PT88309B - Processo para a preparacao de esteres de butilo terciario de drogas anticancerigenas e sua utilizacao para melhorar a administracao das drogas ao cerebro - Google Patents

Description

Âmbito do Invento 0 presente invonto o dirigido a métodos para melhorar a entrega do drogas ao cérebro fornecendo csteros das drogas quo são dirigidas ao cérebro.

Antocodontos do Invento 1-lolfalan o cloroambucil são duas drogas anticancorigonas ostruturalnento relacionadas que são usadas para tratar uma ampla variodado do onfermidades. Kolfalan é ofoctivo no tratamento do mioloma múltiplo, carcinoma do ovário, como adjuvante do quimioterapia do carcinoma do poito do ostágio II, o na perfusão rogional do molanoma não rosoctávol, 0 cloroanbucil é usado no tratamento do loucomia linfocitica crónica, carcinoma do poito o ovário, o linfornas do Ilodgkin o não-IIodgkin. Ambas as drogas sao agonfcos do alquilacão bifujiciorais clássicos, líolfalan 6 um derivado aso to da mostarda do grando amino ácido L-fonilalanina neutral, o o cloroanbucil o ostrutural. monto análogo ao molfalan mas falta-lho uma motado amina.

Infclizmonto, ambos os cloro-anibucil o molfalan ontram sómonto mininamonto no cérobro, o qual é o local principal no doscnvolvinicnto do metasta-ses, quo causam a morto, A barreira sanguínea do cérobro é uma borreira significanto à entrada do compostos soluvois om água ou ionizados do flu::o sanguinoo para o cérobro.

Muitos compostos faxnacêutica-monto activos, embora prosontos no sanguo com concontra- λ

-4- çõos adoquadas, não atingem o cérebro, ondo olos podoni sor mais ofoctivos. 0 cérebro ó um local principal no processo motastático ora cascada. A incidência do notas-tascs no cérobro a partir do ovário, poito o molanoma, a partir dos quais o nolfalan o cloroambucil são administrados são aproxima'1anonto 5p* ÍCX^, o ’κχ', rospectivanonto.

Embora o cloroambucil o nolfa-lan tonham sido cxtonsivamonto usados na clinica durante mais de 20 anos, obsorvou-so quo o molfalan so torna hidro-lizado após administração a seros liumanos ou ratos nos sous produtos monoiiidroxi o dihidroxi, não tondo os últimos qualquer actividado cancerígena. 0 cloroambucil sofre bata--oxidação in vivo, para originar o mctabolito do mostrada fonilacótica activo atravós do intermediário activo 3>4--di-hidrocloroanbacil. No entanto, nonlium dostos compostos passa a barreira sanguínea do córobro. Assim, olcs não são útois no tratamento do tumoros corobrats.

Spoetor ot al. , na Patonto ΙΓ. 5. No. 232154o, divulga um mótodo do preparação do óstoros do ácido 4-aminobennóico os quais não são facilmente Iiidroli-záveis in vivo. 0 grupo carboxilato dostog óstoros ó impedido pola adição do pelo monos um dos átomos carbono orto ao gruiio carboxilato na posição 1 um substituinte soloccio-nado ontro o grupo formado por radicais alquileieloalquil, aralquil, aril e liotcrociclicas .

Porque o cloroambucil e molfa-lan são drojas oficancs no tratamento do una variedade do cancros. Tentativas tôm sido foitas para dirigir as drogas diroctamonto ao local affoctado.

Yoshida et al. , na Patente U. S. No. 4 584 136, divulga compostos Estracyt tondo agontes car-cinostáticos tal como clorambucil a olos ligados para o transporte do agonte activo directamonte para o local do tumor.

Asano ot al. , na Patonto U.S.

No. 4 332 797, divulgam derivados clorambucil os quais são obtidos por ligação quimica do clorambucil a um ostradiol ou sou dorivado para dirigir a droga mais espocificamonto para as células do cancro no corpo.

Sumário do Invento á um objecto do prosento invento ultrapassar as deficiências acima mencionadas na ar to anterior. outro objocto do invonto, molborar o tratamento e sobrevivência do doentes com tumores cerebrais. É ainda outro objocto do presen-to invonto, fornocor compostos basoados om cloroambucil, molfalan, mostarda fonil propiónica, o mostarda fcnilacóti-ca, os quais não hidrolizam imediatamonto in vivo. É um objocto adicional do presente invonto fornecer pró-drogas do cloroambucil e molfalan que podem prontamonto atravessar a barreira sanguínea do córobro. -6-

é ainda um objecto adicional do presonto invonío produzir pré-drogas do cloroambucil e molfalan as quais podorn sor usadas na quimioterapia do cancro.

Obsorvou-so quo ésteres butil terciários do cloroambucil, mostarda fonilpropiénica, mostarda fonilacética, © melfalan, podem ser produzidos os quais, seguindo administração intravenosa, tem estabilidade suficiente no plasma e no fígado para permitir a sua acumulação significante no cérebro. Os estores do butil terciário possuem actividado anticancerigona intrínseca, o partom-so para originar o agente anticancerigono da droga mão. Os esteres do butil terciário atingem concontraçõos significantemente superiores do droga activa no cérebro, quando comparados com as prérprias drogas, com nivois do droga inferiores no plasma.

As relações de concentração do droga activa no cérebro/plasma, seguindo doses iguais do clorambucil butil terciário e clorambucil são 0,7 e 0,017 (do 5 minutos a ^ horas após a administração da droga) rospoctivamonto, um aumento de 4l00/>. A droga raais vulgarmente usada no tratamento do tumores do cérebro o o BCNTJ, a qual tom uma relação do corebro/plasma do aproximadamonto 0,3.

Os compostos do prosonto invonto têm a fórmula soguinto: -7-

R 2 C —<CH,) £ n

/ N\ CM 2 CH2 Cl CH CM Cl 2 2 em quo R^ e Rg podem ser os mesmos ou diforontos, o são seleccionados entro o grupo formado por H, Ft Cl, Br, X; o adicionaImonte R£ podo sor Ní^; R^, R^ o R- podo ser o mesmo ou diforento e podo sor selec-cionado entro o grupo formado por II, C^-C^ alquil, F, Cl, Br, I, om quo o alquil podo sor substituído por F, Cl, Br, ou I, com a condição do quo polo monos dois do R^, R^ o R^ são alquil ou alquil substituídos; o n = 0, 1, 2, 3, h breve dbsckecão dos DBs:;:nios A Figura 1 roprosonta as concentrações total no plasma e no cérebro do compostos possuindo actividado do alquilação após administração intravenosa de 10 mg/kg de clorambucil. Λ Figura 2 roprosonta as concon-traÇÕ03 totais do compostos possuindo actividade alquilanto no plasma o cérebro após administração intravenosa do cloram bucil do butil terciário (equivalente a 10 mg/lcg do cloram- bucil)

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os ésteros do butil terciário do presente invento podem ser preparados a partir da droga corrospondentemente substituida e do correspondente álcool de butil terciário por roacção com ácido p-toluono sulfó-nico era benzeno ou toluono sob condições aeotrópicas.

Compostos baso ospocificos os quais podon sor tornados nais ofectivos a atravessar a barroira sanguinoa do corobro de acordo com o presente in— vonto como so soguo:

CLORAMBUCIL

HO -C - CU, - C« I, - C» ^ O f.-CM.-CI Η,-ΟΙ,-Γ.Ι

MOSTARDA FENILACÉTICA o

II 1*0-c-

MOSTARDA FENILPROPIÒNICA

-Cu,-Cl ''Nth.-CH, -Cl

MELFALAN

I i i I 50- -i Γ* V y

Concentração (yg/ml ou gg/g) 10 5 1 0.5 \\\

Φ,

plasma - 0.1 -

\Ni CEREBRELO CÓRTEX CERE- -BRAL I 240 _1_I_I_I_ 1530 60 T20 tempo (min)

Figura 1 - Concontraçõos totais no plasma o córobro (+ SEl-l) do compostos possuindo actividado anticancorigona após administração intravonosa do clorambucil (10 rag/l;g). -11-

%

Figura 2 - Concontraçòos totais no plasma o córobro (+ SEl-l) do compostos possuindo actividado anticancerigona após administração intravonosa do éster butiltorciário do clorambucil (equivalonto a 10 mg/lcg do clorambucil). -12-

Vários factoros co-detoroinan a concontração da droga quo d evontualraonto atingida no cdrobro após a sua administração sistémica o, assim, a sua actividad© final dentro do cdrobro. Um, d a concentração em função do porfil do tompo do composto o dos seus metabdli tos activos, o qual está relacionado com o sou metabolismo e distribuição sistémica. Outro, d a permeabilidade do composto o/ou dos seus metabdlitos activos na barreira sanguínea do cérebro, a qual restringe a entrada no cdrobro do agentes solúveis em água e ionizados. Um factor adicional é a ligação do composto aos constituintes do plasma, tal como albumina do soro e ácido alfa-1-glicoproteina, e so esta restrição d ou não restritiva à ontrada no cérebro.

Um factor final quo d critico para as drogas lipofilicas é o caudal do fluxo sanguinoo corobral.

Apds a administração do clo-rambucil ou melfalan ao modolo animal ou seres humanos, encontramos concentrações significantos do droga o motabd-litos activos no plasma o nos orgãos porifdricos. Como os-tos agontos são ionizados o parcialmonto ligados à protoina do plasma, no ontanto, sómonto baixas concentrações do droga ontram no cdrobro. A média das rolações do concentração integral cdrobro/plasma do clorambucil, mostrada fo-nil acética o raolfalan são 0,02, 0,01 o 0,10 rospoctivamen-to. Consoquontomonto, ombora dosos moderadas dostos agontos inibam complotamonto o croscimonto do tumores poriforalmon-to implantados nos animais modelo, análogo ou dosos muito altas têm pouco ofoito no mosmo tumor implantado dontro do cdrobro. Isto correspondo ao dosonvolvimonto rolativamonto comum do metastasos om doontos com nooplasraas cujas motasta sos o primárias extracorobráis respondem a estas drogas. -13-

Λ modificação quimica dostas drogas clinicaraonto valiosas, como doscritas, produzem ostoros lipofilicos quo são suficiontemente ostávois in vivo para permitir acumulação significativa de agontes ac-tivos no cérobro. A distribuição dos estores li-pofilicos no cérobro já não é restringida por uma baixa permeabilidade corobrovascular mas é dependente do fluxo sanguíneo o qual, para o cérobro, ealto e aproximadamonte 2<yfj da saida cardíaca. Assim a tomada polo cérobro do tais compostos como o éstor butil torciário do clorambucil, é alta o tom uma relação de concentração integral cérebro/ /plasma de 0,7.

Presentemento, o prognóstico do doentes com tumores corobrais malignos é frouxo, uma voz quo a barreira sanguínea do cérobro, orabora do integridade variávol, corapromote sovoramonto a ontroga de drogas solu-vois em água o ionizadas aos tumoros corobrais, os quais incluom a maioria dos agontos presontomonto usados clinica-monto na quiraiotorapia do concro. As nitrosuroias lipofiliças, cujas tomadas polo cérebro não ostão restringidas pola barreira sanguinoa do cérobro, ostão ontro os muito pouco agontos quo tom domonstrado actividado contra tumores corobrais. Vários ostudos tom domonstrado quo as nitrouroias não são rosistontos ao atravessamento com agontos do alqui-lação bifuncionais clássicos. As drogas tal como clorambu-cil, mostarda fenilacética o molfalan, modificadas como doscrito, tom as propriodados nocossárias para a quimioterapia do tumor ccrobral.

Os compostos do prosonto invonte podem sor administrados a doentos sofrondo do cancro com dosos quo variam ontro corca do 0,2-10 mg/dia do doso total.

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As droga3 podem sor administradas através da artéria carótida jjara reduzir a dosagoni ne-cossária. A administração oral das drogas procisa do uma dosagem maior quo a administração intravenosa. No entanto, concentrações maiores, até 250 mg/dia, podem ser administradas se combinadas com antologons do salvação da modula óssea.

Os compostos do prosento invento podem ser combinados por consequência com um suporto far-macêuticomente acoitávol. o opcionalmento outros ingredientes terapêuticos o/ou profiláctivos. Os suportos podora sor "acoitáveis" no sentido de quo são compativois com os outros ingredientes da fórmula o não são prejudiciais ao seu recipiente. A dosagon dos compostos ó tal quo forneço cerca de 0,2 a cerca do 20 mg/dia do dosagem total do ingredionto.

As formulações farmacêuticas apropriadas para administração oral em quo o suporte ó um sólido são mais preforivelmonte apresentadas como formulações do dosos unitárias como pastilhas grandes, cápsulas, sáquias ou pastilhas contondo cada uma, uma quantidado pró-uGtorninada do Ingrediente activo. Uma pastilha pode sor feita por compressão ou moldagom, opcionalmento com um ou mais ingrediontos acessórios. Pastilhas comprimidas po-:on ser proparadas por compressão numa máquina própria, com o composto activo numa f^rraa do fluxo livro tal como pó ou grânulos opcionalmontc misturados com um liganto, lubrificante, interdiluonto, lubrificador, agonto tensio activo ou disporsanto. Pastillias moldadas podom sor foitas por moldagem ou diluonto liquido inorto. As pastilhas podem ser opcionalmento revosticlas o, so não rovostidas, podo 15- 15-

opclonaImonte ser riscadas ou chanfradas. As cápsulas podom sor preparadas por enchimento do composto activo, quer só ou em mistura com um ou aais ingrodiontos acessórios, no rocoptáculo da cápsula e a seguir selagem da mesma manoira. Os comprimidos são análogos às cápsulas om que o ingrediente activo em conjunto com qualquer ingrediente (s) acessório e selado, om envelope de papel de arroz.

As formulações farmacêuticas apropriadas para administração oral om que o suporte ó um liquido podom convoniontomonto sor apresentadas como uma solução num liquido aquoso ou não aquoso, ou numa emulsão liquida, óleo-em-água ou água-em-óloo. As formulações farmacêuticas apropriadas para administração parontoral são convonientemonto apresentadas om rocoptáculos do doso unica cm doso múltipla os quais são solados após introdução da formulação ató ser necessária para uso.

Deverá comproondor-so que alem dos ingrodiontos suporto acima moncionados, as formulações farmacêuticas acima doscritas podom incluir, como apropriado um ou mais ingrodiontos, suporto adicionais tal como diluen-tos, tampõos, agontos fragrantes, ligantos, agentes tonsio activos, ospossadoros, lubrificantes, preservativos (incluin do anti-oridantos) o análogos, o substâncias incluidas com a finalidade do tornarem a formulação isotónica com o sangue do roceptor protondido.

As formulações farmacêuticas podem sor qualquer formulação na qual o composto activo podo sor administrado e inclui os apropriados para administração oral ou parontoral (incluindo intramuscular o intravenosa). As formulações podom, onde apropriado, sor convenientemonto aprosontadas em unidades de dosagem discreta e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Todos os métodos incluotn a o tapa do levarem em -16-

associação o composto activo com suportes líquidos ou suportes sólidos finamento divididos, ou ambos o ontão, se necessário, erij. ormando o produto na formulação desejada. A descrição anterior das execuções especificas revelará complotamonte a natureza gorai do invento, que outras podem, por aplicação do conhecimento vulgar, modificar prontaraente o/ou adaptar a várias aplicações tais exocuçõos especificas sem partirem do conceito gonórico, o portanto tais adaptações e modificações pretendo: sor compreondidas dentro do significado o gama do equivalentes das oxocuçõos divulgadas. Dove comproonder-so que a frasoologia ou terminologia aqui empregada ó com a intenção do descrição o não de limitação.

Claims (8)

17 REIVINDICAÇÕES: 1Ê - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula seguinte: R

0 — R 5 0 C — I ' C — (CH.,) I 2n R 2 CH CH2 Cl CH CH Cl 2 2 em que R1 e R2R sao os mesmos ou diferentes e sao se 1eccionados entre o grupo formado por H, Cl, F, Br, I e R_ pode também ser NH0; á L. R„ , R, e R- são os mesmos ou diferentes e são se 1eccionados entre 3 4 o o grupo formado por C^-C^ alquilo, em que alquilo pode ser substituído com F, Cl. Br ou I: e n ó um inteiro de 0 a 4. caracterizado por se fazer a reacçao do ácido adequado correspondente e do álcool butílico terciário apropriado com ácido p-tolu-ono-su!fónico em benzeno ou tolueno sob condições azeotrópicas. 9 cl vr ·, 1 do de f r i."i t ame n t o H ··> canc r o c aracterizado PO !' compreender a a dminis tração ao doe n t e q U O S O f 1' e de cancro do uma quantidade 0 f í c cl Z de um rompo z t o o b t i d o d e acordo com a Rei vindicação 1. c; O t! d o a gama de dosa gem hahi t naL de c om posto ac t i v o d e 0,2 a i 0 rn g por dia, p o d en d o no e n t a n t o atingir vai or e s a t é 250 mg por d: i a BAD ORIGINAL 18

35 - Método de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o composto ser butil terciário--cloroambucil.

45 - Método de acordo com a Reivindicaçao 2. caracterizado por o composto ser administrado através de artéria carótida.

55 - Método para a administração de cloroambucil através da barreira sanguínea do cérebro, caracterizado por compreender a administração a um doente em necessidade rio cloroambucil. um composto obtido de acordo com a Reivindicação 1 , em que n é 2.

65 - Método para a administração de melfalano a um doente em necessidade de melfalano, caracterizado por compreender a administração de um composto obtido de acordo com a Reivindicação 1. en que n é 1. 75 Mé todo de ac o rdo com Cl p .· i vi η d i caçà o 5 . caracterizado po r O compos to s e r butil terciário- r . 1 o r oambuc i 1 . 85 - Método de acordo com a Roivindicação 6. carac terizado po r o compos to ser bu t i1 -t e r c i á r io r: * ; f a 1 ano . 95 - Proc os s o P a r a a preparação de ·.·.rna campo:; i ção f a rmacêut ica, car a c teriz ad o po r se incluir na > · ·;> f o r ida c o rn p o s i ç a ci u rn a q u a n t i cl a d o o fica z d e um composto de acordo com a Rei víndicação 1, juntamente com um v eículo farmaceu- ti camen t e ace i táve1 . BAD ORIGINAL

105 P ro o osso do acordo com a Rei v1ndi o ação 1. ca ract e r i zado po r se preparar um eompos to em que R , e R._ sao hi drogénio : R0 , R ,, e R- sao me tilo; e n é 2 .

115 - Método para o tratamento de um tumor do cérebro, a um doente que sofre de tumor do cérebro, de uma quantidade eficaz de um composto obtido de acordo com a Reivindicação 1. sendo a gama de dosagem habitual do composto activo de 0,2 a 10 mg por dia, podendo no entanto atingir valores até 250 mg por dia.

125 - Método para o tratamento de um tumor do cérebro, a um doente que sofre de tumor do cérebro, do uma quantidade eficaz de urn composto obtido de acordo com a Reivindicação 10, sendo a gama de dosagem habitual do composto activo dc 0.2 a 10 mg por dia, podendo no entanto atingir valores até 2 50 mg por d La.

135 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição urna quantidade eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 10. juntamente com um veículo farma-co oticamente aceitável . ; boa 1 9 de Agos

Aasntc Cficisi ria tor-ste!:» lut-sírial rua v.cTcn ccítce·.':, io-a. '* 1200 IhStiOA BAD ORIGINAL A