HUT76852A - Use of benzotiophene derivatives for production of pharmaceutical compositions useful for inhibiting conditions associated with neuro-peptide y - Google Patents

Use of benzotiophene derivatives for production of pharmaceutical compositions useful for inhibiting conditions associated with neuro-peptide y Download PDF

Info

Publication number
HUT76852A
HUT76852A HU9701520A HU9701520A HUT76852A HU T76852 A HUT76852 A HU T76852A HU 9701520 A HU9701520 A HU 9701520A HU 9701520 A HU9701520 A HU 9701520A HU T76852 A HUT76852 A HU T76852A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
neuropeptide
receptor
peptide
excess
compounds
Prior art date
Application number
HU9701520A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Frederick Bruns
Donald Richard Gehlert
James Jeffry Howbert
William Henry Walker Lunn
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT76852A publication Critical patent/HUT76852A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Y neuropeptiddel kapcsolatos állapotokat gátló ^járás+ik) Uxxfcóz>u opp eppzs ki dk. j- rvv£f tXz^cfe- eM
Eli Lilly and Company, INDIANAPOLIS, Indiana, US
Feltalálók: BRUNS Róbert Frederick, Jr., CARMEL, Indiana, US
GEHLERT Donald Richard, INDIANAPOLIS, Indiana, US
HOWBERT James Jeffry, BELLEVUE, Washington, US LUNN William Henry Walker, INDIANAPOLIS, Indiana, US
A bejelentés napja: 1995. 10. 19.
Elsőbbsége: 1994. 10. 20. (08/326,675) US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/13246
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/12490 • · · · ·
Az Y neuropeptid a központi és a perifériás idegrendszerben jelenlévő fehérje. Ez a fehérje fajta sok idegsejtben a noradrenalinnal együtt fordul elő és önmagában vagy a noradrenalinnal együtt szinergikus idegi átvivőanyagként működik. A szív verőerei körül számos Y neuropeptid-tartalmú szál található, de megtalálhatóak a légzőszervrendszer, a gyomor- és bélrendszer, a húgy-ivarszervi rendszer artériái körül is. Az agyban is jelenlevő Y neuropeptid hatással van a vérnyomásra, az étvágyra és a különböző hormonféleségek felszabadulására. Az Y neuropeptidek központi idegrendszeri koncentrációjának megváltozása az elmegyógyászati kórképek kóroktanában is megjelenhet.
Az Y neuropeptidet körülbelül tíz évvel ezelőtt fedezték fel, sertés agyból választották el és ezt követően a karboxi végződéseken aminált fehérjék felfedezésére szolgáló általános osztályozási eljárás részeként meghatározták a szekvenciáját és az idegszövetből való elválasztásának, valamint a tirozin jelenlétének köszönhetően egyaránt amin végződésű és karboxi végződésű aminosavak lévén Y neuropeptidnek nevezték el. Az Y neuropeptid a hasnyálmirigy fehérjéinek családjába tartozik és szekvenciája a hasnyálmirigy polipeptiddel, valamint az YY pepiiddel szignifikánsan homológ.
Az Y neuropeptidet és ennek a peptid családnak a többi tagját egyaránt valamely N-végződésű poliprolin spirálból álló tercier szerkezet és egy β-irányú elfordulással összekapcsolódott, hajtű hurkot képező amfifil α-spirál jellemez, amelyre néha a hasnyálmirigy polipeptid (PP) csavarodásaként is hivatkoznak. A spirálokat hidrofób kölcsönhatások tartják össze. Az aminált szénvégződés a hajtű huroktól távolra nyúlik.
Az Y neuropeptid felfedezését követően kiderült, hogy ez fehérje a központi idegrendszerben gyakoriságát és megoszlását tekintve széles körben az agykéreg, az agytörzs, a hipokampusz, a hipotalamusz, az amigdala és a talamusz területén, éppúgy, mint a perifériás idegrendszer szimpatikus idegsejtjeiben és a mellékvese kromaffm sejtjeiben van jelen.
Az Y neuropeptid úgy tűnik, megfelel az idegi átvivőanyagok (neurotranszmitterek) kritériumának, mivel az a szimpatikus granulákban raktározódik, elektromos idegi stimuláció hatására szabadul fel és specifikus receptorokra hat. Az egyértelműnek látszik, hogy az Y neuropeptid egy önmagában fontos messenger, valószínűleg az agyban, ahol az Y neuropeptid hatásosan blokkolja az adenilát-ciklázt, meggátolva annak hatását és a sejteken belül kalciumszint növekedést indukál. Ha az Y neuropeptidet a központi idegrendszerbe juttatjuk, vémyomásváltozást, megnövekedett étvágyat, fokozott zsír elraktározást, emelkedett vércukor- és inzulinszintet, csökkent mozgási aktivitást, csökkent testhőmérsékletet és catalepsiát (merevkor) eredményez.
Az Y neuropeptid (ahogyan a kémiai szerkezetben hozzá közelálló vegyületek) a G protein-kapcsolt receptorként ismert, guanin nukleotidoktól függő membrán receptorokra hat. A G proteinek a membrán proteinek egyik családját képezik, amelyek csak a guanosin-trifoszfát kapcsolódását követően aktiválódnak. Az aktiválódott G proteinek csak ezután aktiválják a membrán belső felén található erősítő enzimet, ezt követően ez az enzim átalakítja a prekurzor molekulákat második messengerekké.
Úgy tűnik, hogy az Y neuropeptid együttműködik az egymással közeli kapcsolatban álló receptoroknak egy családjával. Ezek a receptorok általában a különböző szöveteknek és receptoroknak a különféle Y neuropeptid és a velük közeli rokonságban álló YY peptid fregmensekhez való kötődési képessége szerint néhány altípusba osztályozhatók. Az Y1 receptor altípus látszik a fő vaszkuláris Y neuropeptid receptornak. Az Y2 receptor altípusok is megjelenhetnek posztjunkcionálisan az erek sima izomzatában. Az Y neuropeptid specifikusnak tűnő, eddig még izolálatlan Y3 receptor altípusa nem kapcsolódik YY peptidhez. Ez a receptor egyebek között valószínűleg a mellékvese szöveteiben, a velőállományban, a szívben és az agytörzsben van jelen. Az Y neuropeptidre és az Y neuropeptid receptorokra vonatkozó áttekintés található például a C. Wahlestedt és D. Reis, Annual Review of Pharmacologv and Toxicology. 33 : 309 - 352 (1993) irodalmi helyen.
