CN1254255A - 减少血纤维蛋白原的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及给药2－芳酰基－3－芳基苯并[b]噻吩化合物以减少人体内血纤维蛋白原的方法。

Description

减少血纤维蛋白原的方法

本发明涉及到药物化学，药理学和临床医学领域如何处理人体内血凝固(血凝块)系统。

血凝固是控制基质蛋白形成的复杂系统所导致的。这些基质蛋白与其它物质如血小板一起形成屏障并由此可阻止维持生命所必需的体液，尤其是血液的运输。脉管系统的创伤引起的出血，是通过血凝固系统来控制，如此系统出现问题将导致严重的后果并有生命危险，如血友病。然而，存在许多这样的情况，当血凝固系统被不适当地激活导致阻塞维持生命所必需的体液，如血液的流动，并对受影响组织产生严重损伤。病理学上涉及不适当和病理性的血凝固的一些例证包括肺栓塞、心肌缺血、心肌梗塞、脑血栓、中风、炎症引起的局部血凝固性过高、涉及分散于血管内凝固的并发症等。因此，需要不断地平衡和控制血凝固系统以保持体内环境平衡和身体健康。

血纤维蛋白原是发现于血液循环和其它体液中的3.4KD的二聚蛋白。此蛋白是血纤维蛋白的来源和储藏库。在循环系统中血纤维蛋白是形成血栓的基质的主要构成结构。

在血凝固系统中，通过酶，凝血酶将血纤维蛋白原转变成可溶的血纤维蛋白。由其前体，凝血酶原产生的凝血酶，是由已知作为体内和体外凝血系统的一系列复杂的蛋白相互作用所控制。通过凝血酶对血纤维蛋白原的作用而产生了可溶的血纤维蛋白，而后通过因子XIIIa的作用转变为不可溶的形式。所得的不可溶的血纤维蛋白与其它物质如血小板一起形成基质，导致形成凝块或血栓，这样阻滞了血液的流动。(关于血凝固系统的详细资料参见：“Goodman和Gilman的治疗药理学基础”(The Pharmacologic Basis ofTherapeutics)，Gilman A.G.，Goodman，L.S.，和Gilman，A.G.编，第6版，Macmillan出版公司，NYC，1980，第58章；“Harrison的内科学原理”(Harrison’s Principles of Internal Medicine)，Isselbacher，Adams Braunwald，Petersdorf和Wilson编，第9版，McGraw-Hill Book Co.NYC，1980，第54章；以及它们其中引用的参考文献)。

现在，在控制血凝固系统方面有许多治疗剂是有用的。这些药剂的每一种，通常对预防或处理不适宜的血凝固有效的同时，也有不理想的副作用限制了它们的效用。预防血凝固的药剂实例包括：1)肝素，一种葡萄糖胺聚糖聚合物，阻断了几种血凝固因子，从而减少了凝血酶原转变为凝血酶。这些药剂必需通过注射给药，并且是多相混合物，其作用经常难以控制。2)香豆素和二氢化茚-1，3-二酮，例如苄丙酮香豆素，双香豆素，苯茚二酮等依靠血凝块因子影响维生素K。尽管这些药剂有效并可口服作用，但经常药效过于强烈，因此必需注意减少潜在的无法控制的出血，这可以导致很高的死亡率。

另外，还有一些药剂可以处理已经形成的血凝块，以及一些药剂可在其形成时破坏不需要的血凝块。这些药剂与上述那些药剂相比有不同的作用机理，它们激活血纤维蛋白溶酶原向血纤维蛋白溶酶的转化，依次水解血纤维蛋白，然后溶解已形成的或正在形成的血凝块。这些药剂已知作为溶解血栓的药剂包括链激酶，尿激酶和血纤维蛋白溶酶原激活剂。这些药剂非常昂贵并且必需注射给药，这样限制了它们的防治效用。

上述这些药剂都因涉及其作用机理的共同副作用而限制了它们的效用。一种趋势是发展不仅对预防血凝块的形成而且对水解这些血凝块都非常有效的药剂，或者换句话说，治疗范围窄是所有这些药剂存在的共同问题，并且可预见类似机理的其它治疗方法也是这样。因此，大多数常用药剂是禁忌在病人外科手术，活组织检查，CPR或包括使用导管的操作以及处理时会冒出血危险的各种情况中使用。这些情况包括溃疡，创伤，高血压，感染以及有中风经历的等。

