TW410156B - Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y with raloxifene and the derivatives thereof - Google Patents

Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y with raloxifene and the derivatives thereof Download PDF

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Jeffry James Howbert
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Description

4101¾6 A7 B7 五、發明説明（彳） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印^ 神經肽Y是一種出現在中樞和周圍神經系統中的胜肽》 在許多神經元中，此種神經肚與正腎上腺素共存，並以其 本身或與正腎上腺素協同一起擔任神經傳遞物質之職務。 含有神經肽Υ的纖維大多在心臟動脈的周固，但亦可在呼 吸道、胃腸道和生殖泌尿道的動脈周固發現。神經肽γ也 存在於影響血壓、攝食和釋放不同荷爾蒙的大腦中。神經 肽Υ在中枢的濃度改變，與精神病學失調的病因學有所關 連。 大約十年前從豬腦中，依照一般原則中探索羧基终端之 醢胺化胜肽的部份，發現、分離並定出神經肽γ的序列， 並因爲由神經组織中分離出來，且酪胺酸就像胺基和幾基 終端兩者之胺基酸一揉地存在，而將其命名爲神經肽γ。 神經肽Υ是胰臟胜肽家族中的一員，並與胰臟多胜肽和胜 肽ΥΥ共有重要的序列同質性。 神經肽Υ及其胜肽家族的其他组貝，都有三級結構的特 徵’包括一個Ν -終端的多脯胺酸螺旋和一個兩親性的 螺旋，由弩曲連結，產生類似U字形的環，有時稱其爲 胰臟多胜肽（ΡΡ)摺疊。藉著忌水性交互作用將螺旋維持在 一起。釀胺化的C·終端突出，而得以遠離，該υ字形環。 随著神經肽Υ的發現，接著確認它是在中樞神經系统中 最豐富的胜肽，廣泛地分布於包括皮質、腦幹、海馬、下 視丘、扁桃體和視丘中，亦存在於周圍神經系統，在交感 神經元和腎上腺嗜鉻細胞中。 神經肽Υ似乎滿足主要的神經傳遞物質基準，因爲它被 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2?7公釐} 請 先 閲 iS 之 注 項 再 填 % 本 頁 訂 410156 A7 ________B7__ 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注$項再填艿本頁) 儲存在突觸顆粒中，在有電神經刺激時被釋放，並擔任特 定受體之職務。明顯地，神經肽γ本身就是一個重要的信 使’或許是在腦中，在那裡神經肽Y有效地抑制了腺甞酸 環化酶的作用，並引起細胞内鈣含量的增加。中樞注射神 經肽Y ’會導致血壓改變、促進食欲、増加脂肪儲藏、昇 高血糖和胰島素、減少運動活力、降低體溫，以及強直性 昏厥。 神經肽Υ(及其化學相關物）對依賴烏嘌呤核甞酸的細胞 膜受體起作用，已知其爲G-蛋白質偶聯受體蛋白質爲 膜蛋白質的一族，它們僅在結合了鳥嘌呤核苷三磷酸鹽之 後才變成活性化的。活化的G蛋白質激活了在細胞膜内表 面的擴大酵素；然後該酵素再將前驅物分子轉變爲第二信 使0 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 神經肽Υ似乎與一族有密切關係的受體產生交互作用。 這些受體通常依據不同組織之能力，以及受體與神經肽γ 和密切相關之胜肽ΥΥ的不同片段結合，而被分類成數個 亞型。Υ1受體亞型似乎是主要的血管神經肽γ受體β Υ2 受體亞型也可以在接合後出現在血管的平滑肌上〇迄今仍 未分離出的Υ3受體亞型似乎是對神經肽γ·有專一性的，不 與胜肽ΥΥ結合。該受體可能出現在腎上腺組織、髓質、 心臟和腦幹中，並在其他區域之中》【關於神經肽γ和神經 肽Υ受體的回顧，參見，例如C. Wahlestedt和D. Reis， Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33:309-352 (1993)] » -5^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 410156 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 在回顧許許多多與神經肽Y過量有關的臨床疾病時，發 展神經肽Y受體拮抗劑將有助於控制這些臨床狀況β最早 的這類受體拮抗劑是胜肽衍生物。已證實這些拮抗劑僅具 有有限的藥學利用性，因爲其代謝的不穩定性。 