CN1275886A - 降低血小板数量的方法 - Google Patents
降低血小板数量的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1275886A CN1275886A CN98810105A CN98810105A CN1275886A CN 1275886 A CN1275886 A CN 1275886A CN 98810105 A CN98810105 A CN 98810105A CN 98810105 A CN98810105 A CN 98810105A CN 1275886 A CN1275886 A CN 1275886A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- blood
- platelet
- structural formula
- platelet counts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
一种安全地降低人血小板数量的方法,包括对需要这种治疗的人给予有效剂量的结构式(1)化合物或其可药用盐或其溶剂化物,其中R1和R3独立地是-H,-CH3,-CO(C1-C6烷基),或COAr,在此Ar是任选取代的苯基;R3选自吡咯烷,哌啶,和六亚甲基亚氨基。
Description
发明领域
本发明提供了用于对人,特别是对绝经后的妇女降低血小板数量的方法。
发明背景
血小板被发现是血液中一种重要的细胞类型,它对于维持正常的止血作用是至关重要的。血小板来源于骨髓干细胞。通常发现它们存在于循环血液中,或者被分隔掩蔽在脾脏中。人血液中血小板的正常数量大约是每毫升血150,000-400,000,血小板数量明显地下降至低于该水平的状态被称为血小板减小症状态,相反地,将血小板数量过多称为血小板增多症或thrombocythemia状态。
血小板的一个重要功能是制止出血,通过形成血凝块堵塞由于血管破裂造成的任何出血。血小板不仅作为血凝块的不可缺少的结构成分而发挥功能,而且还对周围的状态敏感,通过释放可影响周围细胞和组织的多种介体而起作用。当遇到异常的情况,例如暴露的胶原或基底膜时,血小板将粘附,凝集,并释放出含有介体如ADP,平滑肌促细胞分裂素,前列腺素,thromboxanes,儿茶酚胺和凝集因子等的颗粒。这些介体不仅可进一步促进血小板凝集和血凝块形成,而且还可影响平滑肌细胞的行为,引起收缩和增殖。此外,这些介体还影响其它的循环细胞如淋巴细胞和炎症细胞,这可能引发完全不同于血凝块形成的一些生物学后遗症。在其它的这类后遗症中,许多常常具有病理性后果。
具有足够数量可用于凝血反应的血小板,对止血作用是必不可少的。通常认为,凝血系统的衰竭是非常严重的有生命威胁的状态。在某些情况下,当血小板的数量下降至每毫升血液低于100,000时,则有必要给予关注,并且可能需要进行治疗。血小板计数低于40,000是自发出血的阈限,必须积极治疗,通常是进行血小板输注。这类血小板数量下降可能发生在用细胞毒性药剂或放射作用治疗的癌症病人,创伤,特别是烧伤病人,或者有免疫异常的病人。(更进一步的信息可参见例如:“Harrison氏内科学原理”Isselbacher,K.J.等编著,第9版,McGraw-HillBook Co.,NYC,1980,第54章,pp.273-276;第361章,pp.1555-1557,以及其中引用的参考文献)。
但是,矛盾的情况是,像血小板是重要的和必需的一样,它们还经常可能引发许多有害的状况。例如,在不适当的血小板形成事件,如在造成突发性局部缺血和组织损伤的动脉和导管阻塞中,它们是参与成分,并且可能是致病成分。血小板不适当地激活可以是威胁生命的,存在许多增加这种激活危险的疾病状态,例如,患有动脉粥样硬化的病人,从手术或创伤恢复中的病人,以及正从血管形成手术中恢复的病人等,减少这种不适当激活危险的一种设想的方法是,降低循环中正常血小板的总数量。在新近的一个临床报告中显示,血小板的数量和功能,与冠心病致死性之间存在直接的关系,也就是说,具有最高血小板数量和凝血可能性的病人很可能死亡。因此,看来合理的想法是,可降低血小板数量的药剂应该证明对预防冠心病具有有益的作用(参见:在外表健康的男人中,血液血小板数量和功能与总的和心血管病死亡的关系,Thaulow.E等,循环,84(2),pp.631-617,1991,以及“血小板与冠心病”,Wilhelmsen,B.循环,84(2),pp.936-937,1991)。
虽然,随着血小板数量减少其有益的作用看来是合理的,但是关键在于,血小板数量减少而不导致血小板减少症。一个理想的药剂必须是减少血小板数量而不损害适当的凝血活性,也就是说,血小板的数量需要保持在正常范围内。
据最近临床研究报告,已证明给妇女服用化合物三苯氧胺可降低血小板数量。但是,已发现三苯氧胺实际上具有雌激素-激动剂特性,特别是对子官,因此不是理想的药剂。(参见:三苯氧胺对健康妇女止血测定值的作用,Mannucci,P.M.,等,内科文档,156,增刊9.1996,pp.1806-1810)。
发明概述
本发明提供了降低人血小板数量的方法,包括对需要这种治疗的人给予有效剂量的结构式I化合物,或者此化合物的可药用的盐或其溶剂化物,其中R1和R3独立地是-H,-CH3,-CO(C1-C6烷基),或-COAr,在此Ar是任选取代的苯基;
R3是选自吡咯烷,哌啶,和六亚甲基亚氨基;
发明详述
本发明是关于如下发现:一组选择的2-芳基苯并[b]噻吩类化合物(结构式I的化合物)可用于降低血小板的数量。
在此用于描述化合物的一般术语具有其通常的含义。例如,“C1-C6烷基”是指1-6个碳原子的脂肪族直链或支链,包括甲基,乙基,丙基,异-丙基,正-丁基,戊基,和己基等。
术语“取代的苯基”是指单独的苯基,或者具有一个或几个选自如下取代基的苯基:C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,羟基,硝基,氯,氟,或者三(氯或氟)甲基。“OC1-C4烷基”是指通过例如氧桥附着的C1-C4烷基,如甲氧基,乙氧基,正-丙氧基和异-丙氧基等。
