HUT71327A - Pharmaceutical compositions for inhibition of autoimmune diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for inhibition of autoimmune diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71327A
HUT71327A HU9403658A HU9403658A HUT71327A HU T71327 A HUT71327 A HU T71327A HU 9403658 A HU9403658 A HU 9403658A HU 9403658 A HU9403658 A HU 9403658A HU T71327 A HUT71327 A HU T71327A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
autoimmune diseases
compound
inhibition
preparation
phenyl
Prior art date
Application number
HU9403658A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403658D0 (en
Inventor
Steven Harold Zuckerman
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403658D0 publication Critical patent/HU9403658D0/hu
Publication of HUT71327A publication Critical patent/HUT71327A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Az autoimmun betegségek során a sejt- és testnedvek által médiáit immunitás nem megfelelő szabályozása történik, és ezek gyakran a normálistól eltérő, vagy megnövekedett T sejt, B sejt és a saját antigénekkel szemben működő makrofág effektor funkció jelentkezésével járnak együtt. Feltételezik, hogy a fenti sejt2 komponensek saját antigénekkel szembeni aktiválódása amiatt következik be, mivel az öntoleranciában jelentkező visszacsatolási mechanizmus nem működik. Az autoimmun betegségek széleskörű klinikai szimptómákat jelentenek, és a megtámadott szervek eltérése ellenére is számos hasonló jellemzővel rendelkeznek. Például ilyen betegségek nagyon nagy mértékben előfordulnak a terhesség korában levő nőknél, ahol az előfordulás aránya a férfiakkal szemben 50:1 a Hashimoto throiditis betegség esetében, és 10:1 a szervezeti lupus erythematosus esetében; továbbá 2:1 a Myasthenia gravis esetében /Ahmed és munkatársai, Am. J. Path., 121:531 (1985)/. Ezen túlmenően a betegségeket azzal jellemezhetjük, hogy krónikus jellegűek, amelynek során időnként enyhülés, majd ezt követően fellobbanás következik be. Ennek okai kevéssé magyarázottak, illetve egyéb szervek közreműködése sem tisztázott. Az autoimmun betegségek kiváltó okai között leírták, hogy autoanti-testek nem megfelelő II osztályú antigén expresszálás, makofág aktiválás és T sejt célszervbe történő beáramlása történik; azonban sem a betegséget kiváltó mechanizmust, sem a betegség kifejlődését nem tudták kielégítően magyarázni. Ennek megfelelően a betegségek jelenlegi kezelése igen hiányos. Ennek során arany-sókat, methotrexate-ot, malária-ellenes szereket, glükokortikoidokat (metil-prednizolont) és más, immunoszuppresszív szereket, továbbá plazmaphoresist és tolerancia-indukálásra tett kísérleteket alkalmaznak. Az utóbbi 10 év során az autoimmun betegségek kezelése jelentősen nem javult, elsősorban a kezelésben nem-szteroid és szteroid típusú gyulladásellenes szereket alkalmaznak, és ezzel a betegség szimptómáit kezelik. A kezelés során természetesen szükséges az adott immun válasz csökkentése a gazdaegyeddel szemben; azonban az általános immunoszuppresszió, amelyet glükokortikoidokkal hajtanak végre, nagy felelősséget hárít a kezelőorvosra, mivel mellékhatások jelentkeznek, és az immunoszuppressziós kezelésben részesülő beteg nagyobb valószínűséggel veszélyeztetett más fertőzésekkel illetve nem fertőző betegségekkel szemben.
Az ösztrogén hormonok valószínűleg szerepet játszanak az autoimmun betegségekben; azonban ezek szerepe a betegség előrehaladásában vagy visszaszorulásában nem összetett, és az autoimmun betegség típusától függ. Például az ösztrogén enyhítő hatást fejt ki a reumás ízületi gyulladás esetében; ugyanakkor súlyosbító hatással van a szervezeti lupus megbetegedésre (Chander and Spector; Ann. Rheum. Dis. 50:139).
