下記
に挙げる： 局所適用のために、特に式IIのアルキルグリセリンを
有する医薬が好適である。例えば、乾癬及びこれと類似
の疾患を治療するために、該当皮膚部分に例えばカスケ
ード10からカスケード80を一日２回〜３回擦り込む。有
害な副作用はこれまで観察されなかった。
開公報第3343530.8号明細書から公知である。例えば、
ノニルグリセリン、オクチルグリセリン、ヘキシルグリ
セリン、ペンチルグリセリン、プロピルグリセリン及び
エチルグリセリンを含有するアルキルグリセリン−水−
混合物が有利である。有利には、この種の水性混合物は
前記グリセリンエーテル３種類、しかも低級（エチル、
プロピル）を１種類、中級（ペンチル、ヘキシル）を１
種類及び高級（オクチル、ノニル）を１種類を含有する
が、その際、低級エーテルの重量は二つのその他のグリ
セリンエーテルの合計とほぼ同じ大きさである。水の量
は低級グリセリンエーテルの量とほぼ同じであり、例え
ば存在するグリセリンエーテルの総量の半分である。次
にこの種のグリセリンエーテル−水−混合物の例を下記
に挙げる： 局所適用のために、特に式IIのアルキルグリセリンを
有する医薬が好適である。例えば、乾癬及びこれと類似
の疾患を治療するために、該当皮膚部分に例えばカスケ
ード10からカスケード80を一日２回〜３回擦り込む。有
害な副作用はこれまで観察されなかった。
カスケードの形（例えば、溶液の形、カスケード10〜
カスケード100、特にカスケード40〜カスケード60）の
化合物Ｉ（成分Ｉ）の調剤形式は、直腸に導入するため
の座薬を製造するために好適である。これを用いて乾癬
又は類乾癬を良好に治療することができる。
カスケード100、特にカスケード40〜カスケード60）の
化合物Ｉ（成分Ｉ）の調剤形式は、直腸に導入するため
の座薬を製造するために好適である。これを用いて乾癬
又は類乾癬を良好に治療することができる。
本発明の化合物の使用例 乾癬菌（psoriasis vulgaris）を有する６患者での入
院加療によりその作用を試験した。患者は、皮膚発赤、
皮膚上の痂形成、皮膚上の鱗癬形成（全身）を有した。
水、グリセリン−プロピルエーテル、グリセリン−ヘキ
シルエーテル及びグリセリン−ノニルエーテル（重量比
2:1:1:2）よりなる混合物中のヘキサデシルホスホコリ
ンの６％溶液で局所処置を行なった。前記グリセリン−
エーテル−水混合物1mlは、作用物質ヘキサデシルホス
ホコリン60mgを含有した（カスケード60）。
院加療によりその作用を試験した。患者は、皮膚発赤、
皮膚上の痂形成、皮膚上の鱗癬形成（全身）を有した。
水、グリセリン−プロピルエーテル、グリセリン−ヘキ
シルエーテル及びグリセリン−ノニルエーテル（重量比
2:1:1:2）よりなる混合物中のヘキサデシルホスホコリ
ンの６％溶液で局所処置を行なった。前記グリセリン−
エーテル−水混合物1mlは、作用物質ヘキサデシルホス
ホコリン60mgを含有した（カスケード60）。
この溶液を、患者に１週間１日２回、羅病皮膚個所に
滴加し、軽い圧力下に擦り込んだ（例えば、ポリ塩化ビ
ニル製の指サック又は手袋を用いて）。１週間後に、全
ての患者で障害（病巣）の鱗癬は改善され、病巣の厚さ
も減少さることが判明した。
滴加し、軽い圧力下に擦り込んだ（例えば、ポリ塩化ビ
ニル製の指サック又は手袋を用いて）。１週間後に、全
ての患者で障害（病巣）の鱗癬は改善され、病巣の厚さ
も減少さることが判明した。
成分Ｉに特に有利な賦形剤混合物は、水約４重量部、
プロピルグリセリン４重量部及びヘキシルグリセリンと
ノニルグリセリン各々２重量部の混合物から成る。
プロピルグリセリン４重量部及びヘキシルグリセリンと
ノニルグリセリン各々２重量部の混合物から成る。
成分Ｉを式IIのグリセリンエーテル又は式IIのこの種
のグリセリンエーテルの混合物の存在で含有する医薬を
製造するために、成分Ｉを例えば式IIのグリセリンエー
テル少なくとも１種類又はこの種のグリセリンエーテル
の混合物10000〜７、特に100〜10、有利には30〜16重量
部（各々重量部に対する）並びに場合により水7700〜0.