在本質上，本發明提供一種有效的非肽神經肽γ受體拮 抗劑。由於其非肽之性質，本發明化合物從代謝不穩定性 的觀點來看，沒有已知以胜肽爲基礎之神經肽Υ受體拮抗 劑的缺點β 本發明包括處理或預防與神經肽Υ過量有關之生理失調 的方法，該方法包括對需要該種處理之哺乳類投予有效量 的式I化合物·· (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中夬榡华局員工消費合作社印裳 其中R1及R3分別爲氫、-CH3、-C-d-q烷基）或 〇 II ^ -C-Ar，其中Ar可視需要爲經取代之苯基； R2係選自吡咯啶基、六亞甲基胺基和六氫吡啶基；以及 其醫藥上可接受之鹽類或溶劑化物。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2Ι0Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 410156 A7 ____ _£7 五、發明説明（4 ) 本發明係關於式1之選擇基圏，h苯基_3_芳酿基苯耕，塞 吩類（苯料吩類）的發現，其可用來抑制與神經肽γ過量 有關之生理失調。 由本發明提供之治療或預防處理，藉著對有需要的人類 投予一個劑量之式I化合物，或其藥學可接受之鹽類或溶 劑化物來實行，它能有效地抑制與神經肽γ過量或其病徵 有關的生理失調》 Μ抑制"一詞包含其通常被接受的意義，包括阻止、預防 、制止和減慢、停住或逆轉其進行、嚴重性或結果的病徵 。如此使本發明方法適當地包括了醫學治療性及/或預防 性的投藥。 羅西芬（Raloxifene)是本發明中較佳的化合物，它也是其 中R1和R3爲氣且R2爲1-六氳吨淀基之式I化合物的鹽酸鹽 0 通常爲了方便口服投藥，或是以肌肉内或靜脈内之途徑 來投藥，將至少一個式I化合物與常用的賦形劑、稀釋劑 或載剤一起調製再壓製成錠劑，或是調製成酊劑或溶液β 可將該化合物以經皮之方式投予，也可以將其調製成持續 釋放的劑量形式及其類似物。 ♦ 本發明方法中所使用的化合物，可根據已經確立之程序 來製造，如描述於美國專利4，133，S14號、4,418,068和 4,380,635號中的那些，均合併於此以作爲參考。一般而言 ，以具有6-羥基和2-(4-羥苯基的苯駢[b]嗖吩）開始此過程 。將起始化合物加以保護、瞌基化再脱保護，而形成了式 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（21OXW7公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填疼本頁〕 ,ιτ 410156 A7 B7 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I化合物。在上逑提及之美國專利案中提供了這類化合物 之製備實例。"可視需要經取代的苯基"一詞包括苯基，以 及被C「C6烷基、Ci-C4坑氧基、羥基、硝基、氯、氟或 三（氟或氣）甲基取代一次或兩次的苯基。 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 本發明方法所使用的化合物，舆各種有機和無機酸與檢 一起形成藥學可接受的酸和驗加成鹽，並包括通常使用於 製藥化學中之生理學可接受的鹽類。這樣的鹽類亦是本發 明的一部份。用來形成這類鹽類的代表性無機酸包括氣氣 酸、氫溴酸、氳碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸及其類 似物。由有機酸衍生出鹽類，也可以使用諸如脂肪的單和 二羧酸、苯基取代之鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷雙酸 、芳香族酸、脂肪族和芳香族的磺酸。因此這類藥學可接 受的鹽類包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氣乙酸鹽、丙烯酸 鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氣苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸 鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯肀酸鹽、甲基苯肀酸鹽、鄰 -乙酼氧基苯甲酸霣、茶 -2·苯子酸鹽、溴化物、異丁酸ft 、苯基丁酸鹽、/?