已知的抗血凝固和溶解血栓的药剂，其治疗范围窄与通常情况下需要更好的控制抗血凝固水平相矛盾。例如，外科医生经常面对这样的困境，即病人需要外科手术，而也要求抗血凝固治疗。心肌局部缺血的病人需要分流术外科并且在外科治疗中必然要有血凝块形成，然而不适当的血凝块可以引起更多的局部缺血和梗塞形成。

此外，目前有效的药剂存在的潜在问题是当被使用来预防不适当的血凝固时，有趋势成为病理上的血凝固性过低，这是不可预见的并且长期使用可能有危险。例如接受治疗的病人用目前的药剂以预防局部缺血，如大脑中风的病人，当它们有外伤如跌落或骨折时则会有出血的危险。

很明显，如果一种有效药剂并不阻滞或破坏有用的血凝块则对于医学是非常有价值的，然而稍微降低一些血凝块限值有利于降低不适当的和病理性的血凝块。

雌激素已用来降低人体血纤维蛋白原的水平。已知雌激素对心血管系统表现非常显著的保护作用。对于雌激素发挥其保护作用的准确机理有很多争论。由于其不理想的副作用，使用雌激素处理过高的血凝固形成的调查研究还没有完全开展。这些副作用是对男性的性器官组织或出现女性子宫或乳腺癌的危险。然而，最近研究表明绝经后妇女使用雌激素和减少心肌梗塞形成之间的关系是不适当的血凝固后遗症。一种药剂其有能力抑制不适当的血凝固如雌激素，但没有副作用的药剂将在人类医学上有很大的应用潜力。

血纤维蛋白原除被很好地证实了其在血凝固串联中的作用外，已暗示血纤维蛋白原作为其它几种病理学的因子。在发炎的关节滑液中发现了血纤维蛋白原和血纤维蛋白。血纤维蛋白原和血纤维蛋白与肿瘤的转移有关。在这些情况下降低血纤维蛋白原水平，而并不破坏低凝固性是有益的。

本发明涉及降低人体血纤维蛋白原水平的方法，包括给以人体所需的有效量的结构式I化合物或药用可接受盐或其溶剂化物：

其中：R是N-吡咯烷基或N-哌啶基。

本发明涉及这样的发现即选择的结构式I的2-芳酰基-3-芳基苯并[b]噻吩类化合物降低人体血纤维蛋白原水平是有用的。

术语“药用的可接受盐”指既包括酸性加成盐也包括碱性加成盐，其已知是无毒的并且通常在药物学文献中使用。通常使用的酸性加成盐包括：无机盐，通过添加硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸等形成；或有机盐，通过添加乙酸、甲酸、苯甲酸、柠檬酸、甲磺酸等形成。通常使用的碱性加成盐是那些由碱或碱土氢氧化物、氢氧化铵、烷基或芳基胺等形成的盐。本发明优选的盐是盐酸盐。

本发明优选的实施方案是结构其中R是N-哌啶基的式I化合物的盐酸盐。此化合物，雷洛昔芬，化学名称是[2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮的盐酸盐。

本发明方法和制剂中使用的化合物可根据步骤，如在美国专利US4133814和US4418068中详细描述的方法制备，此处仅作为参考。-般，方法起始于带有6-羟基和2-(4-羟基苯基)的苯并[b]噻吩。起始原料化合物用4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基或4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基酰化保护，然后脱保护形成结构式I的化合物。

药用制剂可通过现有技术中已知方法制备。例如，本发明化合物可以用常规的赋形剂，稀释剂或载体制剂化，形成片剂，胶囊等。适合这些制剂的赋形剂，稀释剂和载体的实例包括以下：填充剂和增容剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；分解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；延迟溶解剂如石蜡；吸收加速剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、硬脂酸单甘油酯；吸附载体如高岭土和皂土；以及润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁以及固体聚乙二醇。最终药用形式可以依据使用的赋形剂的种类分别是丸剂、片剂、粉剂、锭剂、糖浆、气雾剂、纸囊剂、小药囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、软膏、栓剂、灭菌的注射溶液或灭菌的袋装粉剂。

此外，本发明化合物也很适合制成缓释制剂。也可以制成这样的制剂，仅释放活性成分或优选在肠道的特定部位释放，并可以维持一段时间。这些制剂包括用聚合物质或蜡做成的包衣，外膜或保护性的基层。