术语“可药用的盐”是指已知无毒性的,并在药剂学文献中通常使用的酸式或者碱式加成盐。常用的酸式加成盐是通过硫酸,硝酸,盐酸,氢溴酸,磷酸,和亚磷酸等的加成作用形成的无机盐,或者是通过乙酸,甲酸,苯甲酸,柠檬酸、甲磺酸等的加成作用形成的有机盐。常用的碱式加成盐是通过碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢氧化铵、烷基或芳香族胺等形成的盐。本发明优选的盐是盐酸盐。
术语“溶剂化物”是指结构式I的化合物与一个或几个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子应该是在药剂学文献中常用的,已知对接受者是无害的溶剂分子,例如水和乙醇等。
本发明的化合物是中心定位碳原子,即结构式I中-CO-部分的衍生物,这类衍生物是甲酮类,例如一种A-CO-B化合物,可被称为[A][B]甲酮。另一些结构式I的化合物是苯并[b]噻吩的衍生物,可根据美国化学学会的环索引(Ring Index),按如下对此苯并[b]噻吩命名和进行位次编号:
这样,本发明的优选实施方案盐酸雷洛昔芬是结构式I化合物的盐酸盐,在此R1和R3都是-H,R2是一个哌啶基环。盐酸雷洛昔芬可被称为[2-(4-羟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐。
用于本发明的方法和制剂中的所有化合物,都可以按照例如在美国专利No.4,133,814和4,418,068中所评述的步骤制备,在此均被引入作为参考。概括地说,此制备法是以具有6-羟基基团和2-(4-羟苯基)基团的苯并[b]噻吩开始。先对此起始化合物进行保护,再烷基化,然后去保护形成结构式I化合物。羧酸酯的结构式I化合物可按照在美国专利No.5,393,763中所述的方法制备,在此引入作为参考。
结构式I的化合物是一类以前称为抗雌激素化合物的成员,但是,此化合物具有选择性雌激素激动剂的拮抗剂的药理活性。例如,结构式I化合物在治疗妇女由于绝经引起的病理性后遗症中,作为雌激素激动剂而起作用(参见:Draper等,在健康的绝经后妇女中“雷洛昔芬(LY 139481 HCl)对骨和脂质代谢的生物化学标记物的作用”,香港,第四层骨质疏松症国际讨论会,1993年3月29日;美国专利Nos.5,393,763,5,464,845,和5,391,557)。此外还表明,结构式I的化合物可抑制血管形成,参见:美国专利No.5,610,166,在此引入作为参考。
如在此使用的术语“有效剂量”,意指能够对人,优选地是绝经后的妇女,安全地降低血小板数量的本发明化合物的剂量。
如在本发明的方法中所使用的,术语“降低血小板数量”意指减少循环血液中血小板的数量,而没有达到有可能引起严重出血倾向的血小板减少症水平(<100,000/ml血液)。
用“可药用制剂”意指其载体,稀释剂,溶剂,赋形剂和盐,必须与该制剂的活性成分(结构式I的化合物)是可配伍的,并且对其接受者是无害的。
可以借助于本领域已知的方法制备本发明的药物制剂。例如,可以将本发明的化合物与通常的赋形剂,稀释剂或载体进行配制,形成片剂和胶囊剂等。适合于此制剂的赋形剂,稀释剂和载体的例子包括如下几种:填充剂和膨胀剂如淀粉,糖,甘露醇和硅衍生物;粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物,藻酸酯,明胶,以及聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油:崩解剂如琼脂,碳酸钙和碳酸氢钙;阻溶剂如石蜡,吸收加速剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇,甘油单硬脂酸;吸附载体如高岭土和皂粘土;润滑剂如滑石粉,硬脂酸钙和硬脂酸镁,以及固体聚乙基乙二醇。最后的药剂形式可能是丸剂,片剂,粉剂,锭剂,糖浆剂,气雾剂,药囊剂,扁囊剂,酏剂,悬液,乳剂,软膏剂,栓剂,无菌注射液或无菌包装的粉剂,取决于所用赋形剂的类型。
根据本发明安全地降低血小板数量所需的结构式I化合物的特定剂量,将取决于具体的症状和严重程度。需要考虑的问题如剂量,给药途径和给药次数,最好由主治医生决定。一般来说,对于口服或非经肠道给药,允许的有效剂量是10mg-800mg,更常用的是20mg-100mg。特别优选的剂量是60mg/日,口服给药,特别是对于绝经后的妇女。可用这些剂量对需要治疗的病人每天给药1-3次,或者根据有效和安全地降低血小板数量所需要的次数给药。
仅为了说明的目的提供了下面的一些制剂,不打算以任何方式给予限制。这些制剂中含有活性成分的总量是乳剂重量的0.1%-99.9%。术语“活性成分”意指结构式I的化合物,优选的是盐酸雷洛昔芬。
制剂1:明胶胶囊剂成分 含量(mg/胶囊)活性成分 50-600NF淀粉 0-500淀粉流动性粉末 0-500350厘司的硅油液 0-15
将所有的成分混合均匀,使之通过U.S.No.45目筛孔过筛,然后装入硬质明胶胶囊。
制剂2:片剂成分 含量(mg/胶囊)活性成分 50-600淀粉 10-50微晶纤维素 10-20聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 5羧甲基纤维素钠 5硬脂酸镁 1滑石粉 1-5
使活性成分,淀粉和纤维素通过U.S.No.45目筛孔过筛,然后彻底混匀。将聚乙烯吡咯烷酮液同所得到的粉末混匀之后,使之通过U.S.No.14目筛孔过筛。在50-60℃使这样产生的颗粒干燥,然后通过U.S.No.18目筛孔过筛。将预先通过U.S.No.60目筛孔过筛的羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁和滑石粉,加到上面的颗粒中并彻底混匀。将所得到的混合物在制片机中压制成片剂。
制剂3:气雾剂成分 重量%活性成分 0.50乙醇 29.50抛射剂22(二氟氯甲烷) 70.00总量 100.00
