CN1108102A - 抑制自身免疫疾病的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
自身免疫疾病与细胞和激素介导的免疫性的异常调节有关,并且常常与针对自身抗原的不正常的或过高的T细胞、B细胞和巨噬细胞效应器功能相关。据信,这些针对自身抗原的细胞成分的激活与由于与自身耐受性相关的反馈机制的中断有关。自身免疫疾病涉及到临床医学的全部范围,并且彼此有很多相似之处,尽管涉及的靶器官各不相同。这些类似之处包括,育龄妇女患自身免疫疾病的比率比男子高,例如,患淋巴瘤性甲状腺肿的妇女与男子的比率是50∶1,患全身性红斑狼疮的比率是10∶1,患重症肌无力的比率是2∶1(Ahmed等,Am.J.Path.,121:531(1985))。此外,这类疾病都具有如下特点:慢性、不明原因的临床缓解和“发作”趋势、并且可以累及其他器官。虽然基本上在所有的自身免疫疾病中对自身抗体、Ⅱ类抗原的不适当表达、巨噬细胞激活和T细胞对靶器官的浸润等现象均已有叙述,但对于导致此种疾病激活的触发机制,或此种疾病的发展过程都不甚了解。因此,对这类疾病的治疗都很不令人满意,治疗措施包括使用金盐、氨甲喋呤、抗疟药、糖皮质激素类(甲强龙),以及其他类型的免疫抑制剂和血浆取出法及设法诱导自身耐受性。在过去的十年中,对自身免疫疾病的治疗没有取得明显的进展,治疗主要是应用非甾族和甾族抗炎剂,以治疗这类疾病的症状。显然,尽管在治疗中抑制抗宿主的特异性免疫应答是必要的,但是,由于所产生副作用以及受免疫抑制的患者具有易患其他感染性和非感染性疾病的更大的危险,因此使用糖皮质激素类药物的全身免疫抑制法具有更多的不利条件。
雌激素看来与自身免疫疾病有关,虽然它在自身免疫疾病的发展或消退过程中的作用是复杂的,并且还取决于自身免疫疾病的性质。例如,雌激素对类风湿性关节炎显示出具有改善作用,而对全身性红斑狼疮具有使之加剧的作用(Chander和Spector;Ann.Rheum.Dis.50:139)。已经证明,雌激素对T细胞功能具有抑制作用,而对B细胞具有免疫刺激作用。因此,类雌激素化合物通过抑制T细胞功能,对与T细胞激活有关的疾病有治疗作用,包括类风湿性关节炎、多发性硬化、急性热病性多神经炎和淋巴瘤性甲状腺肿等(Holmdahl,J.Autoimmun.2:651(1989))。
雌激素除了对T细胞具有抑制作用外,还可能具有另外一些保护作用。据Marui等人(J.Clin.Invest.92:1866(1993))最近报导,抗氧化剂可以抑制内皮细胞表达VCAM-1。VCAM-1是VLA-4的配位体,即T细胞和巨噬细胞整合素(integrin),这种整合素与这些细胞从脉管系统出来并进入血管周的间隙和靶器官的转运过程有关。因为雌激素是一种抗氧化剂,所以推测,雌激素和有关的类似物将能抑制VLA-4依赖性细胞转运过程,并因此阻碍与自身免疫介导的疾病有关的免疫级联反应(cascade)。
雌激素在其他一些自身免疫疾病(包括全身性红斑狼疮和肾小球性肾炎等)、与免疫综合征有关的疾病中也起决定性作用。虽然对导致雌激素介导的疾病发展的机制尚不了解,但是已有报导,根据用雌激素处理的啮齿类动物的实验结果表明,雌激素具有提高Fc介导的吞噬作用的能力(Friedman等人,J.Clin,Invest.75:162(1985)),以及具有提高巨噬细胞表达Ⅱ类抗原和产生IL-1的能力(Flynn,Life Sci.,38:2455(1986))。这些巨噬细胞介导的效应器功能的提高,认为有可能导致与自身毁灭有关的免疫级联反应。
本发明提供了抑制自身免疫疾病的方法,该方法包括给需要治疗的患者施用有效量的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物,
R2系选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明涉及发现经选择的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类化合物(各种苯并噻吩),即式Ⅰ化合物,可用于抑制自身免疫疾病及其症状。据信公开的苯并噻吩类化合物通过抑制T细胞功能、抑制Ⅱ类抗原表达、从而抑制巨噬细胞介导的抗原先露和/或抑制细胞因子(cytokines)(包括IL-1、TNF和其他炎性间介器)释放,而对自身免疫疾病是有活性的。本发明提供的治疗和预防性治疗方法通过给需要该治疗的患者施用抑制自身免疫疾病或其症状有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物来实施。
术语“抑制”包括其通常可接受的意义,即包括阻止、防止、限制、减缓、停止或逆转所产生症状的发展、严重性。因此,本发明方法包括医学治疗和/或(如果需要)预防性给药。
自身免疫疾病与细胞和激素介导的免疫性的异常调节有关,并且常常与针对自身抗原的不正常的或过高的T细胞、B细胞或巨噬细胞效应器功能相关。自身免疫疾病的实例包括全身性红斑狼疮、淋巴瘤性甲状腺肿、重症肌无力、类风湿性关节炎、多发性硬化、急性热病性多神经炎和肾小球性肾炎。