-羥基丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔_ 1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氣化物、肉桂酸鹽、檸檬 酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙醇酸蔑*、庚酸里、馬尿 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁稀二 酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、異菸 鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二平酸鹽、對苯二T酸鹽 、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸 鹽、丙块酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、柳酸鹽、癸二酸盤 -8- 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裝 410^56 A7 ______B7___ 五、發明説明（6 ) 、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、 亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯磺 酸鹽、氣苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、f磺酸 鹽、莕-1-磺酸鹽、茶-2-磺酸鹽、對·甲苯磺酸鹽、二甲苯 磺酸鹽、酒石酸鹽及其類似物等。較佳的鹽類是麋酸鹽。 藥學 可接受的酸加成鹽，代表性地藉著使式I化合物與 等莫耳或過量的酸反應而形成。通常在諸如二乙醚或苯之 類的互溶劑中混合反應劑。正常在大約1小時到1 0天内， 由溶液中沉澱出鹽類，並可藉著過濾分離，或是可藉著傳 統方法將溶劑除去β 一般形成鹽類所使用的鹼類，包括氩氧化銨和鹼金屬與 鹼土金屬之氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪族和一級、二級 與三級胺，脂肪族二胺。在加成鹽類的製備令，特別有用 的驗類包括氫氧化銨、碳酸鉀、肀胺、二乙胺、乙二胺和 環已胺。 藥學可接受的鹽類通常比衍生出它們的化合物具有提高 溶解性之特性，並因此經常更加負起擔任調配物，如液體 或乳化劑之工作。 可藉著此項技藝中已知的程序，來製備•藥學調配物。例 如，可將化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載劑一起調製 ，形成錠劑、膠囊、懸浮液、散劑及其類似物β適用於這 類調配物的賦形劑、稀釋劑和載劑之實例包括下列的：填 料和增量劑，如澱粉、糖類、甘露糖醇和矽衍生物；黏合 劑，如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠 -9- 本紙張尺舰财@财辟（CNS ) Μ祕（2Ι0Χ 297公廣) (請先閒讀背面之注意事項再填巧本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 41〇15〇 a? .____Β7_ 五、發明説明（7 ) ’以及聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑，如甘油；崩解劑，如碳 酸鈣和礙酸氫鈉；溶解抑制劑，如石樣；吸收促進劑，如 四級銨化合物ί表面活性劑，如鯨蠟醇、硬脂酸單甘油酯 :吸附載劑，如高嶺土和膨潤土；以及潤滑劑，如滑石、 硬脂酸鈣和鎂，以及固態聚乙二醇。 也可將化合物調製成適於口服投藥的酊劑或溶液，或作 成適用於非經腸投藥的溶液，例如肌肉内、皮下或靜脈内 之途徑。此外，化合物適合作成像持續釋放之劑量形式及 其類似者的調配物。可組合調配物使其儘可能在一段時間 内，僅在或較喜歡在腸道的特定部份釋放活性物質。例如 ，可從聚合物質或蠟來製造塗膜、包封和保護基質。 根據本發明，抑制與神經肽Υ過量有關之生理失調或其 病徵所需的式I化合物之特定劑量，將依據狀況的嚴重性 、投藥的途徑與相關因素，而將由主治醫師決定。一般而 言，被認可且有效的每日劑量將是從約0.1到約1000毫克 /曰，更具代表性的是從約5 0到約2 0 0毫克/日。對有需要 的患者將投予這類劑量每天一次到三次，或較常見的是按 照可有效處理或預防該狀況或病徵所需的劑量來投藥。 通常最好是以酸加成鹽之形式來投予式I化合物，就像 習慣上投予帶有諸如六氫吡啶環之類鹼性基團的藥物一樣 °爲了這種目的，利用下列的口服劑量形式。 調配物 在以下的調配物中，"活性成份"意指式I化合物。