先将活性成分与乙醇混合,再将此混合物加到一部分抛射剂22中,冷却至-30℃后转移至灌充装置内。然后将所需量输入一种不锈钢容器内,并以抛射剂的剩余部分稀释。然后给此容器安装阀门。
制剂4:悬液剂
每5ml剂量的悬液各含有结构式I化合物100mg。成分 重量活性成分 100mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25mL苯甲酸液(0.1M) 0.10mL香料 适量色料 适量加纯水至总量 5mL
使结构式I的化合物通过U.S.No.45目筛孔过筛,并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合,形成均匀的糊状。加入以水稀释的苯甲酸液,香料和色料,彻底搅拌混匀。补充加入水,形成所需体积的均匀混合液。
试验
选择2043位健康的绝经后妇女。将这些受试者随机分组,对照组584位,以及如下三个试验组:盐酸雷洛昔芬30mg/日-288位,盐酸雷洛昔芬60mg/日-584位,盐酸雷洛昔芬120或150mg/日-590位。对照组中的受试者每日口服安慰剂。临床试验时间为2年。作为受试者综合评价的一部分,每隔一段时间作一次各种临床检验,测定各种参数。其中定期的检测参数是血小板计数。
将起始血小板计数同终止值相比较证明,与对照组相比,试验组受试者循环血液中的血小板减少了7-9%。在试验研究期间,未出现任何异常出血事件,血小板计数也从未降低至低于每毫升血液100,000。
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5620397P | 1997-08-21 | 1997-08-21 | |
US60/056,203 | 1997-08-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1275886A true CN1275886A (zh) | 2000-12-06 |
Family
ID=22002873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN98810105A Pending CN1275886A (zh) | 1997-08-21 | 1998-08-17 | 降低血小板数量的方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6103740A (zh) |
EP (1) | EP0904783B1 (zh) |
JP (1) | JP2001515015A (zh) |
KR (1) | KR20010023075A (zh) |
CN (1) | CN1275886A (zh) |
AT (1) | ATE220905T1 (zh) |
AU (1) | AU741882B2 (zh) |
BR (1) | BR9811962A (zh) |
CA (1) | CA2301806A1 (zh) |
DE (1) | DE69806705T2 (zh) |
DK (1) | DK0904783T3 (zh) |
EA (1) | EA001582B1 (zh) |
ES (1) | ES2181132T3 (zh) |
HR (1) | HRP20000094A2 (zh) |
HU (1) | HUP0002715A3 (zh) |
IL (1) | IL134551A0 (zh) |
NO (1) | NO20000750L (zh) |
NZ (1) | NZ502842A (zh) |
PL (1) | PL338700A1 (zh) |
PT (1) | PT904783E (zh) |
TR (1) | TR200000453T2 (zh) |
WO (1) | WO1999008525A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9624800D0 (en) * | 1996-11-29 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer |
US6353003B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-03-05 | Eli Lilly And Company | Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein |
US6585995B1 (en) * | 1999-09-21 | 2003-07-01 | Hanson Stephen R | Methods and compositions for treating platelet-related disorders |
US8021854B2 (en) * | 2007-10-05 | 2011-09-20 | Attila Mady | Method of treating vascular disease |
US20090092693A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Mady Attila | Platelet manipulation to prevent and treat endovascular disease and its sequelae, to prevent and treat arrhythmias and to prevent malignancy |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US4447620A (en) * | 1982-06-08 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Imidazolyl-substituted benzothiophenes |
US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
US4847276A (en) * | 1988-09-06 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
JPH0517357A (ja) * | 1991-07-05 | 1993-01-26 | Nissan Chem Ind Ltd | 血小板減少療法剤 |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
US5424334A (en) * | 1991-12-19 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
US5445941A (en) * | 1993-06-21 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Method for screening anti-osteoporosis agents |
US5391557A (en) * | 1993-10-15 | 1995-02-21 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome |
US5441965A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting thrombin |
US5476862A (en) * | 1993-12-21 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing thrombomodulin expression |
US6025373A (en) * | 1997-04-22 | 2000-02-15 | Eli Lilly And Company | Methods for reducing fibrinogen |
-
1998
- 1998-08-04 US US09/129,324 patent/US6103740A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 TR TR2000/00453T patent/TR200000453T2/xx unknown
- 1998-08-17 EA EA200000243A patent/EA001582B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 KR KR1020007001694A patent/KR20010023075A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 CA CA002301806A patent/CA2301806A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 HU HU0002715A patent/HUP0002715A3/hu unknown
- 1998-08-17 BR BR9811962-1A patent/BR9811962A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 PL PL98338700A patent/PL338700A1/xx unknown
- 1998-08-17 WO PCT/US1998/017018 patent/WO1999008525A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 CN CN98810105A patent/CN1275886A/zh active Pending
- 1998-08-17 AU AU88306/98A patent/AU741882B2/en not_active Ceased
- 1998-08-17 IL IL13455198A patent/IL134551A0/xx unknown
- 1998-08-17 JP JP2000509285A patent/JP2001515015A/ja not_active Withdrawn
- 1998-08-17 NZ NZ502842A patent/NZ502842A/en unknown
- 1998-08-18 DE DE69806705T patent/DE69806705T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-18 DK DK98306570T patent/DK0904783T3/da active
- 1998-08-18 PT PT98306570T patent/PT904783E/pt unknown
- 1998-08-18 AT AT98306570T patent/ATE220905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-18 ES ES98306570T patent/ES2181132T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-18 EP EP98306570A patent/EP0904783B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-15 NO NO20000750A patent/NO20000750L/no unknown
- 2000-02-21 HR HR20000094A patent/HRP20000094A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0904783T3 (da) | 2002-09-02 |