雷洛昔芬是本发明优选的化合物,它是式Ⅰ化合物的盐酸盐,其中R1和R3为氢,R2为1-哌啶基。
一般来讲,可以将至少一个本发明化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体进行配制并且可压制成片剂,或者也可以配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂,或通过肌内或静脉内途径给药。本发明化合物还可以经皮给药,并且可以配制成缓释剂型等。
可以按照已有的方法制备用于本发明方法中的化合物,如按美国专利4,133,814、4,418,068和4,380,635所述方法进行制备,所有这些文献均收编在本发明中作为参考。一般来讲,该方法从带有6-羟基和2-(4-羟基苯基)的苯并[b]噻吩开始。起始化合物被保护、酰化和脱保护,生成式Ⅰ化合物。以上讨论的美国专利中提供了制备上述化合物的实施例。“任意取代的苯基”包括苯基和用C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。
用于本发明方法中的化合物可以与各种有机和无机酸、碱生成药学上适用的酸和碱加成盐,药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于药物化学上的生理上适用的盐。所述盐也是本发明的一部分。用于生成上述盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以应用由有机酸生成的盐,可以应用的有机酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸,以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述药学上适用的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
可药用的酸加成盐一般可通过使式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常于互溶剂如乙醚或苯中进行化合。所述盐一般在约1小时~10天内从溶液中析出,并且可以经过滤分离,或者可按常规方法除去溶剂。
通常用于生成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐,以及脂肪族伯、仲和叔胺,脂肪族二胺。特别适用于制备加成盐的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己胺。
与衍生它们的化合物相比较,药学上适用的盐一般具有提高溶解度的性质,因此它们通常更适用于配制成液体或乳剂。
药物制剂可以按本领域已知的方法制备。例如,可将所述化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制,并可配制成片剂、胶囊剂、悬浮液剂、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括如下:填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物;粘合剂如羧甲基纤维素和其他的纤维素衍生物,藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油;崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠;阻滞溶解剂如石蜡;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯;吸附载体如高岭土和膨润土;以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇类。
本发明化合物也可以配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂,或者配制成适于非经胃肠道(如经肌内、皮下或静脉内途径)给药的溶液剂。另外,本发明化合物还非常适用于配制成缓释剂型等。缓释制剂可以这样构成,以使它们仅仅或最好在肠道的特定部位并可能在一定时间内释放活性成分。包衣、包袋和保护基质可以由例如聚合物质或蜡制得。
为抑制自身免疫疾病或其症状所需应用的本发明式Ⅰ化合物的具体剂量将取决于病症的严重程度、给药途径以及有关的因素,这要由主治医师决定。一般来讲,每天可接受的有效剂量为约0.1~约1000mg/天,更一般的是约50~约200mg/天。该剂量每天将对需治疗的患者分一次至约三次施用,或按需要更经常地施用,以便有效地治疗或预防所述疾病或症状。
以酸加成盐的形式施用式Ⅰ化合物通常是优选的,正如通常施用带有碱基(如哌啶子基环)的药物所常用的那样。老年人(如绝经后的妇女)施用本发明化合物是有益的。为此目的,可利用下述口服剂型。
制剂
在下述制剂中“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制剂1:明胶胶囊剂
硬明胶胶囊剂按下面方法制备:
成分 量(mg/胶囊)
活性成分 0.1-1000
淀粉,NF 0-650
可流动的淀粉粉末 0-650
聚硅氧烷流体(350厘沲) 0-15
将上述成分混合,通过美国45号筛并将其装入硬明胶胶囊。
已经制备的雷洛昔芬的具体胶囊剂的实例包括下述:
制剂2:雷洛昔芬胶囊剂
成分 量(mg/胶囊)
雷洛昔芬 1
淀粉,NF 112
可流动的淀粉粉末 225.3
聚硅氧烷流体(350厘沲) 1.7
制剂3:雷洛昔芬胶囊剂
成分 量(mg/胶囊)
雷洛昔芬 5
淀粉,NF 108
可流动的淀粉粉末 225.3
聚硅氧烷流体(350厘沲) 1.7
制剂4:雷洛昔芬胶囊剂
成分 量(mg/胶囊)
雷洛昔芬 10
淀粉,NF 103
可流动的淀粉粉末 225.3
聚硅氧烷流体(350厘沲) 1.7
制剂5:雷洛昔芬胶囊剂
成分 量(mg/胶囊)
雷洛昔芬 50
淀粉,NF 150
可流动的淀粉粉末 397
聚硅氧烷流体(350厘沲) 3.0
按照所提供的合理的改变,还可以将上述具体的制剂进行变化。
用下述成分制备片剂:
制剂6:片剂
成分 量(mg/片)
活性成分 0.1~1000
微晶纤维素 0~650
煅制二氧化硅 0~650
硬脂酸 0~15
将上述成分混合并压制成片剂。
另外,每片含0.1~1000mg活性成分的片剂可以按下法制备:
制剂7:片剂
成分 量(mg/片)
活性成分 0.1~1000
淀粉 45
微晶纤维素 35
聚乙烯吡咯烷酮(为10%的水溶液) 4
羧甲基纤维素钠 4.5
硬脂酸镁 0.5
滑石 1
将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛,并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合,然后再通过美国14号筛。所得到的颗粒于50~60℃干燥并通过美国18号筛。将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加到上述颗粒中,在混合以后将其在压片机上压制成片剂。
每5ml剂量各含0.1~1000mg活性成分的各个悬浮液剂可按下法制备:
制剂8:悬浮液剂
成分 量(mg/5ml)
活性成分 0.1~1000mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25mg
苯甲酸溶液 0.10ml
调味剂 适量
着色剂 适量
纯化水 加至 5ml
将活性成分通过美国45号筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合,得到调匀的糊状物。用一些水将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂稀释,并在搅拌下加入。再加入足量的水至所需体积。
测定
测定1
测定按如下文献中所提出的方法进行(Holmdahl等人,Clin.EXP.Immunol.,70,373-378(1987),在本文中引入该文献作为参考)。用4~30只鼠龄大约8-10周的雌性小鼠,先作卵巢切除手术。在对实验组施行阉割手术后的3周内开始给实验组施用本发明化合物。给予式Ⅰ化合物一周后,小鼠以大鼠Ⅱ型胶原蛋白免疫。采用如下文献中所提出的方法,根据关节炎的临床严重程度,对小鼠进行分级(Holmdahl等人,Arthritis Rheum.,29,106(1986),在此引入该文献作为参考)。采取血清,并测定抗Ⅱ型胶原蛋白反应性抗体。实验最后,取小鼠的脾细胞,用于测定T细胞活性。
所述活性以常规的ELISA测定法所测定的抗Ⅱ型胶原蛋白抗体滴度的降低来表明。T细胞对Ⅱ型胶原蛋白反应性的降低,可以通过定量测定以胸腺嘧啶脱氧核苷摄取为指示的DNA合成来评价,这种对Ⅱ型胶原蛋白的反应性是通过提供抗原的细胞给予脾T细胞的。最后,所述疾病的临床严重程度可以通过每天检查小鼠的1个或多个肢体的红斑和肿胀等初期症状来评估。临床评定和组织学检查相互有关系。
测定2
选用4~30只年轻成熟的雌性Sprague-Dawley大鼠,喂给动物饲料,水可以自由取得。实验组动物给予式Ⅰ化合物,所有大鼠都接受鼠索(rat cord)处理,方法通常按如下文献所述(Arnason等人,Arch.Neurol.,21,103-108(1969),在此引入该文献作为参考)。根据实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)的症状,对大鼠进行评级。在给予式Ⅰ化合物开始后的3~7周时间内,处死大鼠,取出脊髓进行检测。
所述活性以化合物抑制EAE的能力来表明。
测定3
选用5~50只小鼠(MRL/1pr和NZB)。抗-DNA抗体活性降低(可通过ELISA法定量测定),以及存活时间的变化和对肾脏的组织学检查,均作为评价参数。对小鼠给予本发明化合物,用上述参数对疾病的发展情况进行评价。
测定4
选用5~50名妇女作临床研究。这些妇女均为绝经后的妇女,即在研究开始前已停经6到12个月,并都患有一种自身免疫疾病且有症状表现,除此之外的一般健康状况良好。因为这类疾病既有特异性反应,也有主观性特点,所以研究中设立一个安慰剂对照组,也就是把受试妇女分为二组,一组给予式Ⅰ化合物作为活性药剂,另一组给予安慰剂。实验组妇女每天经口服途径给予50-200mg药物。对其如此持续给药治疗3-12个月。对二组妇女发病症状的严重程度和次数始终进行精确记录。研究结束后,对这些结果进行比较。比较每组各成员之间的结果,并将每个病人的结果与每个病人在试验研究开始前报告的症状进行比较。
通过在上述至少一个试验中的正性效果,表明式Ⅰ化合物的效用。
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US6197789B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
US5596106A (en) * | 1994-07-15 | 1997-01-21 | Eli Lilly And Company | Cannabinoid receptor antagonists |
US5434166A (en) * | 1994-08-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases |
US5545641A (en) * | 1994-10-20 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin |
AU708374B2 (en) * | 1995-02-06 | 1999-08-05 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting effects of IL-6 |
TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
US5985932A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-16 | Pfizer Inc | Inhibition of autoimmune diseases |
IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
WO1998046588A2 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
US6008232A (en) * | 1997-08-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for preventing headaches |
CN1561990A (zh) | 1999-03-22 | 2005-01-12 | 免疫力药品有限公司 | 治疗免疫疾病 |
US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
ATE301129T1 (de) | 1999-05-04 | 2005-08-15 | Strakan Int Ltd | Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon |
US20020137802A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-09-26 | Travis Craig R. | Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation |
US6541510B2 (en) * | 2000-09-28 | 2003-04-01 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral methods and compounds |
CN1652766A (zh) * | 2002-03-18 | 2005-08-10 | 免疫力药品有限公司 | 间苯二酚和大麻素的局部制剂及其施用方法 |
JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | X線回折による応力測定法 |
EP1585507A2 (en) * | 2003-01-06 | 2005-10-19 | Wyeth | The use of estrogen receptor alpha modulators for the treatment of multiphe sclerosis |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
DE69323759T2 (de) * | 1992-10-27 | 1999-07-22 | Nippon Kayaku K.K., Tokyo, Tokio | Verwendung von toremifene für die behandlung von sle |
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