Az ösztrogénről kimutatták, hogy szuppresszív hatást fejt ki a T sejt funkcióra, ugyanakkor immunostimuláns hatást gyakorol a B sejtekre. Ebből eredően az ösztrogénszerű vegyületek valószínűleg előnyösen befolyásolják az aktivált T sejtekkel kapcsolatos betegségeket, mint például a reumás ízületi gyulladást, a multiplex sclerosist, a Guillan Barre szindrómát és a Hashimoto Thyroiditis megbetegedést, mivel a T sejt funkciót inhibiálják /Holmdahl, J. Autoimmun. 2:651 (1989)/.
A T sejtekre kifejtett szuppresszív hatásán kívül az ösztrogének további védő szereppel is rendelkezhetnek. Marui és munkatársai /J. Clin. Invest. 92:1866 (1993)/ közleményükben leírták, hogy az antioxidánsok csökkentik a VCAM-1 belhám expreszsziót. A VCAM-1, VLA-4, továbbá a T sejt és a fenti sejteket az érrendszerből az ér körüli területre és a célszervekbe kivezető makrofág integrin liganduma. Mivel az ösztrogén antioxidáns ha tású, valószínű, hogy az ösztrogén és hasonló analógjai inhibibiálják a VLA-4 függő forgalmat a sejtekben, és így megakadályozzák az autoimmun médiáit betegség immun folyamatát.
Az ösztrogén alapvető szerepet játszik más autoimmun betegségekben, mint például a szervezeti lupus és glomerulonephritis, amelyek immun komplexekkel kapcsolatosak. Ugyan az ösztrogén médiáit betegségek kialakulásának mechanizmusa nem ismert, az ösztrogén Fc médiáit phagocytosis-ra kifejtett növelő hatását leírták /Friedman és munkatársai, J. Clin. Invest.75:162 (1985)/.
Leírták ugyanezt a hatást a II osztályú antigén expresszálására, illetve a makrofágok által ösztrogénnel kezelt rágcsálókban tapasztalt IL-1 képzésére is /Flynn, Life Sci., 38:2455 (1986)/. A fenti makrofág-mediált effektor funkciók megnövekedése várhatóan hozzájárul az immun kaszkáddal kialakuló betegségekhez, amelyek önlebontással járnak együtt.
A találmány tárgya eljárás autoimmun betegségek inhibiálására, melynek során az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletú vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -CO-1-6 szénatomszámú alkil-csoport vagy -CO-Ar általános képletú csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidino-csoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidino-csoport.
A jelent találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletú 2-fenil-3-aroil-benzotiofén származékok (benzo• · · · « · • · · · · ······ · ·· • · · · ···· • · · · ··· · tiofének) alkalmasak arra, hogy autoimmun betegségeket inhibiáljanak, illetve szimptómáikat megszűntessék. Valószínűleg a benzotiofén vegyületek azért aktívak autoimmun betegségek csökkentésében, mert inhibiálják a T sejt funkciót, a II-osztályú antigének expresszálást, ebből eredően inhibiálják a macrophage médiáit antigén jelenlétet és/vagy inhibiálják a cytiokine termelést, amely cytiokine lehet IL-1, TNF és más gyulladást előidéző mediátor. A találmány szerinti terápiás és megelőző kezelés során úgy járunk el, hogy a kezelésű igénylő embernek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja olyan dózisát adagoljuk, amely hatásosan inhibiálja az autoimmun betegséget vagy ennek szimptómáit.
Az inhibiálja elnevezés alatt azt értjük, hogy a betegséget a szert megakadályozza, megszünteti, visszaszorítja vagy lelassítja, leállítja vagy visszafordítja ennek előrehaladását 111. csökkenti súlyosságát vagy az ebből eredő szimptóma súlyosságát. A találmány szerinti eljárásba beleértjük ebből eredően a terápiás és/vagy megelőző kezelést is.
Az autoimmun betegség során általában a sejt és testnedv médiáit immunitás normálistól eltérő szabályozása történik. Ez gyakran együtt jár a T sejt, B sejt vagy az önantigénnel szembeni makrofág effektor funkciók nem normális vagy megnövekedett aktivitásával. Ilyen autoimmun betegségek lehetnek a szervezeti lupus, erythrematosus, a Hashimoto thyroiditis, a Myasthenia ravis, a reumás izületi gyulladás, a multiplex szklerózis, a Guillan Barre szindróma és a glomerulonephritis.
A találmány szerinti előnyös vegyület a Raloxifene, amely az (I) általános képletü vegyület, ahol az általános képletben R1 és • · · · · · • · · · · · ·«·«·« · · · ·· · · · · · · ·· ·· ··· ·
R.3 jelentése egyaránt hidrogénatom és jelentése 1-piperidinil-csoport.
Általában az eljárás során az (I) általános képletű vegyületek közül legalább egy vegyületet gyógyszerkészítménnyé alakítjuk szokásosan alkalmazott kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagokkal együtt és tabletta formává préseljük vagy elixír vagy oldat formává alakítjuk, amely orális adagolásra alkalmas. Ezen túlmenően a formált készítmény intramuszkuláris vagy intravénás úton is adagolható. A találmány szerinti vegyületket transzdermális úton is adagolhatjuk, továbbá készíthetünk belőle fenntartott hatóanyag kibocsátású dózis formákat és hasonló formákat.
A találmány szerinti vegyületeket a szakirodalomban leírt eljárások szerint állíthatjuk elő, amelyek pl. a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,386,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárások, amely bejelentéseket referenciaként adunk meg. Általában az előállítási eljárás során egy 6-hidroxilcsoportot és egy 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportot tartalmazó benzo[b]tiofén vegyületből indulunk ki, majd a kiindulási anyagot védőcsoportokkal látjuk el. Ezt követően a vegyületet acilezzük és ez után a védőcsoportokat eltávollítjuk, így az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
Az ilyen előállítási eljárások példáit a fent referenciaként megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben írták le. A kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt a leírásban fenilcsoportot vagy 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy ··· ··· tri-(klór- vagy fluor)-metilcsoport.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós vagy bázis addíciós sókat képezhetnek, a sóképzést szerves vagy szervetlen savak illetve bázisok széles körével végezhetjük. Ezek a sók lehetnek gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyeket a gyógyszerészeti kémiában általában alkalmaznak. A fenti sókat is beleértjük a találmány tárgykörébe. Általában alkalmazható sóképzésben felhasznált szervetlen savak a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és hasonlók. A szerves savakból származó sók esetében alkalmazható savak pl. a mono- és di-karbonsavak, a fenil-szubsztituált alkán-karbonsavak, a hidroxi-alkán-karbonsavak, a hidroxi-alkán-dikarbonsavak, az aromás savak, az alifás- és aromás-szulfonsavak. Ennélfogva a gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek pl. acetátok, fenil-acetátok, trifluoracetátok, akrilátok, aszkorbátok, benzoátok, klór-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, metil-benzoátok, o-acetoxi-benzoátok, naftil-2-benzoátok, bromidok, izobutirátok, fenil-bútirátok, β-hidroxi-bútirátok, bútin-1,4-dioátok, hexin-1,4-dioátok, kaprátok, kaprilátok, kloridok, cinnamátok, cifrátok, formiátok, fumarátok, glikollátok, heptanoátok, hippurátok, laktátok, malátok, maleátok, hidroxi-maleátok, malonátok, mandelátok, mezilátok, nikotinátok, izonikotinátok, nitrátok, oxalátok, ftalátok, tereftalátok, foszfátok, minohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, piroposzfátok, propiolátok, propionátok, fenil -propionátok, szalcilátok, szebacátok, szukcinátok, szuberátok, szulfátok, biszulfátok, piroszulfátok, szulfitok, biszulfi8 tok, szulfonátok, benzolszulfonátok, p-bróm-fenilszulfonátok, kiór-benzolszulfonátok, etánszulfonátok, 2-hidroxi-etánszulfonátok, metánszulfonátok, naftil-1-szulfonátok, naftil-2-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, tartarátok és hasonlók. Előnyösen alkalmazható sók a hidrokloridok.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy felesleg mennyiségű savval reagáltatjuk. A reakciót általában közös oldószerben, mint pl. dietil-éterben vagy benzolban hajtjuk végre. Általában a só csapadékként az oldatból kiválik a kb. 1 óra - 10 nap időtartamon belül, a sót ezt követően szűréssel vagy az oldószer elpárologtatásával izolálhatjuk .
A sók képzésére általában alkalmazható bázisok pl. az ammónium-hidroxid és az alkálifém- vagy alkáli földfém-hidroxidok, karbonátok, továbbá az alifás és elsőrendű, másodrendű valamint harmadrendű aminok, az alifás-diaminok. A különösen alkalmas bázisok pl. az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a metilamin, a dietil-amin, az etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
Az így előállított gyógyszerészetileg elfogadható sók általában megnövelt oldhatóságúak az alapvegyülettel összehasonlítva, ennélfogva jobban formálhatók, illetve ezekből könnyebben előállítható folyadék vagy emulzió forma.
A gyógyszerészkészítményeket a szakirodalomban leírt eljárás szerint állíthatjuk elő. Pl. a találmány szerinti vegyületeket szokásos kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagokkal formulázhatjuk és így tabletta, kapszula, szuszpenzió, por és hasonló formákat állíthatunk elő. A készítményben alkalmazható • · · · · ······ · ·· • · · · · · · · ·♦ ·· ··· · hordozó-, hígító- vagy kiszerelő segédanyagok az alábbik: töltőanyagok vagy kiszerelő segédanyagok, mint pl. keményítő, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, mint pl. karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz-származékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint pl. glicerol; dezintegrálószerek, mint pl. kálcium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonát; az oldódást késleltető segédanyagok, mint pl. paraffin; a reszorpció gyorsító segédanyagok, mint pl. kvaterner-ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok, mint pl. cetil-alkohol, glicerol-monosztearát; abszorpciós hordozóanyagok, mint pl. kaolin és bentonit; és kenőanyagok, mint pl. talkum, kálciumés magnézium-sztearát, valamint szilárd polietilén-glikolok.
A találmány szerinti vegyületek továbbá elixír vagy oldat formává alakíthatók, amelyek ezután orális adagolással a betegbe juttathatók, továbbá előállíthatok parenterális adagolás céljára, oldat formák, amely adagolás lehet pl. intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás.
A találmány szerinti vegyületek továbbá fenntartott hatóanyag kibocsátású formává, illetve hasonló formává is alakíthatók. A formulázást úgy végezhetjük, hogy az aktív hatóanyag kibocsátása a béltraktus egyes vagy előnyösen kizárólagos pontján történjen meg lehetségesen megfelelően meghatározott időtartam alatt. Az alkalmazható bevonatok, borítások és védőmátrixok, pl. polimer vegyületekből vagy viaszokból készíthetők.
Az (I) általános képletű vegyület azon dózisa, amely az autoimmun betegséget vagy szimptómáit inhibiálja a találmány szerint függ a betegség súlyosságától, az adagolás útjától és hasonló tényezőktől és a dózist a kezelő orvos határozza meg.
Általában elfogadható hatásos napi dózis kb. 0,1 - kb. 1,000 mg/nap, jellemzően kb. 50 - kb. 200 mg/nap közötti. A fenti dózisokat a kezelést igénylő betegnek egy-három napi alkalommal adagolhatjuk vagy kívánt esetben gyakoribb adagolást is végezhetünk, ahhoz, hogy az adott betegséget vagy szimptómát hatásosan kezeljük vagy megelőzzük.
Általában az (I) általános képletű vegyületet előnyösen savaddíciós só formában adagoljuk ez az adagolási forma számos gyógyszer esetében alkalmazott, amely gyógyszerek bázisos csoporttal jelen esetben piperidino-gyűrűvel rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek előnyösen idős emberek számára (pl. post-menopausa utáni nőknek) adagoljuk. Az adagolás céljára az alábbi orális formákat állítjuk elő.
Formuláit alakok
A leírásban az aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületek értjük.
1. készítmény: zselatin kapszula
Kemény zselatin kapszula formát állítunk elő az alábbiak szerint:
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív hatóanyag
0,1 - 1000
Keményítő, NF
650
Keményítő folyós por
650
Szilikon folyadék 350 centistoke ·· ·· · · • · · ·· · ······ · · · ·· · · ···· •· ·· ··· ·
Az alkotó elemeket elegyítjük, majd egy 45 mesh U.S.
(4,275 μ) szitán szitáljuk és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Az előállított kapszula formák példáit az alábbiakban adjuk meg :
2. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 1
Keményítő, NF 112
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
3. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 5
Keményítő, NF 108
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
4. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 10
Keményítő, NF 103
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon folyadék 350 centistoke 1,7
5. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 50
Keményítő, NF 150
Keményítő folyós por 397
Szilikon folyadék 350 centistoke 3,0
A fent leírt készítményeket természetesen a megfelelő változásokhoz alkalmazkodva megváltoztathatjuk.
Tabletta készítményt állítunk elő az alábbi alkotóelemek felhasználásával:
6. készítmény: Tabletta
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/tabletta)
Aktív hatóanyag
0,1 - 1000
Mikrokristályos cellulóz
- 650
Szilicium-dioxid, füst
- 650
Sztearinsav
- 15
Az alkotó elemeket elegyítjük, majd tabletta formává préseljük .
Más eljárás szerint 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat állíthatunk elő a következő alkotó anyagokból:
7. készítmény: Table 11 a
Alkotóelemek Mennyiség (mg/tabletta)
Aktív hatóanyag 0,1 - 1000
Keményítő45
Mikrokristályos cellulóz35
Polivinil-pírról időn (10%-os vizes oldat)4
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz4,5
Magnézium-sztearát0,5
Talkum1
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh
U.S. (4,275 μ) méretű szitán szitáljuk és alaposan elkeverjük. Ezután a polivinil-pirrolidon oldatot a kapott keverékkel elegyítjük, majd a keveréket 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. Az így keletkezett granulátumot 50 °C - 60 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk, majd ezt követően az elegyet 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd a fent kapott granulátumhoz elegyítjük, az elegyet keverjük és ezután tablettázógépen tablettává préselj ük.
0,1 - 100 mg aktív hatóanyagot 5 ml térfogatban tartalmazó szuszpenzió formát állítunk elő az alábbiak szerint:
8. készítmény: Szuszpenzió
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Aktív hatóanyag 0,1 - - 1000 mg
Nátrium-karboxi-metil-
-cellulóz 5 0 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesav oldat 0,10 ml
Izanyag q. v.
Színanyag q.v.
Kiegészítő mennyiségű tisztított víz ml *· ·· 4· • 4 4 ··« ······ · · » • · 4 · « · φ· ·· 4« ··*«
Az aktív hatóanyagot 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elkeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal. Sima pasztát képzűnk, majd a benzoesav oldatot, az ízanyagot és a színanyagot kis mennyiségű vízzel hígítjuk és ehhez a keverékhez adagoljuk. Az elegyet keverjük, majd kiegészítő mennyiségű vizet adagolunk hozzá.
Tesztvizsgálatok
1. tesztvizsgálat
Az eljárást Holmdahl és munkatársai, Clin. Exp. Immunoi.,
70, 373-378 (1987) közleményének megfelelően (amelyet referenciaként adunk meg) hajtjuk végre. 30 nőstény kb. 8-10 hetes és petefészek eltávolított egeret alkalmazunk a vizsgálatban. A találmány szerinti vegyület adagolását a petefészek eltávolítása után három héttel kezdjük. Az (I) általános képletú vegyület egy héten át történő adagolása után az egereket II típusú patkány kollagénnel immunizáljuk. Ezután az egereket klinikailag az izületi gyulladás súlyosság szempontjából osztályokba soroljuk Holmdahl és munkatársai., Arthritis Rheum., 29, 106 (1986) közleményében leírt eljárásnak megfelelően, amely közleményt referenciaként adunk meg. Az állatokból szérum mintát veszünk, majd ebben meghatározzuk a II anti-kollagén reaktív antitesteket. A vizsgálat végén lépsejt mintát veszünk az egerekből és így meghatározzuk a T sejt aktivitást.
Az aktivitást úgy mérjük, hogy meghatározzuk a szokásos ELISA tesztvizsgálatban a II típusú antitestek anti-kollagén titer értékét. A II típusú kollagénnel szembeni T-sejt reaktivitás csökkenést a lép T sejtek esetében, amely az antigént kép16 zó sejtek által jön létre úgy értékeljük, hogy a DNS szintézisben a timidin felvételt mérjük. Végül a betegség klinikai súlyosságát úgy értékeljük, hogy naponta meghatározzuk az erythema első jeleit, illetve a duzzadást egy vagy több végtagon. A klinikai vizsgálatot a hisztológiai vizsgálattal korrelációba hozzuk.