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > Λ4規格（2ΙΟΧ297公釐） (請先閱请背面之注意事項再填寫本頁) 訂 410156 A7 B7 五、發明説明（8 ) 調配物1 :明膠膠囊 利用下列物質製備硬明膠膠囊： 經濟部中央標牟局員工消费合作杜印震 成份 含量（毫克/豚臺、 活性成份 / 一 0.1-1000 澱粉，NF 0-650 澱粉，可流動性粉末 0- 650 矽氧烷流體350脱毫斯托克 0- 15 摻合各成份，使其通過45號筛目之美國筛子，再裝入硬明 膠膠囊中。 已製造出來獨特的羅西芬膠袁調配物之實例，包括以下 所示的那些： 調配物2 :羅西芬膠囊 成份 含量（毫克/膠囊） 羅西芬 1 澱粉，NF 112 澱粉，可流動性粉末 225.3 矽氧烷流體350脱毫斯托克 1.7 t請先閲读背面之注$項#填??本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消费合作社印袈 410156 A7 B7 L、發明説明（9 ) 調配物3:羅西芬膠囊 成份 含量（毫克/膠囊） 羅西芬 5 澱粉，NF 108 派粉，可流動性粉末 225.3 矽氧坑流體350脱毫斯托克 1.7 剪配物4 :羅西芬膠囊 成份 含量（毫克/膠囊） 羅西芬 澱粉，NF 澱粉，可流動性粉末 矽氧烷流體350脱毫斯托克 調配物5 :羅西芬膠囊 10 103 225.3 1.7 成份 含量（毫克/膠囊） 羅西芬 殿粉，N F 澱粉，可流動性粉末 矽氧坑流體350脱毫斯托克 50 150 397 3.0 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4蚬格（2I0X297公釐） ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一rrw__ww———i—―― ........ - 410156 ^ A7 , B7 五、發明説明（10 ) 上述的獨特調配物’可依從所提出的合理變化而加以改 變0 I i <tl HI n i 1^1 n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
V 利用以下成份來製備錠劑調配物： 調配物6 :錠劑 成份 含量（毫克/錠剤） 活性成份 0.1-1000 織維素，微晶的 0 - 650 二氧化矽，經過蒸發的 0 - 650 硬脂酸 0 - 15 摻合這些成份並壓製成錠劑 另外，如下述製造各含有0.1-1000毫克活性成份的錠劑 調配物7 :鍵劑 成份 含量（毫克/錠费Π 活性成份 0.1-1000 澱粉 45 ♦ 纖維素，微晶的 聚乙烯吡咯烷酮 35 (作成在水中的10 %溶液） 4 叛甲基織維素納 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石 1 經濟部中央榡準局貝工消費合作杜印装 -13- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210x297公釐） w 410156 A7 B7 五、發明説明（u ) 使活性成份、澱粉和織維素通過45號篩目的美囤篩子， 再徹底混合。將聚乙烯毗格燒酮溶液與所得的粉末混合， 然後使其通過14號篩目的美國篩子。在50。-60。(：下使 如此產生的顆粒脱水，並使其通過18號篩目之美國篩子。 然後將預先通過60號篩目之美國篩子的羧甲基織維素鈉、 硬脂酸鎂和滑石加至該顆粒中，在混合之後，在鍵劑展製 機上壓緊而得到錠劑。 如下述製造每5毫升各含有0.1-1 〇〇〇毫克活性成份的懸浮 液： 調配物8 :懸浮液 成份 含量（毫克/5毫升） 活性成份 0.1 - 1000 毫克 羧甲基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1.25毫克 苯甲酸溶液 0_10毫升 香料 參照 色素 參照 純水至 5毫升 使活性成份通過45號篩目之美國篩子，再與羧节基纖維素 鈉和糖漿混合，形成光滑的糊漿。以少量的水稀釋苯〒酸 溶液、香料和色素，並將其加入再攪拌之。然後加入足量 的水以產生想要的體積。 本發明化合物與受體結合，特別是神經肽γ以及與之有 "14 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CN『）格d〇X297公资)"一'' '~*---- (請先閲讀背面之注f項再填寫本筲) 訂 經濟部中央標率局負工消費合作杜印t 410156 A7 經濟部中央標準局負工消资合作·杜印裝 B7五、發明説明（12 ) 密切關係的神經肽。[爲了回顧神經肽Y的受體，參見D Gehlert，Life Sciences，55:551-562 (1994)]。神經肽 Y和胜 肽YY的受體有相當多的重覆，然而胰臟多胜肽似乎有它 們自已獨特的一組受體β許多但並非全部的神經肽Y之故 力，可利用胜肽ΥΥ來複製。 起初利用交感神經系統之製品，以神經肽Υ之13-36片段 的親和力爲基礎，提出兩種神經肽Υ的受體亞型。雎然有 了極爲確定的神經肽Υ之受體，但出現了其他受體亞型存 在的確實箱:據》完全被確立的受髏是Υ-3受體，它對神經 肽Υ有反應但不對胜肽ΥΥ反應。已經描述了其他最近被 描繪其輪廓的受體，它們以高親和力結合胜肽ΥΥ，而以 低親和力結合神經肽Υ β然而攝食反應對神經肽Υ的藥理 學，似乎實際上屬於Υ-1，而已經提出單獨的”攝食受體" 。Υ-1受體是到目前爲止，唯--個已經被順利選殖出來 的受體。下一段落概述在已知之神經肽Υ受體亞型方面可 利用的資訊，以及其生理學功能上的可能角色。 Υ-1受體 Υ-1受體是神經肽Υ中最完全定出其特徵的受體。一般認 爲該受體是突觸後的，並在周園調節許夕已知的神經肽γ 之作用。起初，描述該受體對神經肽Υ的C-終端有不佳的 親和力，像是13-36片段，但是與全長之神經肽Υ和胜肽 ΥΥ的交互作用，卻有同等的親和力Wahlestedt等人， Regulatory Peptides. 13:307-318 (1986); C. Wahlestedt等人， NEURONAL MESSENGERS IN VASCULAR FUNCTION, -15- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4岘格（210X297公釐) — {請先間讀背面之注意事項再填释本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 410156 a? Β7 五、發明説明（13) 231-241 (Nobin等Λ編著’ 1987)。在34位置處以脯胺酸取 代的胺基酸（Pro34)取代，導致對γ-i受體有專一性的蛋白 質 0 E.K. Potter等人 ’ European Journal of Pharmacology, 193:15-19 (1991)。已使用該工具來確定γ-i受體在各種功 能上的肖色。該受體被認爲是以抑制方式在大腦皮質、血 管平滑肌細胞和SK-N-MC中與腺甞酸環化酶倮聯。[關於 回顧請參見 B. J. McDermott等人，Cardiovascular Research, 27:893-905 (1993)】。藉著施用百日咳毒素阻礙該作用，而 確定G-蛋白質偶聯受體的角色。Y-1受體調節豬▲管平滑 肌細胞，以及人類紅白血病細胞中，細胞内的鈣移動作用 ο 經過選殖的人類Y-1受體，依據其中表現出受體的細胞 類型，可偶聯至磷脂酿肌蜉的水解作用，或是腺苷酸環化 酶的抑制作用。H. Herzog等人，Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89:5794-5798 (1992) 。當利用组織製品或自然表現該受體的細胞株來進行研究 時，已報告了 Y-1受體偶聯到第二信使系統。D. Gehlert， 在前，在553頁。因此不能僅以單一的第二信使偶聯作用 爲基礎，來區別Y-1受體。 * f 2受體 就像Y-1受體一樣，首先利用血管製品來描繪該受體亞 型。在藥理學上，Υ·2受體藉著對神經肽Y的C-终端片段 表現出親和力，而使其與Υ-1有別。最常經由利用神經肽 Υ (13-36)而區分出該受體，雖然神經肽Υ的3-36片段，以 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再琪寫本頁) 訂 410156 B7 五、發明説明（14) 及牲肽YY亦提供了經過改良的親和力與選择性β γ Dumont等人，Society for Neuroscience Abstracts. 19:726 (1993)。類似Y-l受體，該受體亦偶聯腺苷酸環化酶的抑 制作用，雖然在許多製品中，它可能對百日咳毒素不敏感 。亦發現Υ-2受體藉著Ν-型鈣途徑的選擇性抑制作用，在 突觸上減少了細胞内鈣的含量β類似γ_1受體，γ_2受體可 對第二信使顯示出特異的偶聯作用》 在腦中各區域發現了 Υ-2受雜，包括海馬、外側黑質、 視丘、下視丘和腦幹。在周固，於周固神經系統中發現γ. 2，諸如交感、副交感和感覺神經元。在所有的這些組織 中，Υ-2受體調節減少神經傳遞物質的釋放。 Υ-3受體 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項再填K本頁) 在已確定之神經肽γ受體亞型中，該受體是最新且最少 被研究到的一個β雖然在這個受體群中，神經肽γ是十分 有效的共效劑，而胜趾γ γ則是無效的。利用藥理學特性 來定義此受體。此受體具有類似在海馬之CA3區域，利用 電生理學技術確認的Υ-3受體之藥理學。該受體可能影響 這些神經元對Ν-甲基天冬胺酸（NMDA)的刺激反應。 F.P. Monnet等 人 » European Journal of Pharmacology, 182:207-208 (1990) » 在大鼠腦幹中，最完整地確立了該受髏的存在，尤其是 在孤立徑核中。對該區域使用神經肽γ，產生血壓和心跳 的劑量依賴性降低。腦的該區域中也有來自Y-1和Y-2受體 的重大貢獻《神經肽Y也抑制了由乙醯膽鹼所引起，從腎 -17- 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公楚） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 --410,^56--- 五、發明説明（15 ) 上腺皮髓質中釋放兒茶酚胺，這或許是經由Y-3受體。C. Wahlestedt等人，Life Sciences, 50:PL7-PL14 (1992) 0 較喜愛胜肽YY的受體 第四種已被描述的受體，顯示出對胜肽ΥΥ有勝過神經 肽Υ的適度偏愛。第一次描述該受體是在大鼠的小腸中， 其具有5-10個折綦，對胜肽ΥΥ有比對神經肽Υ更高的親和 力。Υ.Μ. Laburthe等人，Endocrinology, 118:1910-1917 (1986) »隨後，在脂肪細胞和腎臟近端細尿管細胞株中找 到此種受體。該受體以抑制方式偶聯到腺甞酸環化酶，並 對百日咳毒素有敏感性。 該受體在小腸t產生有效的液體與電解質分泌之抑制作 用。該受體位於隱窩細胞中，咸相信腸内氣的分泌在該處 發生。較喜愛胜肽YY的受體在脂肪細胞中，藉著依賴環 腺甞單磷酸（cAMP)之機制，於脂肪分解中調節還原作用。 "攝食受體" 最早發現神經肽Y的中樞影響，其中之一是在對大鼠下 視丘注射胜肽之後，觀察到大大地增加了食物的攝取。當 將胜肽灌輸至下視丘的穹窿周圍區時反應爲最大。B.G. Stanley等人 ’ Brain Research, 604:304-31> (1993)。雖然該 反應的藥理學類似Y-1受體，但是神經肽Y的2-36片段明顯 地比神經肽Y更有效》此外，大腦腦室内的神經肽γ (2-36) 完全地刺激攝食，但不會像全長的神經肽γ使體温降低。 F.B. Jolicoeur等人，Brain Research Bulletin, 26:309-311 (1991)。 -18 - 本紙悵尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 410156 五、發明説明（16) 利用起始篩選試驗來評估本發明化合物的生物學活性， 該試胗能迅速精確地測定受試化合物對已知之神經肽γ受 體位置的結合作用β可用來評估神經肽Y受體拮抗劑的試 驗是此項技藝中已熟知的。參見，例如1994年2月8日公告 的美國專利5,284,839號，將其合併於此以作爲參考》#可 參見 M.W. Walker等人，Journal of Neurosciences. 8:2438-2446 (1988)。 神經肽Y的結合試驗 本發明化合物的能力，係利用大體上如同M.W. Waleri »在前中描述的草案，依照該化合物與神經肽Y結合的 能力來許估。在此試驗中使用細胞株SK-N-MC。該細胞株 由 Sloane-Kettering Memorial Hospital，New York獲得。在 T-l 50燒瓶中，利用補充有5%胎牛血清的杜必可 (Dulbecco's)最低需要培養基（DMEM)來培養這些細跑。藉 著刮擦自燒瓶中溫和地移出細胞，再將其作成小球並儲存 於-70°C下。 利用玻璃勻漿器》將小球再懸浮液於含有2.5 mM氣化赶 、1 mM氣化鎂和2毫克/升桿菌肚的25 mM HEPES (pH値 7.4)緩衝溶液中。在室溫下，於含有0.1 nM 125I-胜肽YY (2200居里/毫莫耳）和0.2-0.4毫克蛋白質ίϊ 200微升終體積 内，完成大約2小時的培養。 於1 ρ Μ神經肽Υ存在之下培養後，依照對組織結合的放 射性殘留量而定出非特定結合。在一些實驗中，使培養混 合物包含各種濃度的化合物》 利用9 6 ·孔收獲機，藉著通過已預先浸泡在〇 , 3 %聚乙缔 -19- _本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) ~ ' (誚先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 410156 a? B7 五、發明説明（17 ) 亞胺中之玻璃纖維濾紙的迅速過濾作用，终止培養作用。 在4°C下以5毫升50 mM三羥甲基胺基甲烷（pH値7.4)緩 衝溶液沖洗濾紙，並在6 0 Ό下迅速脱水。然後以在其上想: 解的閃燦板來處理濾紙，並計算留在濾紙上的放射性。利 用各種套裝軟體分析結果。利用標準考馬希（Coumassie 蛋白質分析試劑，利用牛血清白蛋白作爲標準物，測定蛋 白質的濃度。 取代基 IC5〇 (μ Μ) Ri. Ά3_ ch3 1 -六氫〇比虎基 Η 〜12 Η 1-六亞甲基亞胺基 Η 〜20 Η 1 -六氩》比咬基 Η 〜10 Η 1 -六氫峨咬基 Η 〜10* I Η 1 -吡洛啶基 Η 〜17 Η 1 -吡咯啶基 Η 〜10· (請先閲讀背而之注f項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消t合作杜印箄 - 鹽酸鹽 華 因爲式I化合物是有故的神經肽Y受體拮抗劑，故這些化 合物具有處理各種其特徵爲神經肽γ過量存在之臨床狀況 的價値。因此本發明提供處理或預防與神經肽Y過量有關 之生理失調的方法，該方法包括對需要該種處理的哺乳類 ’投予有效量的式I化合物或其藥學可接受之鹽類、溶劑 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } M規格（2丨〇χ297公釐〉 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印聚 410156 Α7 Β7 五、發明说明（18 ) 化物或藥物前驅物。"與神經肽γ過量有關之生理失調"一 詞，包括那些與神經肽γ受體的不適當刺激有關之失調， 不論神經肽Y在局部出現的實際含量。 這些生理失調可包括： 屬於心臟、血管或腎臟系統的失辋或疾病，如血管痤攣 、心衰竭、休克、心犯大、增加血愿、心絞痛、心肌梗塞 、心捽死'節律不整、周固血管疾病，以及異常的腎臟狀 況，如受損的液體流動、異常的團塊輸送或腎衰竭； 與増加交感神經活動有關之狀況，例如在冠狀動脈手術 期間或之後，以及在再腸道的操作和手術； 大腦疾病以及與中樞神經系統有關的疾病，如腦梗塞、 神經性退化、癲癎、ΐ風，以及與中風、大腦血管痙攣與 出血、抑费、焦慮、精神分裂症和癡呆有關的狀況； 與疼痛或感受傷害有關之狀況； 輿異常異腸道運動和分泌有關的疾病，如不同形狀的迴 腸、尿失禁和克隆氏病； 異常攝取水和食物的失調，如肥胖、厭食、貪食和代謝 失調； 輿性功能障礙有關的疾病，以及生殖失調； 與炎症有關的狀況或失調； * 呼吸疾病，如氣喘以及與氣喘和支氣管緊縮有關之狀況 :以及 與異常荷爾蒙釋放有關的疾病，如黃體荷爾蒙、生長荷 爾蒙、胰島素和激乳素。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐> f請先聞讀背面之注f項再填筠本頁) *1Τ i

Claims (1)

  1. 經濟部中央#準局男工消費合作社印衷 第84110967號專利申請案 * A8 中文申請專利範圍修正本(87年3月）《 D8 申請專利範圍仙156 一種醫藥組合物’適用於抑制與神經肽γ過量有關之 生理失調，其包括一種作爲活性成份的下式化合物 OCH2 CH2 —R2
    ⑴ 其中R1及R3分別爲氫或-CH3 ; R 2係選自！7比洛咬基、六亞甲基胺基和六氫被症基； 或是其醫藥上可接受之鹽類或溶劑化物。 2 ‘根據申請專利範園第1項之組合物，其中該化合物爲 其鹽酸鹽。 3 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該項投藥是 預防用的。 4 ‘根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該化合物爲 表紙張Μ適用中( CNS ) Α4«^ΓΓ210Χ297^ί
    經濟部中央#準局男工消費合作社印衷 第84110967號專利申請案 * A8 中文申請專利範圍修正本(87年3月）《 D8 申請專利範圍仙156 一種醫藥組合物’適用於抑制與神經肽γ過量有關之 生理失調，其包括一種作爲活性成份的下式化合物 OCH2 CH2 —R2
    ⑴ 其中R1及R3分別爲氫或-CH3 ; R 2係選自！7比洛咬基、六亞甲基胺基和六氫被症基； 或是其醫藥上可接受之鹽類或溶劑化物。 2 ‘根據申請專利範園第1項之組合物，其中該化合物爲 其鹽酸鹽。 3 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該項投藥是 預防用的。 4 ‘根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該化合物爲 表紙張Μ適用中( CNS ) Α4«^ΓΓ210Χ297^ί
    六、申請專利範圍 410156 A8 BS C8 D8
    或其鹽酸鹽。5.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中與神經肽Y過 量有關之病症是指焦慮、肥胖、抑鬱、疼痛或感受傷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製
    本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐）
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