KR20010012084A - 피브리노겐의 감소 방법 - Google Patents

피브리노겐의 감소 방법 Download PDF

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KR20010012084A
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파멜라 더블유. 앤더슨
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 2-아로일-3-아릴벤조[b]티오펜 화합물을 투여함으로써 인간의 피브리노겐을 감소시키는 것에 관한 것이다.

Description

피브리노겐의 감소 방법 {Methods for Reducing Fibrinogen}
본 발명은 인간의 혈액 응고 (응괴) 시스템을 다루는 의약 화학, 약리학, 및 임상 의학 분야에 관한 것이다.
응고는 매트릭스 단백질의 형성을 제어하는 복합 시스템의 결과이다. 이러한 매트릭스 단백질은 혈소판과 같은 다른 요소와 함께 생명 유지에 필요한 체액, 특히 혈액의 이송을 정지시킬 수 있는 장벽을 형성한다. 출혈을 야기하는 혈관계의 외상은 응고 시스템에 의해서 제어되고, 이 시스템의 붕괴는 혈우병과 같은 심각하고 생명을 위협하는 결과를 유도할 수 있다. 그러나, 응고 시스템이 부적절하게 활성화 되어 혈액과 같은 생명 유지에 필요한 체액의 유동을 차단하고, 그러한 현상이 일어나는 조직에 심각한 손상을 일으킬 수 있는 많은 상황이 있다. 부적절하고 병리학적인 응고와 관련된 병변의 예로는 폐동맥색전증, 심근 허혈, 심근 경색증, 뇌혈전증, 졸중, 염증에 의한 국부 응고항진증, 파종성 혈관 내 응고와 관련된 증후군 등이 있다. 그러므로 항상성 및 양호한 건강을 유지시키기 위한 응고 시스템의 일정한 균형 및 제어가 필요하다.
피브리노겐은 혈액 순환 및 다른 체액에서 발견되는 3.4KD 이량체 단백질이다. 이 단백질은 단백질 섬유소의 공급원 또는 저장기이다. 섬유소는 순환 시스템 내에서 응괴를 형성하는 매트릭스를 위한 주요 구성 블록이다.
응고 시스템에서, 피브리노겐은 효소 트롬빈에 의해 가용성 섬유소로 전환된다. 전구체 프로트롬빈으로부터의 트롬빈의 생산은 내인성 또는 외인성 응고 시스템으로 공지된 복합적인 일련의 단백질 상호 작용에 의해 제어된다. 피브리노겐에 대한 트롬빈의 작용에 의해 생산되는 가용성 섬유소는 인자 XIIIa의 작용에 의해 불용성 형태로 더 전환된다. 얻어진 이러한 불용성 섬유소는 혈소판과 같은 다른 요소들과 함께 응괴 또는 혈전이 형성되게 하고 그로인해 혈액의 유동을 정지시키는 매트릭스를 형성한다. (응고 시스템에 대한 더 상세한 설명을 위해서는 문헌 ["Goodman and Gilman's, The pharmacologic Basis of Therapeutics ", Eds. Gilman A.G., Goodman, L.S. 및 Gilman, A., 6th Ed., Macmillan Publishing Co., NYC, 1980, Chap.58], ["Harrison's Principles of Internal Medicine", Eds. Isselbacher, Adams, Braunwald, Petersdorf, 및 Wilson, 9th Ed., McGraw-Hill Book Co. NYC, 1980, Chap. 54] 및 그에 인용된 참고 문헌을 참고한다.)
오늘날, 응고 시스템을 제어하는데 유용한 많은 치료제가 있다. 각각의 이러한 약제는 종종 부적절한 응고를 예방 또는 치료하는 데 효과적인 반면, 바람직하지 못한 부작용을 갖기 때문에 그의 용도가 제한된다. 응고를 방지하는 약제의 예로는 다음을 포함한다. 1) 글리코사미노글리칸 중합체 헤파린은 결과적으로 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 감소시키는 몇가지 응고 인자를 차단한다. 이 약제는 비균일 혼합물로서 주사에 의해 투여되어야 하며, 종종 그 작용의 제어가 어렵다. 2) 예를 들어, 와파린, 디쿠마롤, 페닌디온 등과 같은 쿠마린 및 인단-1,3-디온은 비타민 K 의존적 응괴 인자에 영향을 미친다. 이러한 약제는 효능이 있고 경구적으로 투여할 수 있으나, 이들은 지나치게 효능이 있어서 잠재적으로 제어되지 않는 출혈을 제한하는 데 대단히 주의해야 하며, 이는 사망에 이르는 과한 병변을 유도할 수 있다.
또한, 이미 형성된 혈액 응괴를 치료하는 약제 및 형성되는 불필요한 응괴를 파괴하는 약제가 있다. 이러한 약제는 상기 기재된 바와 상이한 메카니즘으로 작용하고, 이러한 약제는 플라즈미노겐을 플라즈민으로 전환하며, 이는 다시 섬유소를 가수분해 하여 형성된 또는 형성 중인 응괴를 용해시킨다. 이러한 약제는 혈전붕괴제로 공지되어 있으며, 스트랩토키나제, 유로키나제, 및 플라즈미노겐 활성제를 포함한다. 이러한 약제는 매우 비싸며 주사에 의해 투여되어야 하므로, 예방을 위한 그들의 사용을 제한한다.
이러한 각각의 약제는 그들의 사용을 제한하는 작용 메카니즘에 관련된 하나의 공통된 부작용이 있다. 응괴 형성의 예방 또는 그러한 응괴를 가수분해시키는 데 있어서의 과한 효능이 있는 경향, 즉 바꾸어 말하면, 너무 협소한 치료지수를 제공하는 것은 이러한 모든 약제 및 아마도 유사한 메카니즘에 의해 작용하는 다른 약제에 있어서의 공통된 문제이다. 그러므로, 통상적으로 사용되는 약제의 대부분은 외과수술, 생검법, CPR, 또는 카테터의 사용 또는 환자를 출혈의 위험에 처하도록 하는 인자를 포함하는 과정을 수행 중인 환자에게는 투여될 수 없다. 그러한 인자로는 궤양, 창상, 고혈압, 감염, 기왕졸중 등이 있다.
공지된 항응고제 및 혈전붕괴제의 협소한 치료지수는 항응고가 더 나은 수준으로 제어되는 것이 유용한 통상적인 상황에서는 문제가 된다. 예를 들어, 외과의는 환자가 수술을 필요로 하는 반면, 또한 항응고 치료를 필요로 할 때 종종 딜레마에 직면한다. 심장 허혈을 겪는 환자는 바이패스 수술을 필요로 하며, 수술의 치유에 있어서 응괴 형성은 필연적일 수도 있으나, 부적절한 응괴는 더욱 심한 허혈 및 잠정적 경색증을 일으킬 수 있다.
또한, 현재 사용할 수 있는 약제는 부적절한 응괴를 예방하는 데 사용될 경우, 병리학적으로 응고저하되는 경향의 잠재적 문제가 있고, 이는 이러한 약제들을 장기간 사용시 예기치 못하고 잠정적으로 위험하게 만든다. 예를 들어, 뇌졸중과 같은 허혈을 예방하는 현재의 약제로 치료받는 환자는 낙상 또는 골절과 같은 외상이 있는 경우 출혈의 위험에 처할 수 있다.
약제가 유용한 응괴를 파괴하거나 차단하지 않고 오히려 부적절하고 병리학적인 응괴의 위험을 감소하기 위한 응괴 역치를 감소시킬 수 있다면, 분명히 의학에서 엄청난 가치가 있을 것이다.
에스트로겐은 인간의 피브리노겐 수준을 저하시키는 것으로 공지되어 있다. 에스트로겐은 또한 심장혈관계에 대한 매우 중요한 보호 효과를 발휘하는 것으로 공지되어 있다. 에스트로겐이 그의 보호 효과를 발휘하는 정확한 메카니즘에 관한 상당한 논쟁이 벌어지고 있다. 과응고의 치료를 위한 에스트로겐의 사용은 그의 바람직하지 못한 부작용 때문에 완벽하게 연구되지는 않았다. 이러한 부작용은 남성에게 있어서는 생식 조직에 관한 것이고 또는 여성에게 있어서는 자궁암 또는 유방암의 위협에 관한 것이다. 그러나, 최근의 연구는 폐경기 후의 여성에게 있어서의 에스트로겐의 사용 및 심근 경색증의 감소의 관계가 부적절한 응고 후유증임을 보여주고 있다. 약제가 에스트로겐과 같이 부적절한 응고를 억제하는 능력을 가지고 있고 부작용이 없다면, 인간의 의학에서의 사용에 대단한 잠재성을 가질 것이다.
응고 캐스케이드에서 잘 입증된 피브리노겐의 역활외에도, 피브리노겐은 몇가지 다른 병변에서도 인자로서 관계해 왔다. 피브리노겐 및 섬유소는 염증이 있는 관절의 활막액에서 발견된다. 피브리노겐 및 섬유소는 신생물 전이와 관계되어 왔다. 이러한 상태에서 응고저하 없이 피브리노겐의 수준을 감소시키는 것은 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염 또는 용매 화합물의 유효량을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 (comprising), 인간의 피브리노겐 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 N-피롤리디닐 또는 N-피페리디닐이다.
본 발명은 선택적인 일군의 2-아릴-3-아로일벤조[b]티오펜, 즉 화학식 I의 화합물이 인간의 피브리노겐 수준을 감소시키는 데 유용하다는 발견과 관련된 것이다.
용어, "제약학적으로 허용되는 염"은 비독성으로 공지되어 있으며 제약 문헌에서 통상적으로 사용되는 산 또는 염기 부가 염을 의미한다. 통상적으로 사용되는 산 부가 염은 황산, 질산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아인산 등의 부가에 의해 형성되는 무기 염, 또는 아세트산, 포름산, 벤조산, 시트르산, 메탄술폰산 등의 부가에 의해 형성되는 유기 염을 포함한다. 통상적으로 사용되는 염기 부가 염은 알칼리 또는 알칼리 토수산화물, 수산화 암모늄, 알킬 또는 방향족 아민 등에 의해 형성되는 염이다. 본 발명에 바람직한 염은 히드로클로라이드인 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 화학식 I에서 R이 N-피페리디닐인 히드로클로라이드 염이다. 이 화합물은 랄록시펜 (Raloxifene), 즉 [2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메타논 히드로클로라이드이다.
본 발명의 방법 및 제제에 사용된 화합물은 본 발명에서 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제4,133,814호 및 동 제4,418,068호에 상세화 되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 제조 방법은 6-히드록실기 및 2-(4-히드록시페닐)기를 가진 벤조[b]티오펜으로 출발한다. 출발 화합물은 4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]벤조일 또는 4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤조일로 보호 및 아실화되고 탈보호되어 화학식 I의 화합물을 형성한다.
제약 제제는 당업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체로 제제화 하여 정제, 캡슐 등의 형태를 얻을 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 전분, 설탕, 만니톨 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 다른 셀룰로오스 유도체, 알긴산염, 겔라틴, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 글리세롤과 같은 보습제, 한천, 탄산 칼슘, 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제, 파라핀과 같은 지연 용해용 약제, 4급 암모늄 화합물과 같은 재흡수 촉진제, 세틸알콜, 글리세롤 일스테아르산염과 같은 계면활성제, 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착 담체 및 활석, 칼슘 스테아르산염 및 마그네슘 스테아르산염 및 고체 폴리에틸 글리콜과 같은 윤활제등이 포함된다. 최종의 약제 형태는 사용된 부형제의 형태에 따라 환제, 정제, 분말제, 함당정제, 시럽제, 에어로졸제, 사세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액제, 에멀젼제, 연고제, 좌약제, 살균 주사 용액제, 또는 살균 포장된 분말제일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 지속적으로 방출되는 투여 형태와 같은 제제에 매우 적합하다. 제제는 또한 활성 성분만을 방출하거나 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분에서만 가능하게 일정 시기에 걸쳐 방출하도록 구성될 수 있다. 이러한 제제는 중합 물질 또는 왁스로 제조된 코팅, 봉투, 또는 보호 매트릭스를 포함할 수 있다.
피브리노겐의 감소, 또는 피브리노겐의 수준이 감소됨으로써 부적절한 응고로 고통받는 환자의 후유증을 치료, 억제 또는 예방하기 위해 요구되는 화학식 I의 화합물의 특정 투여량은 병의 정도, 투여 경로, 및 투여 횟수에 의존하며 내과의의 지시에 따라 최선으로 결정된다. 일반적으로, 허용되며 유효한 투여량은 10 mg 내지 800 mg이며, 보다 전형적으로는 20 mg 내지 100 mg이다. 이러한 투여량은 1일에 1회 내지 3회 또는 필요할 때마다 치료가 필요한 환자에게 투여될 것이다. 바람직한 투여량은 경구를 통해 1일에 60 mg일 것이다.
하기의 제제는 단지 예시의 목적으로 제시된 것이며 어떤 방법으로도 제한하려는 의도의 것이 아니다. 이러한 제제 내의 전체 활성 성분은 제제의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%로 함유된다. 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 랄록시펜을 의미한다.
제제 1: 젤라틴 캡슐
성분 함유량 (mg/캡슐)
활성 성분 50 -600
전분 NF 0 - 500
전분 유동 가능한 분말 0 - 500
실리콘 액 350 센티스트로크 0 - 15
성분들을 블렌드하고, 미국 메시 45번 체를 통과시켜서 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 2: 정제
성분 함유량 (mg/정)
활성 성분 60
전분 10 - 50
미세결정질 셀룰로오스 10 - 20
폴리비닐피롤리돈 (수중 10% 용액) 5
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 5
마그네슘 스테아르산염 1
활석 1 - 5
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 미국 메시 45번 체를 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 얻어진 분말과 혼합하고 이어서 미국 메시 14번 체를 통과시켰다. 이렇게 얻은 과립을 50 내지 60℃에서 건조하고 미국 메시 18번 체를 통과시켰다. 미리 미국 메시 60번 체를 통과시킨 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아르산염, 및 활석을 상기 과립에 첨가하고 완전히 혼합하였다. 얻어진 물질을 정제 형성 기계 내에서 압축하여 정제를 형성하였다.
제제 3: 에어로졸
성분 중량%
활성 성분 0.50
에탄올 29.50
추진약 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
합계 100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 추진약 22의 일부분에 첨가하고, -30℃까지 냉각하고 충전 장치로 이송하였다. 요구되는 양을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고 잔량의 추진약으로 희석하였다. 벨브 유닛을 용기에 장착하였다.
제제 4: 좌약
성분 중량
활성 성분 250 mg
포화 지방산 글리세리드 3000 mg
활성 성분을 미국 메시 60번 체를 통과시키고 미리 융점까지 가열한 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 혼합물을 좌약 주형에 쏟아 붓고 냉각시켰다.
제제 5: 현탁액
현탁액은 각각 5 mL의 투여량 당 100 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
성분 중량
활성 화합물 100 mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50 mg
시럽 1.25 mL
벤조산 용액 (0.1 M) 0.10 mL
풍미제 적정량
착색제 적정량
정제수 전체 5 mL가 되는 양
화학식 I의 화합물을 미국 메시 45번 체를 통과시키고 소듐 카르복시메틸 셀루로오스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 물로 희석한 벤조산 용액, 풍미제 및 착색제를 첨가하고 혼합물을 완전히 교반하였다. 추가의 물을 첨가하여 전체 혼합물을 요구되는 부피로 만들었다.
하기 본 발명의 설명은 상세화하기 위한 목적의 것이며 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 뜻으로 해석되어서는 않된다.
390명의 건강한 폐경기 후의 여성을 무작위로 4개 군으로 나누었다. 1개 군에는 위약을 투여하고, 1개 군은 호르몬 대체 치료 (HRT) (말의 에스트로겐 (프레마린; Premarin) 0.625 mg/일 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 (프로베라; Provera) 2.5 mg/일이 결합됨)를 받고, 1개 군에는 랄록시펜 히드로클로라이드 (화학식 I, 여기서 R은 N-피페리디닐임) 60 mg/일을 투여하고, 1개 군에는 랄록시펜 히드로클로라이드 120 mg/일을 투여하였다. 모든 군은 경구를 통해 투여되었다. 치료에 앞서 각각의 환자의 기초 피브리노겐 수준을 결정하였다. 6 개월의 치료 후 피브리노겐의 수준을 결정하였다. 치료의 최종 시점에서 초기의 수준과 비교하여 피브리노겐의 중앙 값 백분율의 감소로서 결과를 제시하였다. 이 임상 실험의 결과를 표 1에 요약하여 나타내었다. 모든 치료 군은 부적절한 출혈의 특이한 사례 및 어떠한 유의적인 병리학적 부작용이 없었음을 알게 되었다.
치료 군 백분율 감소
위약 -2.05
HRT -2.82
랄록시펜 60mg -12.18a,b
랄록시펜 120mg -13.05a,b
a위약에 비해 p〈0.05bHRT에 비해 p〈0.05

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 피브리노겐을 감소시키는 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서, R은 N-피롤리디닐 또는 N-피페리디닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 N-피페리디닐인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 히드로클로라이드염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 인간이 여성인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 여성이 폐경기 후의 여성인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 투여량이 경구를 통해 60 mg/일인 방법.
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