2. tesztvizsgálat
4- 30 fiatal felnőtt nőstély Sprague-Dawley patkányokat kí- vánság szerint állati tápanyaggal és vízzel táplálunk. A kísérleti tesztvizsgálatban alkalmazott állatcsoportnak az (I) általános képletü vegyületet adagoljuk és valamennyi állatnak Arnason és munkatársai Arch. Neurol., 21, 103-108 (1969) közleményben leírt általános tápanyagot adagoljuk, amely közleményt referenciaként adunk meg. Az állatokat megfelelő csoportokba sorolja aszerint, milyen mértékű kísérleti allergiás agy-gerincvelő gyulladást mutatnak (EAE). Az (I) általános képletü vegyület adagolásának kezdete után 3- és 7 héttel a patkányokat elpusztítjuk és gerincagyukat eltávolítjuk, majd megvizsgáljuk.
A vegyületek aktivitását az EAE inhibiálásában kifejtett hatással mutathatjuk ki.
3. tesztvizsgálat
5- 50 egeret (MRL/lpr és NZB) alkalmazunk a tesztvizsgálatban. ELISA tesztvizsgálattal számszerűsített anti-DNS antitesteket vizsgálunk, továbbá vizsgáljuk a túlélési időben tapasztalt változást és a vesék hisztológiai jellemzőit. Az egereket a találmány szerinti vegyületekkel kezeljük, majd a fenti paramétereket, illetve a betegség kifejlődésének szimptómáit vizsgáljuk.
4. tesztvizsgálat
A klinikai vizsgálatra 5-50 nőt választunk ki. A választott alanyok post-menopausal nők, azaz menstruációjuk 6-12 hónappal a vizsgálat kezdete előtt befejeződött. Ezen kívül a választott betegek autoimmun betegségben szenvednek, amely szimptómákat mutat, de egyébként igen jó egészségi állapotúak. Mivel az ilyen típusú betegség igen jellemzően egyedi válaszfüggvényekkel rendelkezik a vizsgálat során placebo kontroll csoportot alkalmaztunk. A vizsgálat során a beteg nőket két csoportra osztottuk, az egyik csoport az (I) általános képletű vegyület kezelésében részesült, a másik placebo kezelést kapott. A tesztvizsgálati vegyülettel kezelt nők csoportja 50-200 mg/nap orális dózisú hatóanyagot kapott. A terápiát 3-12 hónapon át végeztük. A terápia eredményéről feljegyzést készítettünk és meghatároztuk a két csoportban található egyedek esetében a szimptómák számát, valamint súlyosságát. A vizsgálat végén a fenti eredményeket összehasonlítottuk. A kapott eredményeket az egyes csoportokon belüli betegek esetében is összehasonlítottuk, valamint összehasonlítottuk a kezelés előtti beteg állapottal.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasságát a fenti tesztvizsgálatokban bizonyítottuk, ezek a vegyületek pozitív hatást gyakorolnak legalább egy fenti tesztvizsgálat esetében.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal j ellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C0-1-6 szénatomszámú alkil-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése pirrolidino-csoport vagy piperidino-csoport;
    vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátják, amelyeket szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatunk elő, alkalmas hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely gyógyszerkészítmények autoimmun betegségek inhibiálásában alkalmazhatók .
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a fenti vegyület sósavas sóját alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt megelőző kezelésben alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (II) képletű vegyületet vagy sósavas sóját alkalmazzuk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely autoimmun betegségek inhibiálására alkalmas, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként (I) általános képletű 1. igénypontban leírt vegyületet tartalmaz.
HU9403658A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibition of autoimmune diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation HUT71327A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/170,608 US5521198A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting autoimmune diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403658D0 HU9403658D0 (en) 1995-02-28
HUT71327A true HUT71327A (en) 1995-11-28

Family

ID=22620579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403658A HUT71327A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibition of autoimmune diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5521198A (hu)
EP (1) EP0664123A1 (hu)
JP (1) JPH07215855A (hu)
KR (1) KR950016723A (hu)
CN (1) CN1108102A (hu)
AU (1) AU699255B2 (hu)
CA (1) CA2138509A1 (hu)
CZ (1) CZ320694A3 (hu)
HU (1) HUT71327A (hu)
IL (1) IL112031A (hu)
NO (1) NO944914L (hu)
NZ (1) NZ270164A (hu)
PH (1) PH31599A (hu)
RU (1) RU94044454A (hu)
ZA (1) ZA9410083B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
EP0724879A2 (en) * 1995-02-06 1996-08-07 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-azoylbenzothiopenes for inhibiting effects of IL-6
ATE377418T1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5985932A (en) * 1996-02-28 1999-11-16 Pfizer Inc Inhibition of autoimmune diseases
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
EP1189603A2 (en) 1999-03-22 2002-03-27 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of immune diseases like hiv disease and neoplastic disorders
DK1175433T3 (da) 1999-05-04 2005-09-19 Strakan Int Ltd Androgenglycosider og androgen aktivitet deraf
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US20020137802A1 (en) * 2000-09-28 2002-09-26 Travis Craig R. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
US20030232101A1 (en) * 2002-03-18 2003-12-18 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
WO2004062653A2 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Wyeth The use of estrogen receptor alpha modulators for the treatment of multiphe sclerosis

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
DK0667768T3 (da) * 1992-10-27 1999-09-27 Orion Yhtymae Oy Anvendelse af toremifen til behandling af SLE
JP4111352B2 (ja) 1996-05-21 2008-07-02 新日鐵住金ステンレス株式会社 ステンレス鋼の高清浄化精錬法

Also Published As

Publication number Publication date
HU9403658D0 (en) 1995-02-28
EP0664123A1 (en) 1995-07-26
JPH07215855A (ja) 1995-08-15
US5521198A (en) 1996-05-28
IL112031A (en) 1999-12-22
RU94044454A (ru) 1996-10-10
AU8153794A (en) 1995-06-29
ZA9410083B (en) 1996-06-19
NO944914L (no) 1995-06-22
AU699255B2 (en) 1998-11-26
CN1108102A (zh) 1995-09-13
IL112031A0 (en) 1995-03-15
NZ270164A (en) 1997-08-22
CA2138509A1 (en) 1995-06-22
PH31599A (en) 1998-11-03
CZ320694A3 (en) 1995-09-13
NO944914D0 (no) 1994-12-19
KR950016723A (ko) 1995-07-20
US6436958B1 (en) 2002-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71327A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of autoimmune diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
RU2157203C2 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза
HUT72313A (en) Pharmaceutical compositions for treating menstrual symptoms and process for their preparation
PL177348B1 (pl) Środek farmaceutyczny do stosowania w inhibitowaniu ubytku kości u ludzi
HUT72314A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting myeloperoxidase activity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
HUT71478A (en) Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH05255084A (ja) 経皮的冠動脈形成術後の再狭窄抑制剤
CA2243237C (en) Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application
HUT71469A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting dysfunctional uterine bleeding containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT71329A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation
HUT71342A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT71228A (en) Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
EP0251141B1 (en) Piperazine compounds, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
HRP20000860A2 (en) Methods for reducing levels of homocysteine and c-reactive protein
HUT77765A (hu) Benzotiofénszármazékok felhasználása baradikinin jelenlétével kapcsolatos betegségek inhibiálására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
EP2123277B1 (en) Preventive or therapeutic agent for inflammatory bowel disease
EP0254068B1 (en) Novel therapeutic agent for gastritis
WO1997023221A1 (en) Method for treating dermatitis
HUT54498A (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 10-amino-5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,c)azepine-6,11-dione or its derivatives and process for their use to treat incontinence of urine
JP3091518B2 (ja) 骨粗鬆症予防治療剤
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
SK18812000A3 (sk) Spôsoby zvyšovania hladín acetylcholínu
JP2621382B2 (ja) 尿酸排泄剤
JP2008127365A (ja) アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤
JPH0233690B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal