PT92142B

PT92142B - Processo para a preparacao de solucoes parentericas estaveis contendo 2-fenil- -1,2-benzisoselenazol-3 (h)-ona

Info

Publication number: PT92142B
Application number: PT92142A
Authority: PT
Inventors: Jorg Hager; Andrea Michaela Huther; Joachim Roding
Original assignee: Nattermann A & Cie
Priority date: 1988-10-29
Filing date: 1989-10-27
Publication date: 1995-06-30
Also published as: DE68903736D1; DE68903736T2; EP0366990A3; PT92142A; NO894281D0; NO179196B; NO179196C; JPH0832629B2; FI94835C; DK173610B1; FI895112A0; EP0366990B1; JPH02250876A; FI94835B; IE63152B1; IE893492L; DK537889D0; NO894281L; DE3836892A1; GR3006865T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SOLUÇOES PARENTERICAS ESTÁVEIS CONTENDO 2-FENIL-l,2-BENZISOSELENAZOL-3(H)-ONA

A presente invenção refere-se a novas soluções que podem ser administradas por via parentérica e que contêm 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen), em associação com um ou mais fosfolípidos numa proporção em peso de 1:2500 a 1:15 e, possivelmente, um ou mais agentes auxiliares. A presente invenção refere-se ainda à produção destas soluções assim como â sua utilização na produção de medicamentos que contêm 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen) e um ou mais fosfolipidos.

Ebselen é um produto conhecido (patente de invenção alemã N§ DE-PS 3027073). Pode preparar-se pelo processo de R. Weber e M. Renson, Boletin de la Soc. Chim, de France, 7/8 (1976), 1124-1126, que consiste em submeter a 2-metilseleno-N-fenilbenzamida a uma reacção com pentacloreto de fósforo e a uma hidrólise subsequente para se obter o produto. As preparações que contêm Ebselen podem utilizar-se no tratamento de muitas doenças tais como na profilaxia e terapêutica de infenções, terapêutica de tumores malignos (patente de invenção alemã N^ DE-OS 3630124).

E ainda considerada a aplicação das propriedades antiarteriosclerôticas e anti-inflamatórias do Ebselen

e a sua aplicação na terapêutica de doenças reumáticas (patente de invenção alemã Ns DE-OS 3027073). 0 Ebselen é ainda um agente importante aplicável na terapêutica de deficiências provocadas pelo stress oxidativo (patente de invenção alemã N9 DS-OS 3616920), tais como deficiências hepáticas, enfarte do miocárdio, psoríase e doenças provocadas pelas radiações. S ainda conhecido um medicamento para aplicação tópica de Ebselen (patente de invenção alemã Ns DS-OS 3620674), que se pode utilizar em tratamento externo de doenças cutâneas alérgicas e inflamatórias tais como a psoríase.

Sste largo espectro de propriedades está em contraste com uma muito baixa solubilidade do Ebselen na água. Devido a este facto está impedida a utilização de soluções de Ebselen para aplicação parentérica. As preparações que contêm dissolventes orgânicos e Ebselen dissolvido nestes não proporcionam resultados satisfatórios porque a diluição destas soluções com água para injectáveis ou com soluções de cloreto de sódio fisiológicas provoca a precipitação de cristais de Ebselen.

Descobriu-se agora que, surpreendentemente, se podem preparar soluções aquosas estáveis de 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen) com um pH fisiológico por associação de Ebselen com um ou mais fosfolípidos naturais ou sintéticos e isto numa proporção em peso de Ebselen para o fosfolípido numa relação compreendida entre 1:2500 e 1:15. possivelmente, podem adicionar-se outros agentes auxiliares.

Neste sentido, preparam-se novas soluções de

- 3 Ebselen em associação com um ou mais fosfolípidos. Estas soluções são muito apropriadas para a administração parentérica em vez da administração intramuscular ou endovenosa, e estas soluções mostram uma eficácia prolongada. Para a preparação destas soluções, os seus componentes são misturados uns com os outros e agitados para se obterem soluções homogénicas de um modo habitual, por exemplo com o auxílio de homogeneizadores de alta pressão. Em alguns casos ê possível obterem-se soluções por simples agitação. Outra possibilidade para produzir as soluções é o tratamento com ultra-sons ou utilizando-se a designada French Press.

Os produtos para a produção de soluções isotónicas podem adicionar-se antes ou após a preparação das soluções homogéneas. Estes produtos são o cloreto de sódio, a glucose, etc.. Pode ser vantajoso adicionar uma base, por exemplo lixívia de soda ou um agente tampão a fim de se obter um pH próximo do pH fisiológico. A soluções preparadas podem esterilizar como habitualmente e encher em ampolas.

Devido â sensibilidade dos fosfolípidos à luz e ao oxigénio, é preferível trabalhar na ausência de oxigénio e sob uma atmosfera protectora e na ausência de luz.

Podem utilizar-se quer fosfolípidos naturais quer sintéticos.

Os fosfolípidos naturais, de origem vegetal ou animal são, em particular, a fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinosit, fosfatidilglicol, cardiolipina ou plasmalogénios que se podem obter a partir da soja e dos ovos. São ainda úteis misturas de vários fosfolípidos ?

tais como os produtos comercializados:

Phospholipon 100

Phospholipon 100 H

Phospholipon 80 (fosfatidilcolina natural a 95% proveniente da soja) (fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada a 98%) (fosfolípidos da soja compreendendo 76% de fosfatidilcolina e 12% de fosfatidil-etanolamina).

Os fosfatideos sintéticos são, por exemplo:

di-hexadecanoilfosfatidilcolina, ditetradecanoilfosfatidilcolina, dioleilfosfatidilcolina, dilinolilfosfatidilcolina, em especial dipalmatoilfosfatidilcolina e dipãlmatoilfosfatidilglicerol.

São agentes auxiliares, por exemplo, o colesterol, derivados dos ácidos biliares e seus sais, álcool benzílico, óleos neutros (Migliol 812) e glicerol.

A produção das preparações de acordo com a presente invenção são melhor ilustradas nos exemplos seguintes.

EXEMPLO 1

Ebselen	0,110	g
DPPG (dipalmatoilfos f a tidilcolina)	13,330	g
DPPG (dipalmatoilfosfatidilglicerol)	1,330	g
Colesterol	6,450	cr o
Agente tampão para pH 4 atê	1000 ml
Dissolvem-se o Ebselen,	DPPC, DPPG	e o coles

terol numa mistura de 1 parte de metanol e 1 parte de clorofórmio. Elimina-se o dissolvente e a película resultante e hidrata-se com um agente tampão sob uma atmosfera inerte. Juntam-se contas de vidro e formam-se lipossomas por agitação. Filtra-se de um modo convencional sob condições estéreis e enchem-se ampolas.

EXEMPLO 2

Ebselen		0,150
DPPC		18,180
DPPG		1,818
Colesterol		8,790
Água para injectãveis	até	1000 ml

Misturam-se os produtos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 1.

- 6 EXEMPLO 3

Ebselen

DPPC

DPPG

Colesterol

Agente tampão

0,250 g

30,300 g

3,030 g

14,650 g até 1000 ml

Misturam-se os produtos e continua-se o processo como descrito no EXSMPL01.

EXEMPLO 4
Ebselen	0,330
DPPC	39,970
DPPG	3,997
Colesterol	19,333
Agente tampão	até 1000 ml

Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 1.

EXEMPLO 5
Ebselen	0,400
DPPC	48,480
DPPG	4,848
Colesterol	23,440
Agente tampão	até 1000 ml

- 7 Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 1.

EXEMPLO 6

Ebselen	0,430 g
DPPC	50, 170 g
DPPG	5,017 g
Colesterol	24, 112 g
Agente tampão	até 1000 ml

Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 1.

EXEMPLO 7

Ebselen	0,100 g
Phospholipon 100	45,215 g
desoxicolato de sódio	17,621 g
álcool benzílico	15,700 g
água para injectáveis	até 1000 ml

Dissolve-se o Ebselen e o Phospholipon 100 em etanol. Apôs a eliminação do dissolvente sob vazio agita-se a mistura resultante numa solução de desoxicolato de sódio. Apôs adição de álcool benzílico e de água como descrito no EXEMPLO 1, filtra-se a solução sob condições estéreis e enchem-se ampolas.

Ζ

L

EXEMPLO 8

Ebselen Phospholipon 100	0,300 g 116,900 g
desoxicolato de sódio	45,900 g
álcool benzílico	15,700 g
água para injectáveis	até 1000 ml

Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 7.

EXEMPLO 9

Ebselen

Phosfolipon 100 ácido glicocolínico hidróxido de sódio álcool benzílico água para injectáveis

EXEMPLO 10

Ebselen

Phospholipon 80 ácido imerocolínico hidróxido de sódio álcool benzílico água para injectáveis

0,300 g

116,900 g

58,200 g

5,000 g

15,700 g até 1000 ml

0,300 g

116,900 g

64,370 g

5,000 g

15,700 g até 1000 ml /

Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 7.

EXEMPLO 11

Ebselen

Phospholipon 100 colato de sódio álcool benzílico água para injectáveis

0,450 g

110,440 g

40,125 g

15,700 g até 1000 ml

Misturam-se os compostos e continua-se a preparação como descrito no EXEMPLO 7.

EXEMPLO 12

Ebselen 0,500 g

Phospholipon 80 108,700 g água para injectáveis até 1000 ml

Dispersa-se o Ebselen e o phospholipon '

100 sob agitação em água para injectáveis. Trata-se a mistura resultante num homogeneizador de alta pressão. A filtração subsequente sob condições estéreis e o enchimento das ampolas são realizados como descrito no EXEMPLO 1.

EXEMPLO 13

Ebselen 0,420 g

Posfolipon 80 111,250 g água para injectáveis até 1000 ml

Misturam-se os compostos e continua-se a preparação como descrito no EXEMPLO 12.

EXEMPLO 14

Ebselen	0,200 g
lecitina	20,000 g
Migliol 812	170,000 g
glicerol	16,000 g
água para injectáveis	até 1000 ml

Migliol 812

Dissolve-se o Ebselen no Migliol 812 na lecitina (solução I). Adiciona-se glicerol à água para injectáveis (solução II). Misturam-se ambas as soluções e tratam-se num homogeneizador de alta pressão. Esteriliza-se a emulsão resultante na autoclave e enchem-se ampolas do modo habitual.

EXEMPLO 15

Ebselen 0,500 g lecitina 24,000 g

200,000 g

glicerol	32,000 g
água para injectáveis	até 1000 ml

Misturam-se os compostos e continua-se a pre paração como descrito no EXEMPLO 14.

EXEMPLO 16

Ebselen 1,000 g

lecitina	24,000 g
Migliol 812	200,000 g
glicerol	32,000 g
água para injectáveis	até 1000 ml

EXEMPLO 17

Ebselen	2,000 g
lecitina	32,000 g
Migliol 812	220,000 g
glicerol	37,000 g
água para injectáveis	até 1000 ml
Misturam-se os compostos e	continua-se a pre
paração como descrito no EXEMPLO 14.

-129

J

Claims

1.- Processo para a preparação de soluções parentéricas estáveis sob a forma de uma associação solúvel na ãgua,caracterizado pelo facto de se misturar 2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen) com um fosfolípido ou com uma mistura de vários fosfolípidos e, eventualmente, um ou mais agentes auxiliares adicionais diversos, de se adicionar essa mistura a uma solução fisiológica de cloreto de sódio, de se adicionarem, eventualmente, agentes auxiliares para neutralizarem a solução obtida e, finalmente, de se esterilizar a solução resultante, encontrando-se a proporção em pe so de 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona e de fosfolípido ou fosfolípidos compreendida entre 1:2500 e 1:15.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem fosfolípido(s) naturais ou sintéticos.

3. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 e 2, caracterizado pelo facto de se utilizar lecitina de soja ou lecitina de ovo ou uma sua fracção muito pura como fosfolípido natural .

4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se utilizar fospatidil-colina, fospatidil-glicerol ou uma sua mistura como fosfolípido sintético.

5. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de medicamentos, caracterizado pelo facto de se mistu rar uma solução constituída por uma associação de 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen) e de um ou vários fosfolípidos, preparada de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, como ingrediente activo, com um ou mais agentes auxiliares de formulação apropriados.