DE69806705D1 (de) | 2002-08-29 |
DE69806705T2 (de) | 2003-03-20 |
HRP20000094A2 (en) | 2000-08-31 |
HUP0002715A3 (en) | 2002-12-28 |
PL338700A1 (en) | 2000-11-20 |
PT904783E (pt) | 2002-10-31 |
KR20010023075A (ko) | 2001-03-26 |
AU8830698A (en) | 1999-03-08 |
ES2181132T3 (es) | 2003-02-16 |
BR9811962A (pt) | 2000-08-15 |
ATE220905T1 (de) | 2002-08-15 |
TR200000453T2 (tr) | 2000-08-21 |
EP0904783A1 (en) | 1999-03-31 |
IL134551A0 (en) | 2001-04-30 |
US6103740A (en) | 2000-08-15 |
JP2001515015A (ja) | 2001-09-18 |
WO1999008525A1 (en) | 1999-02-25 |
NO20000750D0 (no) | 2000-02-15 |
EP0904783B1 (en) | 2002-07-24 |
HUP0002715A2 (hu) | 2001-06-28 |
CA2301806A1 (en) | 1999-02-25 |
NO20000750L (no) | 2000-04-13 |
NZ502842A (en) | 2001-11-30 |
EA200000243A1 (ru) | 2000-10-30 |
AU741882B2 (en) | 2001-12-13 |
EA001582B1 (ru) | 2001-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3197129B2 (ja) | ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物 | |
CN1058389C (zh) | 苯并噻吩类化合物的用途 | |
NZ504611A (en) | Prevention of bone loss | |
HUT71469A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting dysfunctional uterine bleeding containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
HUT71222A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting pulmonary hypertenzive diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation | |
JPH10504572A (ja) | ウイルスの複製を阻害する方法 | |
CN1108102A (zh) | 抑制自身免疫疾病的方法 | |
CN1275886A (zh) | 降低血小板数量的方法 | |
RU2238726C2 (ru) | Применение саредутанта и его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных продуктов, которые полезны при лечении или предупреждении больших депрессивных расстройств | |
CZ321294A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae | |
CN1219128A (zh) | 增加一氧化氮合成的方法 | |
CN1169116A (zh) | 抑制环境雌激素的方法 | |
SK18802000A3 (sk) | SPâSOBY ZNI¦OVANIA HLADÖN HOMOCYSTEÖNU A C-REAKTÖVNEHO PROTEÖNU | |
SK18792000A3 (sk) | Spôsoby zvýšenia hladín acetylcholínu | |
NZ502201A (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors | |
SK18812000A3 (sk) | Spôsoby zvyšovania hladín acetylcholínu | |
MXPA00001734A (en) | Methods for lowering platelet counts | |
JP2001515014A (ja) | 頭痛を予防する方法 | |
CZ2000618A3 (cs) | Způsob snižování počtu krevních destiček | |
SK15672000A3 (sk) | Použitie paroxetínu na liečenie generalizovaných anxióznych stavov | |
MXPA00011283A (en) | Methods for reducing levels of homocysteine and c-reactive protein | |
CZ20004701A3 (cs) | Způsoby snižování hladin homocysteinu a Creaktivního proteinu | |
CZ373699A3 (cs) | Způsob redukce fibrinogenu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |