BR112020012157A2 - composição farmacêutica oral de um antagonista de nk-1 - Google Patents

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Abstract

Uma composição farmacêutica oral compreendendo telmapitant, um solvente não aquoso e um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis adicionais em que o telmapitant está em solução na composição. Um método de tratamento ou prevenção de êmese em animais compreendendo administrar a composição farmacêutica oral.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL DE UM ANTAGONISTA DE NK-1 Antecedentes
[001] A patente US Nº 7.049.320 revela compostos de Fórmula I que são antagonistas de NK1 e úteis no tratamento de êmese de início tardio, como experimentado de um a vários dias após o recebimento da quimioterapia. A patente US Nº. 7.049.320 revela que os compostos de Fórmula I podem estar em preparações na forma líquida, incluindo soluções, suspensões e emulsões. A administração oral também é revelada.
[002] O composto rolapitant (VarubiTM), um composto revelado na patente US Nº 7.049.320, é aprovado para uso em humanos. Demonstrou ser eficaz e seguro para a prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (Rapoport et al, European Journal of Cancer, 57 (2016) pp 26-30).
[003] O composto telmapitant ou (5R,8S)-8-[[(1R)-1-[3,5-bis (trifluorometil)fenil]etoxi]metil]-8-fenil-1,3,9-triazaspiro[4.5]decano-2,4-diona, CAS # 552292-58-7, também é revelado na patente US Nº 7.049.320.
[004] O receptor taquiquinina NK-1 é parte de uma família de receptores que também inclui os receptores NK-2 e NK-3 (L Quartara e C A Maggi, 1997, The tachykinin NK1 receptor. Parte I: ligands and mechanismis of cellular activation. Neuropeptides 31 (6), 537-563).
[005] O agonista natural e mais potente do receptor NK-1 é a taquiquinina substância P. No CNS, os receptores NK-1 demonstraram estar envolvidos em respostas comportamentais, regulação da função cardiovascular e respiratória, e na ativação do reflexo emético. Os antagonistas de NK-1 provaram ser antieméticos muito efetivos com vantagens distintas sobre outras classes de antieméticos. Os antagonistas de NK-1 obtiveram aprovação regulatória para uma indicação antiemética em humanos (aprepitanto, isto é, Emend® e rolapitant, isto é, Varubi®), e em cães (maropitant, isto é, Cerenia®). Em cães, o maropitant demonstrou ser efetivo contra ambos os emetógenos de ação central (apomorfina IV) e emetógenos de ação periférica (xarope de ipeca por via oral). (ver H S Sedlecek, et al.. 2008, J. Vet. Pharmacol. Therap. 31 (6) 533- 537).
[006] Os antagonistas de NK-1 também são efetivos no tratamento de êmese pós-cirúrgica/induzida pós anestesia, êmese induzida por movimento e êmese a partir de doenças (D S Ramsey, et. al. 2008, Safety and efficacy of injectable and oral maropitant, a selective neurokinin 1 receptor antagonist, in a randomized clinical trial or treatment of vomiting in dogs. J. Vet. Pharmacol. Therap. 31 (6) 538-543).
[007] Os comprimidos de Cerenia® (citrato de maropitant) são aprovados para a prevenção de vômito agudo e vômito devido a enjoo por movimento (ver NADA 141-262, aprovado em 29 de janeiro de 2007). O Cerenia® também está disponível como uma solução injetável aprovada para o tratamento de vômito agudo (ver NADA 141-263, aprovado em 29 de janeiro de 2007).
[008] Nenhuma das referências acima revelam as formulações inventivas da solução de telmapitant não aquosa. Sumário da invenção
[009] Uma composição farmacêutica oral compreendendo telmapitant, um solvente não aquoso e um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis adicionais em que o telmapitant está em solução na composição.
[010] Um método para tratar ou prevenir êmese em um animal que compreende administrar por via oral, ao animal, uma dose efetiva da composição farmacêutica oral acima. Descrição das Figuras
[011] Figura 1 - comparação de perfis de PK de longo prazo para as formulações de exemplo comparativo (injetáveis, comprimido e suspensão) e as formulações de solução do Exemplo 1.
[012] Figura 2 - comparação de perfis de PK de curto prazo para as formulações de exemplo comparativo (injetáveis, comprimido e suspensão) e as formulações de solução do Exemplo 1.
[013] Figuras 3A a 3E - Variabilidade interindividual dos perfis de PK das formulações da solução (Figuras 3A a 3C) e as formulações de exemplo comparativo (injetável, comprimido e suspensão) (Figuras 3D e 3E) do Exemplo
1.
[014] Figuras 4A e 4B - Diferenças no início dos efeitos antieméticos entre formulações líquidas e sólidas de telmapitant. Número de vômitos (Figura 4A) e número de ânsias de vômito (Figura 4B).
[015] Figuras 5A e 5B - Número de vômitos (Figura 5A) e ânsias de vômito (Figura 5B) em um modelo de êmese induzida por apomorfina em cães: O Cerenia® (maropitant) administrado em doses diárias de 2 mg/kg e telmapitant administrado em doses únicas de 5 e 7 mg/kg.
Descrição Detalhada Definições
[016] O succinato de d-α-tocoferol polietilenoglicol 1000, CAS # 9002-96-4 (TPGS) ou vitamina E TPGS é um derivado solúvel em água da forma natural da vitamina E, d-α-tocoferol. É produzida pela esterificação de d-α-tocoferil succinato cristalino por polietilenoglicol 1000. É um solubilizador de fármacos pouco solúveis e um intensificador de absorção.
[017] O Phosal® 50 PG é um concentrado de fosfatidilcolina padronizado (PC) com pelo menos 50% de PC em propilenoglicol (ver o arquivo mestre de fármacos da FDA Nº 13931).
[018] O propilenoglicol CAS # 57-55-6, é propano-1,2-diol, um composto orgânico que é miscível em uma ampla gama de solventes.
[019] O ácido oleico CAS # 112-80-1 é um ácido graxo ômega 9 com uma fórmula de CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH.
[020] O sal tetrassódico ácido etilenodiaminotetracético di-hidratado, CAS # 10378-23-1 (EDTA 4Na) é usado para fins médicos e industriais, incluindo como um antioxidante.
[021] A sucralose ou 1,6-Dicloro-1,6-dideoxi-β-D-frutofuranosil-4-cloro-4- deoxi-α-D-galactopiranosídeo, CAS # 56038-13-2, é um adoçante artificial e substituto do açúcar.
[022] O Soluplus é um copolímero de enxerto de polivinil caprolactama- polivinil acetato-polietilenoglicol é um excipiente usado para melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade de ingredientes ativos pouco solúveis.
[023] O Transcutol HP - éter monoetílico de dietilenoglicol altamente purificado NF, um solvente multifuncional.
[024] Os triglicerídeos de cadeia média (MCTs) são triglicerídeos cujos ácidos graxos têm uma cauda alifática de 6 a 12 átomos de carbono.
[025] O Miglyol®810 e Miglyol®812N são triglicerídeos de ácidos graxos vegetais fracionados de C8 e C10. Eles são triglicerídeos de óleo de coco. Eles são triglicerídeos cáprico caprílico. O MIGLYOL®810/812 difere apenas em suas razões C8/C10. Devido ao seu baixo conteúdo de C10, a viscosidade e o ponto de nuvem do MIGLYOL®810 é inferior.
[026] O solvente não aquoso é um solvente orgânico ou um material lipídico líquido.
[027] Efeito antiemético significa controle de vômito. Os fármacos antieméticos são usados para controlar o vômito uma vez feito o diagnóstico etiológico, para prevenir enjoos por movimento e vômitos psicogênicos e para controlar a êmese a partir de radiação ou quimioterapia, ver The Merck Veterinary Manual, 8ª Ed., 1998, p 1682).
[028] A apomorfina é um emético potente (isto é, induz o vômito).
[029] O modelo de êmese induzida por apomorfina é um modelo canino bem estabelecido para investigar ações antieméticas de novos compostos e tem sido usado em estudos que investigam novos antagonistas de NK1 (Furukawa et al. Biol Pharm Bull 36: 974-979, 2013), bem como Cerenia e outros fármacos antieméticos utilizados em cães (Sedlacek et al. J Vet Pharmacol Therap 31: 533- 537, 2008).
[030] Em uma modalidade, a dose de telmapitant está entre cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 2 mg/kg a cerca de 3 mg/kg ou cerca de 5 mg/kg a cerca de 7 mg/kg ou cerca de 5 mg/kg ou cerca de 7 mg/kg.
[031] Em uma modalidade, a % p/v de telmapitant está entre cerca de 1% e cerca de 10% ou entre cerca de 2% e cerca de 9% ou entre cerca de 3% e cerca de 8% ou entre cerca de 5% e cerca de 7% ou cerca de 5% ou cerca de 7%.
[032] Em uma modalidade, o solvente não aquoso é um óleo.
[033] Em uma modalidade, o solvente não aquoso é ácido oleico.
[034] Em outra modalidade, o solvente não aquoso é um ácido graxo, um triglicerídeo de cadeia longa, um triglicerídeo de cadeia média ou misturas do mesmo.
[035] Em uma modalidade, o solvente não aquoso é Miglyol 810 ou Miglyol 812N ou misturas de ambos.
[036] Em uma modalidade, a composição compreende um ou mais tensoativos.
[037] Em uma modalidade, o tensoativo é succinato de d-α-tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), fosfatidilcolina ou misturas dos mesmos.
[038] Em uma modalidade, o tensoativo é um óleo de rícino polietoxilado, como Cremophor RH 40, Cremophor RH 60, Cremophor EL, Polioxil 15- Hidroxiestearato (Solutol HS 15®), ésteres de ácidos graxos de sorbitano polietoxilados, tais como polissorbato 20, 40, 60 ou 80, copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno tais como poloxâmero 188, 181 ou 407 e ésteres de ácidos graxos de sacarose ou misturas dos mesmos.
[039] Em uma modalidade, a composição compreende um solvente adicional.
[040] Em uma modalidade, o solvente adicional é propilenoglicol.
[041] Em uma modalidade, o solvente adicional é 2-pirrolidona.
[042] Em uma modalidade, o solvente adicional é éter monoetílico de dietilenoglicol.
[043] Em uma modalidade, a composição compreende um antioxidante.
[044] Em uma modalidade, o antioxidante é o sal tetrassódico di-hidratado do ácido etilenodiaminotetracético (EDTA).
[045] Em uma modalidade, o antioxidante é EDTA, EDTA dissódico, tocoferol, metabissulfito de sódio, propil galato, ácido ascórbico, palmitato de ascorbil, BHT, BHA, monotioglicerol ou combinações das mesmas.
[046] Em uma modalidade, a composição compreende um agente de palatabilidade.
[047] Numa modalidade, o agente de palatabilidade é sucralose, flavorizante de mel ou misturas dos mesmos.
[048] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica oral que compreende a. telmapitant; b. uma mistura de TPGS e fosfatidilcolina; c. propilenoglicol; e d. ácido oleico; em que o telmapitant está em solução na composição.
[049] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica oral que compreende a. telmapitant; b. uma mistura de TPGS e fosfatidilcolina; c. 2-pirrolidona; d. etanol; e e. Triglicerídeo cáprico caprílico; em que o telmapitant está em solução na composição.
[050] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica oral que compreende a. telmapitant; b. éter monoetílico de dietilenoglicol; e c. ácido oleico; em que o telmapitant está em solução na composição.
[051] Em uma modalidade, a composição compreende ainda o sal tetrassódico ácido etilenodiaminotetracético di-hidratado.
[052] Em uma modalidade, a composição compreende adicionalmente sucralose, flavorizante de mel ou misturas dos mesmos.
[053] Em uma modalidade, a administração é de uma dose única da composição farmacêutica oral.
[054] Em uma modalidade, os efeitos antieméticos duram pelo menos 7 dias.
[055] Em uma modalidade, o animal é um mamífero ou um pássaro.
[056] Em uma modalidade, o animal é um cão.
[057] Em uma modalidade, o animal é um gato.
[058] Em uma modalidade, o animal é um periquito ou um papagaio.
[059] Em uma modalidade, o animal recebe terapia de radiação ou quimioterapia simultaneamente ou sequencialmente à administração da composição farmacêutica oral.
[060] Em uma modalidade, o animal mostra êmese devido a distúrbios gastrointestinais.
[061] Em uma modalidade, o animal mostra êmese devido a enjoo por movimento.
[062] As composições reivindicadas são administradas sozinhas ou em combinação com alimentos ou água de beber. Exemplos Exemplo 1-1: Formulações Comparativas
[063] Formulação Comparativa 1 - Formulação injetável.
Componente % p/v Telmapitant 2,5 Soluplus 4 TPGS 4,18 Etanol 7,2 Água QS ácido lático 2,5
[064] Esta composição foi formulada para liberar uma dose de 5 mg/kg aos animais.
[065] Formulação Comparativa 2 - Comprimidos prensados foram preparados com a seguinte composição por um processo de granulação úmida.
Comprimido Componente % p/p Telmapitant 35,25 PVP K30 1,9 Poloxamer 188 0,48 Aromatizante de fígado 17,1 Crospovidona 9,75 Avicel PH102 23,75 Lactose monohidratada 13,0 Estearato de Mg 0,76
[066] Formulação Comparativa 3 - Uma formulação em suspensão líquida foi preparada com a seguinte composição.
Suspensão Aquosa Componente % p/v Telmapitant 7 Goma xantana 0,25 Poloxamer 188 0,5 Propilenoglicol 5,0 Metilparabeno 0,2 Propilparabeno 0,02 Água QS Simeticona 0,4 Sucralose 0,2 Aromatizante de mel 1
Exemplo 1 a 2: Formulações de solução não aquosa - formulações de acordo com a invenção. Formulação 1A Componente Composição (% p/v) Função Telmapitant 5,0 - 7,0 Ingrediente ativo Succinato de d-α-tocoferol tensoativo polietilenoglicol 1000 (TPGS) 20,0 Phosal® 50 PG (líquido) 10,0 tensoativo Propilenoglicol (líquido) 30,0 Cossolvente Ácido oleico (líquido) QS Solvente não aquoso Sal tetrassódico ácido etilenodiaminotetracético di- 0,01 Anti-oxidante hidratado (sólido) Agente de Sucralose (sólida) 0,5 palatabilidade Agente de Aromatizante de mel (líquido) 1,0 palatabilidade Processo de fabricação
1. TPGS fundido.
2. Excipientes líquidos combinados; misturados com calor até que uma solução clara e uniforme seja obtida.
3. Excipientes sólidos adicionados e misturados para dispersar.
4. Telmapitant adicionado e misturado durante o aquecimento até dissolver completamente.
[067] Formulações 1B e 1C.
1B 1C Componente % p/v % p/v Telmapitant 7 7 TPGS 5 - Phosal 50 PG 60 -
Propilenoglicol - - Ácido oleico - QS 2-pirrolidona 2,5 - Etanol 10 - Miglyol® 812N QS - Transcutol HP - 35 Sucralose 0,5 0,5 Flavorizante de mel 2 1 EDTA 4Na 0,01 0,01
[068] As Formulações 1B e 1C foram feitas por processos semelhantes à Formulação 1A acima. Exemplo 2
[069] Formulações de Exemplos Comparativos 1, 2 e 3 e as Formulações 1A, 1B e 1C foram avaliadas em estudos farmacocinéticos. Projeto do estudo: Cães Beagle saudáveis e maduros (tamanho do grupo: 5 a 6 cães) foram usados para os estudos de PK. Após uma administração única de telmapitant, a coleta de sangue para análise de concentrações plasmáticas foi realizada em diferentes momentos, por até 336 horas após a administração. A concentração de telmapitant na Formulação 1A foi ajustada para 7% p/v para comparação com as outras formulações líquidas que têm uma concentração de telmapitant de 7% p/v.
[070] Os resultados são apresentados nas Figuras 1 - 3A-3E. As formulações de acordo com a invenção têm níveis sanguíneos indicativos de um rápido início de atividade; apresentam baixa variabilidade inter-animal e concentrações máximas superiores de telmapitant no sangue.
[071] A Figura 1 mostra que a Formulação 1A e as Formulações de Exemplo Comparativo 1 e 3 têm níveis superiores de Cmax em comparação com as outras formulações. A Figura 2 mostra a Tmax superior (mais curta) do que qualquer uma das outras formulações, demonstrada na Formulação 1A. As Figuras 3A a 3E mostram a variabilidade nos perfis de PK exibidos entre diferentes animais testados com cada formulação. Formulações de Exemplo Comparativo 2 (comprimido) (Figura 3D) e 3 (suspensão aquosa) (Figura 3E) exibiram grande variabilidade inter-animal enquanto as formulações de solução apresentaram comparativamente menos variabilidade inter-animal. A Formulação 1A (Figura 3A) mostrou a menor variabilidade inter-animal.
[072] A Tabela 1 também mostra a variabilidade inter-animal dos estudos de PK mencionados acima. Tabela 1 % CV, Formulação CV, T ½ % CV, Cmax AUCinf 1A (Líquido, não aquoso) 26,7 21,2 28,8 1B (Líquido, não aquoso) 36,5 29,4 29,6 Formulação Comparativa 35 48,3 56,3 3 (Líquida, Aquosa) Formulação Comparativa 40,4 44,3 60,3 2 (comprimido) Formulação Comparativa 35,9 23,0 43,6 1 (injeção subcutânea)
[073] Coeficiente de Variação (CV) para três parâmetros de PK em porcentagem após administração de diferentes formulações por via oral e por rotas subcutâneas. Os valores médios de três a seis experimentos separados são mostrados. A meia-vida (T1/2), a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva calculada ao infinito (AUCinf) foram selecionadas como medidas para exposição a fármacos e duração da presença de fármacos no corpo. A variabilidade inter-animal mais baixa para todos os três parâmetros foi observada com a Formulação 1A. Exemplo 3 - Modelo de êmese induzido por apomorfina
[074] O modelo canino de êmese induzida por apomorfina é um modelo bem estabelecido para investigar ações antieméticas de novos compostos e tem sido usado em estudos que investigam novos antagonistas de NK1 (Furukawa et al. Biol Pharm Bull 36: 974-979, 2013), bem como Cerenia e outros fármacos antieméticos usados em cães (Sedlacek et al. J Vet Pharmacol Therap 31: 533- 537, 2008). Este modelo foi usado para avaliar a atividade antiemética do telmapitant em formulações de solução não aquosa e formulações sólidas (Figuras 4A e 4B). O início da ação (Figuras 4A e 4B), bem como a duração de atividade (Figuras 5A e 5B), foram investigadas após uma única administração oral. A administração intravenosa (IV) de apomorfina (desafio emetogênico 0,03 mg/kg) foi liberada a todos os indivíduos 2h, 4h, 6h, 8h, 24h e 120h (Figuras 4A e 4B) ou 1d, 3d, 5d, 6d e 7d (Figuras 5A e 5B). Os cães foram dosados por via oral com uma única administração a 5 ou 7 mg/kg de peso corporal (BW) de solução de telmapitant no Dia 0 ou doses diárias de comprimidos de Cerenia® a 2 mg/kg BW. O Cerenia® (maropitant) em dose recomendada e administrações diárias foi usado como um controle positivo. Quaisquer eventos eméticos (episódios de vômito e/ou ânsias de vômito) após cada desafio emetogênico foram registrados por 20 minutos. Nos períodos pré-teste, todos os cães responderam ao desafio emetogênico, similarmente em todos os grupos. Além disso, a resposta permaneceu estável durante a duração dos estudos (120h ou 7 dias, respectivamente).
[075] As Figuras 4A e 4B mostram que a formulação de solução não aquosa de telmapitant (7% de telmapitant, sem adição de EDTA) fornece um rápido início de ação antiemética comparável ao controle positivo. A formulação sólida do comprimido parecia ser pior em relação ao início da ação e aos efeitos antieméticos. O Cerenia® (maropitant) foi administrado a 2 mg/kg e telmapitant a 7 mg/kg. Os cães foram desafiados com pré-dose (pré-teste) de apomorfina intravenosa e a 2, 4, 6, 8, 24 e 120 horas (apenas telmapitant) pós-dose. Os dados mostrados são de 6 a 12 animais por grupo. As barras mostram a média e desvio padrão (DP).
[076] Uma dose oral única de formulação de solução não aquosa de telmapitant revelou efeitos antieméticos por pelo menos 7 dias no modelo de êmese induzida por apomorfina no cão (Figuras 5A e 5B). Os resultados de dois diferentes experimentos foram combinados nos gráficos das Figuras 5A e 5B. A eficácia antiemética de uma única administração da formulação de solução não aquosa de telmapitant a 7 mg/kg foi comparável à resposta antiemética das administrações diárias de Cerenia®. Os dados de telmapitant a 5 mg/kg não foram significativamente diferentes de 7 mg/kg. O Cerenia® (maropitant) foi administrado em doses diárias de 2 mg/kg e telmapitant em doses únicas de 5 e 7 mg/kg. Os cães foram dosados por via oral com uma única dose a 5 ou 7 mg/kg de peso corporal (PC) de telmapitant no Dia 0 ou doses diárias de Cerenia® a 2 mg/kg BW. Os cães foram desafiados com pré-dose (pré-teste) de apomorfina intravenosa e a 1, 3, 5, 6, e 7 dias pós-dose. Os dados mostrados são de 8 animais por grupo. As barras mostram média e DP. Exemplo 4 - Estudo de palatabilidade Formulação 1A Formulação 1B Raça Ativo Placebo Ativo Placebo Beagle (16/20) (19/20) (11/20) (14/20) 80% 95% 55% 70% Labrador (10/10) (8/10) 100% 80%
Híbrido (9/10) (7/9) 90% 78%
[077] Formulações administradas por via oral a cães, projeto do tipo cruzado de 2 períodos. Após cada tratamento individual, a aceitação da formulação foi estabelecida por dois observadores diferentes, usando um sistema de pontuação (0 a 3). As porcentagens de cães que aceitaram (pontuação ≤ 1) e que não aceitaram (pontuação ≥ 2) foram calculadas. Uma formulação foi qualificada como “aceita” se pelo menos 70% dos cães aceitaram e como “não aceita” se mais de 30% dos cães não a aceitaram.
[078] A Formulação 1A foi mais palatável para todas as espécies de cães testadas do que a Formulação 1B.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Uma composição farmacêutica oral compreendendo telmapitant, um solvente não aquoso e um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis adicionais em que o telmapitant está em solução na composição.
2. A composição da reivindicação 1, em que o solvente não aquoso é ácido oleico.
3. A composição de qualquer uma das reivindicações 1-2, em que a composição compreende um ou mais tensoativos.
4. A composição da reivindicação 3, em que o tensoativo é succinato de d- α-tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), fosfatidilcolina ou misturas dos mesmos.
5. A composição de qualquer uma das reivindicações 1-4, em que a composição compreende um solvente adicional.
6. A composição de qualquer uma das reivindicações 1-5, em que o solvente adicional é propilenoglicol.
7. A composição de qualquer uma das reivindicações 1-6, em que a composição compreende um antioxidante.
8. A composição da reivindicação 7, em que o antioxidante é o sal tetrassódico do ácido etilenodiaminotetracético di-hidratado.
9. A composição de qualquer uma das reivindicações 1-8, em que a composição compreende um agente de palatabilidade.
10. A composição da reivindicação 9, em que o agente de palatabilidade é sucralose, flavorizante de mel ou misturas dos mesmos.
11. Uma composição farmacêutica oral compreendendo a. telmapitant; b. uma mistura de TPGS e fosfatidilcolina; c. propilenoglicol; e d. ácido oleico; em que o telmapitant está em solução na composição.
12. A composição farmacêutica oral da reivindicação 11, compreendendo ainda o sal tetrassódico do ácido etilenodiaminotetracético di-hidratado.
13. A composição farmacêutica oral das reivindicações 11 ou 12, compreendendo ainda sucralose, flavorizante de mel ou misturas dos mesmos.
14. Um método para tratar ou prevenir êmese em um animal compreendendo administrar oralmente ao animal uma dose efetiva da composição farmacêutica oral de qualquer uma das reivindicações 1-13.
15. O método da reivindicação 14, em que a administração é de uma dose única da composição farmacêutica oral.
16. O método das reivindicações 14 ou 15, em que os efeitos antieméticos duram por pelo menos 7 dias.
17. O método de qualquer uma das reivindicações 14-16, em que o animal é um cão.
18. O método de qualquer uma das reivindicações 14-16, em que o animal é um gato.
19. O método de qualquer uma das reivindicações 14-18, em que o animal recebe quimioterapia simultaneamente ou sequencialmente à administração da composição farmacêutica oral.
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