05、特に400〜２、有利には20〜３重量部（同様に成分
Ｉの重量部、即ち各々化合物Ｉの総量に対する）と一緒
に使用する。これらのグリセリンエーテルとの混合は相
応する医薬の製造で最初に行うことができるが、場合に
より後の製造工程で実施することもできる。
のグリセリンエーテルの混合物の存在で含有する医薬を
製造するために、成分Ｉを例えば式IIのグリセリンエー
テル少なくとも１種類又はこの種のグリセリンエーテル
の混合物10000〜７、特に100〜10、有利には30〜16重量
部（各々重量部に対する）並びに場合により水7700〜0.
05、特に400〜２、有利には20〜３重量部（同様に成分
Ｉの重量部、即ち各々化合物Ｉの総量に対する）と一緒
に使用する。これらのグリセリンエーテルとの混合は相
応する医薬の製造で最初に行うことができるが、場合に
より後の製造工程で実施することもできる。
例： 例１（局所適用のための溶液） ヘキサデシルホスホコリンをカスケード０と記載され
ている溶剤中に溶かすことによって、ヘキサデシルホス
ホコリン溶液を製造する。
ている溶剤中に溶かすことによって、ヘキサデシルホス
ホコリン溶液を製造する。
カスケード０の製造 好適な容器中で、水1000g、グリセリン−１−ｎ−プ
ロピルエーテル1000g、グリセリン−１−ｎ−ヘキシル
エーテル500g及びグリセリン−１−ｎ−ノニルエーテル
500gを混合する。
ロピルエーテル1000g、グリセリン−１−ｎ−ヘキシル
エーテル500g及びグリセリン−１−ｎ−ノニルエーテル
500gを混合する。
溶液の製造 好適な容器中にカスケード０約２を前もって装入
し、ヘキサデシルホスホコリン180gを撹拌下で溶かす。
引き続き、カスケード０で３にする。溶液の密度は26
℃で1.003g/mlである。
し、ヘキサデシルホスホコリン180gを撹拌下で溶かす。
引き続き、カスケード０で３にする。溶液の密度は26
℃で1.003g/mlである。
この溶液を共沸条件下で無菌受器容器中に、孔の大き
さ0.2μを有する膜濾過器により濾過し、無菌滴下びん
に入れ、10mlにする。溶液1mlはヘキサデシルホスホコ
リン60mgを含有する。
さ0.2μを有する膜濾過器により濾過し、無菌滴下びん
に入れ、10mlにする。溶液1mlはヘキサデシルホスホコ
リン60mgを含有する。
例２（カプセル） ヘキサデシルホスホコリン硬質ゼラチンカプセル50mg ヘキサデシルホスホコリン250g、ラクトース一水和物
DAB9 435.5g、微晶セルロースDAB9 241.5g、滑石DAB9
14g、高分散二酸化珪素DAB9 7g及びスレアリン酸マ
グネシウムDAB9 2gをメッシュ幅0.8mmの篩にかけ、引
き続き好適なミキサーで30分間均質にする。このカプセ
ル材料をカプセル充填機で大きさ２の硬質ゼラチン差込
みカプセル中に190mg配量添加する。
DAB9 435.5g、微晶セルロースDAB9 241.5g、滑石DAB9
14g、高分散二酸化珪素DAB9 7g及びスレアリン酸マ
グネシウムDAB9 2gをメッシュ幅0.8mmの篩にかけ、引
き続き好適なミキサーで30分間均質にする。このカプセ
ル材料をカプセル充填機で大きさ２の硬質ゼラチン差込
みカプセル中に190mg配量添加する。
カプセル１個はヘキサデシルホスホコリン50mgを含有
する。
する。
例３（錠剤） ヘキサデシルホスホコリン錠剤100mg ヘキサデシルホスホコリン300g及びラクトース一水和
物DAB9 600gを0.8mmの篩にかけ、渦動層増粒機で混合
し、10％のゼラチン溶液180mgと一緒に顆粒にする。
物DAB9 600gを0.8mmの篩にかけ、渦動層増粒機で混合
し、10％のゼラチン溶液180mgと一緒に顆粒にする。
この渦動層顆粒、微晶セルロースDAB9 82.8g、トウ
モロコシ澱粉120g、滑石16.8g及びステアリン酸マグネ
シウム2.4gをメッシュ幅0.8mmの篩にかける。この錠剤
材料を好適な錠剤成形機で重量380mg及び直径10mmの錠
剤に成形する。
モロコシ澱粉120g、滑石16.8g及びステアリン酸マグネ
シウム2.4gをメッシュ幅0.8mmの篩にかける。この錠剤
材料を好適な錠剤成形機で重量380mg及び直径10mmの錠
剤に成形する。
錠剤１個はヘキサデシルホスホコリン100mgを含有す
る。
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンスイエルク・アイプル ドイツ連邦共和国ボーフエンデン・シユ タインヴエーク 51 (72)発明者 クレメンス・ウンガー ドイツ連邦共和国ゲツチンゲン・ヘルツ ベルガー・ラントシユトラーセ ２ベー (72)発明者 ユルゲン・エンゲル ドイツ連邦共和国アルツエナウ・エルレ ンヴエーク ３ (56)参考文献 特開 昭62−12754（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】作用物質として、化合物ヘキサデシルホス
ホコリンを含有することを特徴とする、乾癬症の治療
剤。 - 【請求項２】常用の製薬的賦形剤、助剤及び／又は希釈
剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の乾癬
症の局所治療剤。 - 【請求項３】作用物質として、ヘキサデシルホスホコリ
ン及び一般式II: ［式中、基R5及びR6の一つはＣ原子２〜12個を有するア
ルキル基を表し、もう一方の基はＨ原子を表す］のアル
キルグリセリン１種以上及びその他の常用の製薬的賦形
剤、助剤及び／又は希釈剤を含有することを特徴とす
る、乾癬症の局所治療剤。 - 【請求項４】乾癬症の治療剤を製造するに当たって、化
合物ヘキサデシルホスホコリンを常用の製薬的賦形剤、
助剤及び／又は希釈剤と一緒に加工して乾癬症治療剤に
することを特徴とする、乾癬症の治療剤の製法。 - 【請求項５】乾癬症の治療剤を製造するに当たって、化
合物ヘキサデシルホスホコリン及び一般式II: ［式中、基R5及びR6の一つはＣ原子２〜12個を有するア
ルキル基を表し、もう一方の基はＨ原子を表す］のアル
キルグリセリン又はこのようなアルキルグリセリンの混
合物及び場合によっては水及び／又は製薬的賦形剤、助
剤及び／又は希釈剤を加工して乾癬症の治療剤にし、そ
の際、それぞれヘキサデシルホスホコリン１重量部に対
して式IIのアルキルグリセリン又は相応するアルキルグ
リセリン混合物10000〜７重量部及び場合により水7700
〜0.05重量部を使用することを特徴とする、乾癬症の治
療剤の製法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3932183.5 | 1989-09-27 | ||
| DE3932183 | 1989-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03130228A JPH03130228A (ja) | 1991-06-04 |
| JP3176615B2 true JP3176615B2 (ja) | 2001-06-18 |
Family
ID=6390272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25549990A Expired - Fee Related JP3176615B2 (ja) | 1989-09-27 | 1990-09-27 | 乾癬症の局所治療剤及びその製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3176615B2 (ja) |
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| DE (1) | DE4029747C2 (ja) |
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| FI (1) | FI904726A0 (ja) |
| HU (1) | HU209589B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE4233044A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Asta Medica Ag | Phospholipidderivate, die höhere Elemente der V. Hauptgruppe enthalten |
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