为了减少血纤维蛋白原或处理，抑制或防止病人因降低血纤维蛋白原水平受到不适当的血凝固损害产生的后遗症，结构式I化合物的特定使用剂量主要是依据因素如病情的严重程度，给药的途径和给药的次数决定，最好由主治医师确定。一般，可接受的和有效剂量是10mg-800mg，更优选是20mg-100mg。这样的给药剂量需要每天一到三次或根据需要服用。优选剂量是每天口服60mg。

以下列举的制剂只是为解释目的，而在各方面都并不限制于此。在这些制剂中活性成分的总量占制剂的0.1％-99.9％重量。术语“活性成分”是指结构式I化合物，优选雷洛昔芬。

                  制剂1：明胶胶囊

成分                            质量(mg/胶囊)

活性成分                        50-600

淀粉NF                          0-500

可流动性淀粉                    0-500

硅氧烷液体350厘沲               0-15

将各组分混合，过45号筛目的U.S.筛，填充到硬的明胶胶囊中。

                    制剂2：片剂

成分                            质量(mg/片)

活性成分                        60

淀粉                            10-50

微晶纤维素                      10-20

聚乙烯吡咯烷酮                  5

(10％水溶液)

羧甲基纤维素钠                  5

一硬脂酸镁                      1

滑石粉                          1-5

将活性成分，淀粉和纤维素过45号筛目的U.S.筛，并充分混合。所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后通过14号筛目的U.S.筛。产生的颗粒在50-60℃下干燥并通过18号筛目的U.S.筛。将预先通过60号筛目的U.S.筛的羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中并充分混合。将所得混合物用片剂成型机压缩成片剂。

                  制剂3：气雾剂

成分                            重量％

活性成分                        0.50

乙醇                            29.50

推进剂22                         70.00

(氯二氟代甲烷)

总量                             100.00

将活性成分与乙醇混合并在混合物中加入部分推进剂22，冷却到-30℃然后转移到装填机中。然后按需要量进料到不锈钢容器中并用剩余的推进剂稀释。然后在容器上装配阀门。

                      制剂4：栓剂

成分                             重量

活性成分                         250mg

饱和脂肪酸甘油酯                 3000mg

活性成分过60号筛目的U.S.筛，悬浮在预先加热到熔点的脂肪酸甘油酯中。将混合物灌入栓剂模具中并冷却。

                     制剂5：悬浮液

每5ml悬浮液剂量含有100mg的结构式I化合物。

成分                             重量

活性成分                         100mg

羧甲基纤维素钠                   50mg

糖浆                             1.25ml

苯甲酸溶液(0.1M)                 0.10ml

适量香料

适量色料

加纯水至总量                     总量5ml

结构式I化合物通过45号筛目的U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀的糊状物。然后加入苯甲酸溶液，稀释于水中的香料和色料，并充分搅拌混合物。补足水分以使整个混合物达到要求的体积。

本发明以下的实证仅作为解释目的，而在各方面并不理解为限制本发明的范围。

390例健康的，绝经后妇女被随机分成4组。一组作为对照组，一组接受激素补偿疗法(HRT)(配合马的雌激素(Premarin)剂量为0.625mg/每天，和2.5mg的安宫黄体酮剂量为2.5mg/每天)，一组接受雷洛昔芬盐酸盐(结构式I，其中R是N-哌啶基)剂量为60mg/每天，以及一组接受雷洛昔芬盐酸盐，剂量为120mg/每天。以上各组均为口服给药。治疗前首先确定每个病人的血纤维蛋白原基准水平。治疗后6个月再次确定血纤维蛋白原水平。与开始的血纤维蛋白原水平相比最后一次治疗后降低的结果用平均百分数表示。临床试验结果概括于表1。并且已经注意到所有接受治疗组都没有出现不适当的出血等特殊情况或明显的病理性副作用。

                                        表1治疗组                                      降低百分数对照                                        -2.05HRT激素补偿疗法                             -2.82雷洛昔芬@60mg                               -12.18^a，b雷洛昔芬@120mg                              -13.05^{a，b a}p＜0.05与对照组比^bp＜0.05与激素补偿疗法比

Claims (6)

1.一种降低人体血纤维蛋白原的方法，包括给以人体所需的有效量的结构式I化合物：其中：R是N-吡咯烷基或N-哌啶基；

或药用可接受盐或其溶剂化物。

2.根据权利要求1的方法，其中R是N-哌啶基。

3.根据权利要求2的方法，其中所述化合物是其盐酸盐。

4.根据权利要求1的方法，其中所述病人是女性。

5.根据权利要求3的方法，其中女性是绝经后的妇女。

6.根据权利要求1的方法，其中是以口服途径给药，剂量为60mg/天。