Tekintettel az Y neuropeptid felesleggel összefüggő betegségek nagy számára az Y neuropeptid receptor antagonisták kifejlesztése jelentheti ezeknek a klinikai állapotoknak a szabályozását. A legkorábbi ilyen receptor antagonisták fehérjeszármazékok voltak. Ezek az antagonisták metabolikus instabilitásuk folytán gyógyszerészetileg csak korlátozottan voltak felhasználhatóak.
Lényegében a jelen találmány a nem fehérje típusú Y neuropeptid receptor antagonisták egy hatásos osztályát nyújtja. Ezek a jelen találmány szerinti vegyületek nem fehérje természetükből adódóan már nem rendelkeznek azokkal a hiányosságokkal a metabolikus instabilitás szempontjából, mint az ismert fehérjealapú Y neuropeptid receptor antagonisták.
A jelen talámány olyan, az Y neuropeptid felesleggel összefüggő fiziológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárásokat foglal magában, amelynek során az ilyen kezelésre szoruló emlősöknek az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be, amely képletben
3
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH3, (a) képletű csoport vagy (b) képletű csoport, ahol az Ar egy tetszőlegesen helyettesített fenilcsoport,
R jelentése pedig a pirrolidin, hexametilén-imin és piperidin szubsztituens csoportból kerül kiválasztásra; valamint annak gyógyszerészetileg elfogadott sói és szolvátjai.
A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületeknek egy kiválasztott csoportjára, a 2-fenil-3-aroil-benzotioféneknek (benzotiofének) a felfedezésére vonatkozik, amelyek az Y neuropeptid felesleggel összefüggő fiziológiai rendellenességek megakadályozására szolgálnak.
A jelen találmány által nyújtott terápiás és megelőző kezelések gyakorlati megvalósítása során az I általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadott sóit vagy azok szolvátjait az arra rászoruló embernek olyan dózisban adjuk be, amely hatásosan megakadályozza az Y neuropeptid felesleggel összefüggő fiziológiai rendellenesség vagy tünet együttes kialakulását.
A megakadályoz kifejezés alatt annak általánosan elfogadott jelentését értjük, amely magában foglalja a meggátolni, megelőzni, megfékezni, visszaszorítani, valamint lassítani, megállítani vagy az előrehaladását visszafordítani, súlyosságát mérsékelni vagy a miatta kialakult szimptómát megszüntetni fogalmakat. A jelen találmány szerinti eljárás tartalmazza a gyógy terápiás és/vagy megelőző céllal történő beadást egyaránt, ahogyan az a leginkább kielégítő.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyület a Raloxifene, amely annak az (I) általános képletű vegyületnek a hidroklorid sója, amely képletében R1 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom R jelentésepedig 1-piperidinil csoport.
Általában az (I) általános képletű vegyületek közül legalább egy kerül formázásra a szokásos kötőanyagokkal, oldószerekkel vagy hordozókkal és azokból szájon át kényelmesen beadható tablettákat préselünk vagy elixírek vagy oldatok formájában szereljük ki azokat, illetve intravénás vagy intramuszkuláris úton juttatjuk be a szervezetbe. A vegyületek bőrön keresztül is beadhatók, továbbá kiszerelhetők elnyújtott, hosszantartó hatású dózis formákban és ehhez hasonló készítmények alakjában.
A jelen találmány szerinti eljárásokban alkalmazott vegyületek a technika állásából ismert már kidolgozott előállítási eljárások segítségével állíthatók elő, ilyen eljárásokat ismertetnek részletesen például a 4 133 814 lajstromszámú, a 418 168 lajstromszámú, valamint a 4 380 635 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírások, melyek a jelen találmányhoz tartozó technika állásának részét képezik. Az eljárás kiindulási anyaga általában a 6-hidroxi csoporttal, valamint a 2-(4-hidroxi-fenil) csoporttal rendelkező benzo[b]tiofén. A kiindulási vegyületet védőcsoportokkal látjuk el, acilezzük és az (I) általános képletű végtermék előállításához a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ezeknek a vegyületeknek az előállítására szolgáló példákat a fentiekben hivatkozott egyesült államokbeli szabadalmi leírások mutatnak be. A használt tetszőlegesen helyettesített fenilcsoport meghatározás alatt fenilcsoportot, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, nitrocsoporttal, klóratommal, fluoratommal, vagy tri(klór- vagy trifluor-)metilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportot értünk.
A jelen találmány szerinti eljárásokban felhasznált vegyületek gyógyszerészetileg elfogadott sav- és bázisaddíciós sói a szerves és szervetlen savak és bázisok széles választékával, és ezek sorába a gyógyszerkémiában gyakorta alkalmazott fiziológiailag elfogadható sók tartoznak. Ezek a sók ugyancsak a jelen találmány részét képezik. Ezeknek a sóknak az előállítására szolgáló jellegzetes szervetlen savak a hidrogénklorid, a hidrogénbromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és ehhez hasonlók. A szerves savakból származtatott sók előállítására esetében olyan savak, mint az alifás nono- és dikarbonsavak, a fenil-helyettesített alkán savak, a hidroxi-alkánsavak, a hidroxialkándion savak, aromás savak, alifás- és aromás-szulfonsavak is alkalmazhatók.
Mindezek alapján ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik az acetát, a fenil-acetát, a trifluor-acetát, az akrilát, az aszkorbát, a benzoát, a klórbenzoát, a dinitro-benzoát, a hidroxi-benzoát, a metoxi-benzoát, a metil-benzoát, az oacetoxi-benzoát, a naftalén-2-benzoát, a bromid, az izobutirát, a fenil-butirát, a βhidroxi-butirát, a butin-1,4-dioát, a hexin-l,4-dioát, a kaprát, a kaprilát, a klorid, a cinnamát, a citrát, a formát, a fumarát, a glikolát, a heptanoát, a hippurát, a laktát, a malát, a maleát, a hidroxi-maleát, a malonát, a mandelát, a mezilát, a nikotinát, az izonikotinát, a nitrát, az oxalát, a italát, a tereftalát, a foszfát, a monohidrogén-foszfát, a dihidrogén-foszfát, a metafoszfát, a pirofoszfát, a propiolát, a propionát, a fenilpropionát, a szalicilát, szebacát, a szukcinát, a szuberát, a szulfát, a biszulfát, a piroszulfát, a szulfit, a biszulfit, szulfonát, a benzol-szulfonát, a p-bróm-fenilszulfonát, a klór-benzol-szulfonát, az etán-szulfonát, a 2-hidroxi-etán-szulfonát, a metán-szulfonát, a naftalén-1-szulfonát, a naftalén-2-szulfonát, a p-toluol-szulfonát, a xylol-szulfonát, a tartarát és ehhez hasonlók. Az előnyös só a hidrogénklorid.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat jellegzetesen az (I) általános képletű vegyületek ekvimoláris vagy feleslegben alkalmazott mennyiségű savval történő reagáltatás útján állítjuk elő. A reagenseket általában valamely olyan közös oldószerben reagáltatjuk, mint például a dietiléter vagy a benzol. A só rendszerint körülbelül egy óra és 10 nap közötti időtartamon belül csapódik ki az oldatból és szűréssel választható el, illetve hagyományos eszközökkel az oldószer sztrippelésével távolítható el.
A sók előállítására használt szokásosan alkalmazott bázisok közé tartoznak az ammónium-hidroxid, valamint az alkálifém és alkáli foldfém-hidroxidok és karbonátok éppúgy, mint az alifás és primer-, szekunder- és tercier aminok és az alifás diaminok. A találmány szerinti bázisaddíciós sók előállítására leginkább alkalmas bázisok az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a metil-amin, a dieti-amin, az etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
A gyógyszerészetileg elfogadott sók általában azzal a vegyülettel összevetve, amelyből származnak fokozott oldódási tulajdonságokkal rendelkeznek és ennek köszönhetően a folyadékok vagy szuszpenziók elkészítésekor gyakran könnyebben kezelhetők.
A gyógyszerkészítmények a technika állásából ismert eljárásokkal állíthatók elő. Például a vegyületek a szokásos kötőanyagok, oldószerek, illetve hordozók felhasználásával formázhatok és azokból tabletták, kapszulák, szuszpenziók, porok és ehhez hasonlók alakíthatók ki. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények céljára megfelelő kötőanyagok, hígítószerek és hordozók sorába tartoznak a következők: olyan töltőanyagok és lágyítók, mint a keményítő, a cukrok, a mannitol és szilíciumszármazékok; olyan kötőanyagok, mint például a karboximetilcellulóz, és egyéb cellulóz származékok, az alginátok, a zselatin, valamint a polivinil-pirrolidon; olyan nedvesítőszerek, mint a glicerol; olyan dezintegráló, azaz bomlást segítő szerek, mint a kalcium-karbonát és a nátrium-bikarbonát; olyan feloldódást lassító anyag, mint a paraffin, olyan felszívódást gyorsító szerek, mint a kvatemer ammónium-vegyületek; olyan felületaktív anyagok, mint a cetil-alkohol, a glicerol-monosztearát, olyan adszorptív hordozók, mint a kaolin és a bentonit; valamint az olyan síkosítószerek, mint a talkum, a kalcium- és magnézium-sztearát, valamint a szilárd polietil-glikolok.
A vegyületek kiszerelhetők szájon át beadható elixírek vagy oldatok formájában, de parenterálisan beadható oldatokként is, így például intramuszkulárisan, szubkután módon vagy intravénásán adhatók be. Emellett a jelen találmány szerinti vegyületek kiválóan alkalmasak elnyújtott, hosszantartó hatóanyag-kibocsátású dózis formák és ehhez hasonlók készítésére. A készítmények elkészíthetők oly módon is, hogy az aktív hatóanyagot csupán vagy előnyösen a szervezetnek egy adott részén bocsátják ki, lehetőség szerint egy adott időintervallumon belül. A gyógyszerkészítmények bevonó anyagai, a tartók és a védőmatricák készülhetnek például polimer vegyületekből vagy gyantákból.
Az Y neuropeptid felesleggel összefüggő fiziológiai rendellenességek és annak tünet együttese megakadályozásához szükséges (I) általános képletű vegyület egyes dózisai a jelen találmány értelmében a beteg állapotának komolyságától, a beadás módjától és egyéb a betegséggel kapcsolatos tényezőktől függnek és azzal
kapcsolatban a kezelőorvos hivatott dönteni. Az (I) általános képletű vegyület általánosan elfogadott és hatásos dózisa körülbelül 0.1 mg/nap és körülbelül 1000 mg/nap között van, még jellegzetesebben körülbelül 50 mg/nap és körülbelül 200 mg/nap között van. Ezeket a dózisokat a kezelésre szoruló betegnek naponta egyszeri és háromszori alkalmazás közötti gyakorisággal adjuk be vagy ennél is gyakrabban, ha az adott indikáció alapján az állapot vagy tünet(ek) kezelésének vagy megelőzésének hatásossága szükségessé teszi.
Általában előnyös az (I) általános képletű vegyületet valamely savaddiciós só formájában beadni, ahogy az rendszerint szokásos az olyan bázikus csoportot, mint a piperidin gyűrű, tartalmazó gyógyszerhatóanyagok adagolása során. Ilyen esetekben a vegyületek szájon át történő adagolását célszerű követni.
Készítmények
A következőkben bemutatásra kerülő készítményekben az aktív hatóanyag az (I) általános képletű vegyületet jelenti.
1. Készítmény: Zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat készítettünk az alábbi összetevők felhasználásával:
Összetevők
Aktív hatóanyag
Keményítő, NF
Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 3.50 χ 10'4 m2/s*
Mennyiség (mg/kapszula) 0.1-1000 0-650 0-650 0-15 * kinematikai viszkozitás (lSt=104m2/s)
Az összetevőket elegyítettük, majd egy 0.323 mm lyuk átmérőjű szitán juttattuk keresztül és zselatin kapszulákba töltöttük.
A Raloxifene-t tartalmazó kapszulákra vonatkozóan specifikus példákat az alábbi összetevők felhasználásával készítettük el:
2. Készítmény: Raloxifene kapszula
Összetevők
Raloxifene
Keményítő, NF
Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 3.50 10’4 m2/s
3. Készítmény: Raloxifene kapszula
Összetevők
Raloxifene
Keményítő, NF
Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 3.50 10‘4 m2/s
4. Készítmény: Raloxifene kapszula
Összetevők
Raloxifene
Keményítő, NF
Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 3.50 10'4 m2/s
Mennyiség (mg/kapszula) 1
112
225.3
1.7
Mennyiség (mg/kapszula)
108
225.3
1.7
Mennyiség (mg/kapszula) 10
103
225.3
1.7
5. Készítmény: Raloxifene kapszula
Összetevők
Raloxifene
Keményítő
Ömlesztett por alakú keményítő Folyékony szilikon 350 10'4 m2/s
Mennyiség (mg/kapszula)
150
397
3.0
A fentiekben ismertetett egyes készítmények összetétele minden esetben az indokolt változtatásoknak megfelelően állítható be.
Tablettákat készítettünk az alábbi összetevők felhasználásával:
6. Készítmény: Tabletták
Összetevők Aktív hatóanyag Mikrokristályos cellulóz Szilícium dioxid füst Sztearin sav
Mennyiség (mg/tabletta) 0.1-1000 0-650 0-650 0-15
A komponenseket egyesítettük és a kapott anyagot tablettákká préseltük. Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek 0.1 - 1000 mg-ját tartalmazó tablettákat készítettünk az alábbiak szerint:
··· ··«» ···
7. Készítmény: Tabletták
Összetevők
Aktív hatóanyag
Keményítő
Mikrokristályos cellulóz
Polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldatban)
Nátrium-karboximetilcellulóz
Magnézium-sztearát
Talkum
Mennyiség (mg/tabletta)
0.1-1000
4.5
0.5
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 0.323 mm-es átmérőjű szitán juttattuk keresztül, majd jó alaposan elkevertük. A polivinil-pirrolidon oldatot a kapott porral összekevertük és 1.19 mm-es átmérőjű szitán juttattuk keresztül. Az így előállított granulátumot 50 °C - 60 °C közötti hőmérsékleten megszárítottuk, majd egy 0.92 mm-es átmérőjű szitán juttattuk át. A nátrium-karboximetilcellulózt, a magnézium-sztearátot és a talkumot először egy 0.250 mm-es átmérőjű szitán juttattuk keresztül, majd a granulátumhoz adtuk, amelyet azután alaposan elkevertünk és abból egy tablettázó gépen tablettákat préseltünk.
Az 5 ml-es dózisokban egyenként 0.1 - 1000 mg gyógyszerhatóanyagot tartalmazó szuszpenziót állítottunk elő a következők szerint:
8. Készítmény: Szuszpenziók
Összetevők
Aktív hatóanyag
Nátrium-karboximetilcellulóz
Szirup
Benzoesav oldat
Aromaanyag
Színezék
Tisztított víz
Mennyiség (mg/5 ml) 0.1-1000 mg 50 mg 1.20 mg 0.10 ml q.v.
q.v.
ml
Az aktív hatóanyagot 0.323 mm-es átmérőjű szitán juttattuk keresztül, majd elegyítettük a nátrium-karboximetilcellulózzal és a sziruppal lágy, egyenletes masszát állítva elő. A benzoesav oldatot, az aromaanyagot és a színezéket elegyítettük, kis vízzel hígítottuk és állandó keverés közben hozzáadtuk az elegyhez. A készítményt vízzel egészítettük ki a kívánt térfogatra.
A jelen találmány szerinti vegyületek az Y neuropeptid specifikus receptorokhoz kötődnek ugyanúgy, ahogyan az ahhoz közelálló rokon neuropeptidek. Az Y neuropeptid receptorok áttekintésére lásd például a D. Gehlert, Life Sciences, 55: 551 -562 (1994) irodalmi helyet.
Az Y neuropeptid és az YY neuropeptid receptorok között jelentős az átfedés, miközben úgy tűnik, a hasnyálmirigy polipeptid saját külön receptor csoporttal rendelkezik. Az Y neuropeptid hatásai közül sok, de korántsem mind reprodukálható az YY neuropeptid alkalmazásával.
A szimpatikus idegrendszer preparatív vizsgálatával az Y neuropeptid 13-36 fragmenseinek affinitásai alapján kezdetben az Y neuropeptid receptorokat két altípusba sorolták. Jóllehet ezek a leginkább igazoltan Y neuropeptid receptorok, alapvető bizonyítékok támasztják alá, hogy léteznek további receptor altípusok is. A legtöbbet az Y-3 receptorról tudunk, amely az Y neuropeptidre igen, de az YY neuropeptidre nem reagál. Egy másik, napjainkban ismertetett receptorral kapcsolatban leírták, hogy az YY neuropeptidet nagy affinitással, míg az Y neuropeptidet viszonylag alacsony affinitással köti meg. Jóllehet az Y neuropeptidre adott táplálkozási válasz gyógyszer hatástana Y-l természetűnek tűnik, egy külön táplálkozási receptor létezését is feltételezik. Az Y-l receptor az egyetlen olyan receptor, amelyet napjainkig sikeresen klónozni tudunk. A következő bekezdésekben összefoglaljuk az ismert Y neuropeptid receptor altípusokkal kapcsolatban rendelkezésre álló információkat és azoknak a szervezet fiziológiai működésében játszott lehetséges szerepét.
Y-l receptor
Az Y neuropeptid receptorok közül az Y-l receptor az a receptor altípus, amelyről a legtöbbet tudunk. Ezzel a receptorral kapcsolatosan általánosan elfogadott, hogy postszinaptikusan van jelen és a perifériás idegrendszerben található Y neuropeptid számos ismert működését közvetíti. Eredetileg ezt a receptort az Y neuropeptid fragmentumainak, így például a 13 - 36 fragmentumának C-végződéseivel csekély affinitást mutató receptorként írták le, de az Y neuropeptid és az YY neuropeptid teljes hosszával ugyanolyan affinitással lép kapcsolatba. Az erre vonatkozó publikációk közül a következőket említjük: C. Wahlestedt, et al„ Regulatory Peptides, 13: 307 -318 (1986); C. Wahlestedt, et al., NEURONAL MESSENGERS IN
VASCULAR FUNCTION, 231 - 241 (Nobin, et al., eds. 1987). A 34-es helyzetű aminosav prolinnal (Pro34) történő helyettesítése Y-l receptor specifikus fehérjét eredményez. Lásd erre vonatkozóan az E. K. Potter, et al., European Journal of Pharmacology, 193: 15 - 19 (1991) irodalmi helyen leírtakat. Ezt a módszertani eljárást alkalmazták az Y-l receptor számos funkciójának a meghatározására. Az irodalmi kitanítás szerint a az adenilát-cikláz gátló módon kapcsolódik a receptorhoz az agykéregben, az erek simaizom sejtjeiben és az SK-N-MC-ben. [Lásd erre vonatkozóan B. J. McDermott, et al., Cardiovascular Research, 27: 893 - 905 (1993) irodalmi helyen szereplő ismertetést]. Ezt a hatást a G proteinhez kapcsolt receptor szerepének bizonyítására pertussis (szamárköhögés) toxin beadásával előztük meg. A sertés erek simaizom sejtjeiben és az ember eritroleukémiás sejtjeiben az Y-l receptor közvetíti a sejten belüli kalcium mobilizációját.
A foszfotidilinositol hidrolízise vagy az adenilát-cikláz blokkolása kapcsolatba hozható a klónozott emberi Y-l receptorral, annak a sejtnek a típusától függően, amelyben ez a receptor expresszálódik. Ennek részletes ismertetése a H. Herzog, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89: 5794 - 5798 (1992) irodalmi helyen található. Az Y-l receptorral kapcsolatosan azt írták le, hogy szövet preparátumokat vizsgálva kiderült, hogy másodlagos messenger rendszerekhez kapcsolódik és amikor a receptort természetes úton expresszálják sejtvonalakhoz kapcsolódik, lásd erre vonatkozóan a már fentiekben hivatkozott D. Gehlert cikk 553. oldalát. Ezért az Y-l receptor önmagában kizárólag a másodlagos messengerhez való kapcsolódása alapján nem különböztethető meg.
Y-2 receptor
Ahogyan az Y-l receptorok esetében, úgy az ezzel a receptor altípussal kapcsolatban elért eredményeket is ér preparátumok alkalmazásával írták le. Gyógyszertanilag az Y-2 receptort az Y-l receptortól az Y neuropeptid fragmentumok C-végződéseivel szemben mutatott affinitása különbözteti meg. Ezt a receptort leggyakrabban az Y neuropeptid 13 - 36 fragmentumainak alkalmazásával különböztetjük meg, jóllehet az Y neuropeptid 3-36 fragmentumaival és az YY pepiiddel szemben nagyobb affinitást és szelektivitást mutat. Erre vonatkozóan találhatunk utalásokat az Y. Dumont, et al., Society fór Neuroscience Abstracts, 19: 726 (1993) irodalmi helyen. Az Y-l receptorhoz hasonlóan ez a receptor is az adenilátcikláz gátlásával hozható összefüggésbe, bár ez kimutathatóan néhány preparátum esetében nem volt érzékeny a pertussis toxinra. Az Y-2 receptorral kapcsolatban azt találták, hogy a szinapszisban (idegsejtek kapcsolódási pontján) csökkenti a sejten belüli kalcium szintet az N-típusú kalcium csatornák szelektív gátlása révén. Az Y-l receptorokhoz hasonlóan az Y-2 receptorok is differenciált kapcsolódást mutatnak a másodlagos messengerekkel.
Y-2 receptorokat az agy számos különböző területén találtak, így a hippokampuszban, a szubsztancia nigra szélső részén, a talamuszban, a hipotalamuszban és az agytörzsben. A periférián az Y-2 receptorok a perifériás idegrendszer olyan területein találhatók, mint a szimpatikus, a paraszimpatikus és az érzékelő neuronok. Ezeknek a szöveteknek mindegyikében az Y-2 receptorok az idegi ingerületátvivő anyagok felszabadulásának a csökkenésében játszanak szerepet.
Y-3 receptorok
A meghatározott Y neuropeptid altípusok közül ez a legújabb és a legkevésbé tanulmányozott receptor fajta. Miközben az Y neuropeptid ennek a receptor féleségnek teljes egészében hatásos agonistája, az YY peptid hatásossága ez esetben gyenge. Ezt a gyógyszertani sajátosságot használják ki ennek a receptor fajtának a meghatározásakor. A hipokampusz CA3 régiójában elektrofiziológiai eljárásokkal az Y-3 receptorhoz hasonló gyógyszertani tulajdonságokkal rendelkező receptort azonosítottak. Ezek a receptorok tehetik lehetővé ezeknek a neuronoknak az N-metil-D-aszpartátra (NMDA) adott élénk válaszát. Ezt ismerteti F. P. Monnet, et al., European Journal of Pharmacology, 182: 207 - 208 (1990) szakcikk.
Ennek a receptornak a jelenléte legjobban patkány agytörzsben a solitarius tractus magvaiban került meghatározásra. Az Y neuropeptid alkalmazása ezen az agyterületen dózistól függő vérnyomás és szív teljesítmény csökkenést idézett elő. Az agynak ez a területe is jelentősen részesedik az Y-l és az Y-2 receptorokból. Az Y neuropeptid meggátolja a mellékvese velőállományból az acetilkolin-indukálta katekolamin felszabadulást, valószínűleg az Y-3 receptoron keresztül. Lásd ezzel kapcsolatban a C. Wahlestedt, et al., Life Sciences, 50: PL7 - PL14 (1992) irodalmi hely utalásait.
YY peptidet preferáló receptor
A szakirodalom egy negyedik receptort is ismertet, amely az YY neuropeptiddel szemben mérsékelten preferálja az Y peptidet. Ezt az Y neuropeptidnél az YY peptid felé 5 - 10-szer nagyobb affinitással rendelkező receptort először patkány vékonybélben írták le Y. M. Laburthe, et al., az Endocrinology, 118: 1910 - 1917 (1986) irodalmi helyen. Ezt követően fedezték fel ezt a receptort a zsírsejtekben és a vese proximális kanyarulatos csatornáinak sejtjeiben is. A receptor az adenilátciklázzal gátló módon kapcsolódik össze, de a pertussis toxinra érzékenyen reagál.
A bélben ez a receptor hatásosan gátolja a folyadék és elektrolit kiválasztást. A receptor azokban a kripta sejtekben található, ahol a bélben a klorid kiválasztás vélhetően zajlik. Az YY peptidet preferáló receptor a zsírsejtekben a lipolízis redukcióját közvetíti valamely gyűrűs adenozin monofoszfát-függő (cAMP= cyclic adenosine monophosphate) mechanizmuson keresztül.
Táplálkozással összefüggő receptor”
A legkorábban felfedezett Y neuropeptiddel kapcsolatos központi idegrendszeri hatások egyike volt a táplálék felvétel jelentős növekedése, amely a peptid patkány hipotalamuszba történő bejuttatását követően volt megfigyelhető. Az adott válasz akkor volt a legnagyobb mértékű, amikor a peptidet a hipotalamusz perifomikális területére juttatták be, ahogyan azt a B. G. Stanley, et al., Brain Research, 604: 304 - 317 (1993) irodalmi helyen olvashatjuk. Jóllehet ez a farmakológiai válasz hasonlít az Y-l receptor esetében tapasztalt reakcióra, az Y neuropeptid 2-36 fragmentumai lényegesen erősebbnek bizonyultak, mint az Y neuropeptid. Ráadásul az agykamrán belül található Y neuropeptid (2 - 36) teljes egészében serkenti a táplálék felvételt, azonban nem csökkenti a testhőmérsékletet, ahogyan az Y neuropeptid teljes hosszában. Lásd erre vonatkozóan Jolicoer, et al., Brain Research Bulletin, 26: 309 311 (1991).
A jelen találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását először olyan osztályozási vizsgálatok alkalmazásával határoztuk meg, amelyek gyorsan és pontosan mérték a vizsgált vegyület ismert Y neuropeptid receptor helyekhez való kötődését. Az
Y neuropeptid antagonisták meghatározására alkalmas vizsgáló eljárások a technika állásából jól ismertek. Lásd erre vonatkozóan például az 1994 február 8-án megadott 5 284 839 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amely a jelen találmányhoz tartozó technika állásának részét képezi. Erre vonatkozóan lásd még M. W. Walker, et al., Journal of Neurosciences, 8: 2438 - 2446 (1988) irodalmi helyet is.
Y neuropeptid kapcsolódás vizsgálat
A jelen találmány szerinti vegyületek Y neuropeptidhez kapcsolódási képességét lényegében a fentiekben már hivatkozott M. W Walker, et al„ által ismertetett eljárás alkalmazásával állapítottuk meg. Ennek a vizsgálatnak a során SK-N-MC sejtvonalat alkalmaztunk. Ezt a sejtvonalat a Sloane-Kettering Memóriái Hospital, New York bocsátotta rendelkezésünkre. Ezeket a sejteket T-150 lombikokban tenyésztettük 5 %os borjú szérummal kiegészített Dulbecco's Minimál Essential Media (=DMEM) közegben. A sejteket manuálisan kaparással távolítottuk el a lombikokból, pelletizáltuk és -70 °C-os hőmérsékleten tároltuk.
A pelleteket üveg homogenizálóban 25 mmol 2.5 mmol kalcium-kloridot, 1 mmol magnézium-kloridot és 2 mg/l bacitracint tartalmazó HEPES (pH = 7.4) puffer oldatban ismételten szuszpendáltuk. Az inkubációt körülbelül két órán keresztül szobahőmérsékleten 0.1 nmol YY 125I-peptidet (2200 Ci/mmol) és 0.2 - 0.4 mg fehérjét tartalmazó 200 μΐ végső térfogatú anyagon hajtottuk végre
Az inkubációt követően a nem specifikus kötést az Y neuropeptid 1 pmol-jának jelenlétében a szövet megmaradó kötései radioaktivitásának mennyiségeként definiáltuk. Az egyes kísérletek során az inkubációs elegyben a vegyületeket különböző koncentrációkban alkalmaztuk.
Az inkubációt minden esetben előzőleg 0.3 %-os polietilénben áztatott üvegszálas filtereken keresztüli gyors szűréssel fejeztük be 96 lyukú szedő alkalmazásával (96-well harvester). A filtereket 4 °C-os hőmérsékleten 5 ml 50 mmol Tris (pH=7.4) oldattal mostuk, majd 60 °C-on gyorsan megszárítottuk. A filtereket ezután melt-on szcintillációs lapokkal kezeltük és a filterek megmaradt radioaktivitását mértük. Az eredményeket különböző szoftver csomagok alkalmazásával elemeztük. A fehérje koncentrációkat standard coumassie protein vizsgáló reagensekkel, standardként pedig bovine szérum albumin alkalmazásával határoztuk meg.
Szubsztituensek IC50 (μΜ)
Rí Ez El Yi
ch3 1-piperidin H ~ 12
H 1 -hexametilén-imin H ~20
H 1-piperidin H ~ 10
H 1-piperidin H ~ 10*
H 1-pirrolidin H ~ 17
H 1-pirrolidin H ~ 10*
* hidroklorid só
Miután az (I) általános képletű vegyületek hatásos Y neuropeptid antagonisták, ezek a vegyületek az olyan klinikai állapotok széles körének a kezelésében értékes
hatóanyagok, amelyeket az Y neuropeptid feleslege jellemez. Ily módon a jelen találmány eljárást nyújt az Y neuropeptid felesleggel összefüggő fiziológiai rendellenességek megelőzésére és kezelésére, amely eljárás során az említett kezelésre szoruló emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója, szolvátja vagy elővegyülete hatásos mennyiségét adjuk be. Az Y neuropeptid felesleggel összefüggő fiziológiai rendellenesség kifejezés azokat a rendellenességeket foglalja magában, amelyek az Y neuropeptid receptorok nem megfelelő stimulációjával kapcsolatosak tekintet nélkül az adott helyen található Y neuropeptid aktuális mennyiségére.
Ezeknek a fiziológiai rendellenességeknek a csoportjába tartozhatnak: a szív működéssel kapcsolatos rendellenességek, vagy betegségek, a vérerek vagy a vese ereinek betegségei, mint például a spazmus, szív betegségek, a schok, a szív megnagyobbodása, a magas vérnyomás betegség, az angina, a szívizom infarktus, a hirtelen szívhalál, a ritmuszavarok, a perifériás erek megbetegedései, rendellenes vese állapotok, mint például csökkent átáramlás, rendellenes anyagcsere vagy egyéb vesebetegségek;
a fokozott szimpatikus ideg aktivitással összefüggő állapotok, mint például a szív koszorús verőerei esetében, illetve a gyomor - bél traktus esetében alkalmazott sebészeti beavatkozások alatti vagy utáni állapotok;
az agy megbetegedései és a központi idegrendszer betegségei, mint például az agyi infarktus, az idegek degenerációja, epilepszia, stroke, valamint a stroke-kal, az agyi erek beszűkülésével, az agyvérzéssel, a depresszióval, a szorongással, a tudathasadásos megbetegedéssel és a szellemi leépüléssel kapcsolatos állapotok;
a fájdalommal és a fájdalom érzéssel kapcsolatos állapotok; a gyomor - bél traktus normálistól eltérő motilitása és szekréciója, a bélelzáródás különböző formái, vizelettartási rendellenességek és a Crohn betegség;
kóros étkezési és ivási szokások, mint az elhízás, a kóros soványság (anorexia), az evési kényszer és a lebontási rendellenességek;
a szexuális működések rendellenességei és a reprodukciós betegségekkel kapcsolatos állapotok;
az olyan légzőszervi megbetegedések, mint az asztma, valamint az asztmával és a hörgő összehúzódásával kapcsolatos állapotok; valamint olyan a normálistól eltérő hormonok kibocsátásával járó állapotok, mint például a leutinizáló hormon, a növekedési hormon, az inzulin és a prolaktin.

Claims (8)

1. Eljárás az Y neuropeptid felesleggel összefüggő fiziológiai rendellenességek gátlására, azzal jellemezve, hogy az eljárás során az említett kezelésre szoruló emlősnek az (I) általános képletű vegyület, amely képletben
R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH3, (a) képletű csoport vagy (b) képletű csoport, ahol az Ar egy tetszőlegesen helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése pedig a pirrolidin, hexametilén-imin és piperidin szubsztituens csoportból kerül kiválasztásra;
vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója, szolvátja hatásos mennyiségét adjuk be.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett vegyület hidroklorid só.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolás megelőző célzatú.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet vagy annak hidroklorid sóját adjuk be.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Y neuropeptid felesleggel összefüggő állapot a szorongás.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Y neuropeptid felesleggel összefüggő állapot a kóros elhízás.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Y neuropeptid felesleggel összefüggő állapot a depresszió.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Y neuropeptid felesleggel összefüggő állapot a fájdalom vagy fájdalomérzet.
HU9701520A 1994-10-20 1995-10-19 Use of benzotiophene derivatives for production of pharmaceutical compositions useful for inhibiting conditions associated with neuro-peptide y HUT76852A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/326,675 US6562862B1 (en) 1994-10-20 1994-10-20 Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT76852A true HUT76852A (en) 1997-12-29

Family

ID=23273204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701520A HUT76852A (en) 1994-10-20 1995-10-19 Use of benzotiophene derivatives for production of pharmaceutical compositions useful for inhibiting conditions associated with neuro-peptide y

Country Status (19)

Country Link
US (5) US6562862B1 (hu)
EP (1) EP0785785A4 (hu)
JP (1) JPH10507757A (hu)
KR (1) KR970706818A (hu)
CN (1) CN1091598C (hu)
AU (1) AU689664B2 (hu)
CA (1) CA2200990A1 (hu)
CZ (1) CZ287411B6 (hu)
FI (1) FI971635A0 (hu)
HU (1) HUT76852A (hu)
IL (1) IL115663A (hu)
MY (1) MY132056A (hu)
NO (1) NO971520L (hu)
NZ (1) NZ295575A (hu)
RU (1) RU2188015C2 (hu)
TW (1) TW410156B (hu)
UA (1) UA46744C2 (hu)
WO (1) WO1996012490A1 (hu)
ZA (1) ZA958800B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5989920A (en) 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5532254A (en) * 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
US5840747A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Eli Lilly And Company Calcium channel antagonists
EP0759441A3 (en) * 1995-06-30 1999-06-30 Eli Lilly And Company Methods of treating neuropeptide Y-associated conditions
US5972624A (en) * 1996-01-24 1999-10-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Method of identifying ligands which bind recombinant galanin receptor (GALR2)
AU730137B2 (en) 1996-01-24 2001-03-01 H. Lundbeck A/S DNA encoding galanin GALR2 receptors and uses thereof
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
CZ235598A3 (cs) * 1996-01-29 1999-03-17 Eli Lilly And Company Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
US6329197B2 (en) 1996-10-09 2001-12-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding galanin GALR3 receptors and uses thereof
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
US5900418A (en) * 1997-02-10 1999-05-04 Synapse Pharmaceuticals International, Inc. Method for treatment of obesity
JP2000510164A (ja) * 1997-02-14 2000-08-08 バイエル・コーポレーシヨン 選択的神経ペプチドｙ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
US6245817B1 (en) 1997-02-14 2001-06-12 Bayer Corporation NPY5 receptor antagonists and methods for using same
AU6267198A (en) * 1997-02-14 1998-09-08 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
JP4228398B2 (ja) * 1997-04-23 2009-02-25 萬有製薬株式会社 神経ペプチドｙ受容体拮抗剤
US6713265B1 (en) 1997-06-04 2004-03-30 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5)
DE69830409T2 (de) 1997-08-05 2006-01-26 Pfizer Products Inc., Groton 4-aminopyrrole[3,2-d]pyrimidine als neuropeptid rezeptor antagonisten
ATE234098T1 (de) * 1997-08-05 2003-03-15 Pfizer Prod Inc 4-aminopyrrole (3,2-d) pyrimidinen als antagonisten des neuropeptide y receptors
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
AU9105598A (en) * 1997-08-21 1999-03-08 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting fibrous inflammatory disease and riedel's thyroiditis
AU9106198A (en) * 1997-08-21 1999-03-08 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting temporomandibular disorders
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US20050107327A1 (en) * 1997-12-19 2005-05-19 Hormos Medical Corporation Method for reducing overproduction of neuropeptide Y in an individual
US6391922B1 (en) 1998-01-13 2002-05-21 Synchroneuron, Llc Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
GB2344050A (en) * 1998-11-26 2000-05-31 Ferring Bv Agents useful in the treatment of reproductive disorders.
EP1027891B1 (en) * 1999-01-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. Neuropeptide y antagonists
AU2512800A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Eli Lilly And Company Alpha1-adrenergic receptor antagonists
DE19905961A1 (de) * 1999-02-12 2000-08-17 Stefan Neubauer Verwendung von Östrogenen zur Behandlung der Herzinsuffizienz
AU3511500A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide-induced clinical conditions
WO2000066578A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
US6506762B1 (en) 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
WO2001053477A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for control of bone formation via modulation of neuropeptide y activity
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
US6511984B2 (en) 2000-03-30 2003-01-28 Pfizer Inc. Neuropeptide Y antagonists
US20020061897A1 (en) 2000-03-30 2002-05-23 Elliott Richard L. Neuropeptide Y antagonists
AU2001273144A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions
IL145876A0 (en) * 2000-10-17 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Methods and kits for improving vascular health
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
JP2005516001A (ja) 2001-12-05 2005-06-02 ベイラー カレッジ オブ メディスン 交感神経活動状態の調節による骨形成の制御のための方法及び組成物
US6958347B2 (en) * 2002-12-18 2005-10-25 Pfizer Inc. Aminophenanthridinone and aminophenanthridine as NPY-5 antagonists
US6949564B2 (en) * 2002-12-18 2005-09-27 Pfizer Inc. NPY-5 antagonists
JP2004224756A (ja) * 2003-01-24 2004-08-12 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物およびその製造方法
US20040220242A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
ES2228268B1 (es) * 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
US8642079B2 (en) * 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
US8758821B2 (en) * 2004-05-04 2014-06-24 Hormos Medical Ltd. Oral formulations of ospemifene
AU2005237274B2 (en) * 2004-05-04 2011-02-17 Hormos Medical Ltd Novel oral formulations of ospemifene
WO2006050999A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S Methods of reducing body fat
AU2006235200A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Regenertech Pty Limited Use of Neuropeptide Y (NPY) and agonists and antagonists thereof for tissue regeneration
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP5363344B2 (ja) * 2007-02-14 2013-12-11 ホルモス メディカル リミテッド 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法
US7504530B2 (en) * 2007-02-14 2009-03-17 Hormos Medical Ltd. Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
EP2117540A1 (en) 2007-03-01 2009-11-18 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
WO2009071601A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Obe Therapy Biotechnology Boropeptide inhibitors of enteropeptidase and their uses in treatment of obesity, overweight and/or diseases associated with an abnormal fat metabolism
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2014060639A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
EP3360870A1 (en) * 2013-02-19 2018-08-15 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4891357A (en) * 1985-02-11 1990-01-02 University Of Florida Methods and compositions for stimulation of appetite
US5075321A (en) 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
JPH07502268A (ja) 1991-11-27 1995-03-09 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 化学化合物、それらの製法および使用
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
DE4311870C2 (de) 1993-04-10 1998-07-30 Altramed Holdings Ltd Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
US5445941A (en) 1993-06-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Method for screening anti-osteoporosis agents
ES2105525T3 (es) 1993-06-24 1997-10-16 Lilly Co Eli 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos.
TW303299B (hu) 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5468773A (en) 1993-08-25 1995-11-21 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs
US5457113A (en) 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5578613A (en) 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US5574047A (en) 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5441965A (en) 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
JPH07196494A (ja) 1993-12-21 1995-08-01 Eli Lilly & Co 強迫性障害および消費性障害を抑制するための医薬組成物
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US5447941A (en) * 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US5476862A (en) 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression

Also Published As

Publication number Publication date
MX9702853A (es) 1997-07-31
MY132056A (en) 2007-09-28
IL115663A (en) 1999-08-17
CZ115997A3 (en) 1997-10-15
TW410156B (en) 2000-11-01
IL115663A0 (en) 1996-01-19
WO1996012490A1 (en) 1996-05-02
US5576337A (en) 1996-11-19
CN1160998A (zh) 1997-10-01
US6562862B1 (en) 2003-05-13
US5504094A (en) 1996-04-02
CN1091598C (zh) 2002-10-02
ZA958800B (en) 1997-04-18
EP0785785A1 (en) 1997-07-30
NO971520D0 (no) 1997-04-03
FI971635A (fi) 1997-04-17
US5567715A (en) 1996-10-22
US5567714A (en) 1996-10-22
CA2200990A1 (en) 1996-05-02
JPH10507757A (ja) 1998-07-28
RU2188015C2 (ru) 2002-08-27
NO971520L (no) 1997-04-03
CZ287411B6 (en) 2000-11-15
EP0785785A4 (en) 1998-11-11
AU689664B2 (en) 1998-04-02
AU3895595A (en) 1996-05-15
NZ295575A (en) 2000-06-23
KR970706818A (ko) 1997-12-01
FI971635A0 (fi) 1997-04-17
UA46744C2 (uk) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76852A (en) Use of benzotiophene derivatives for production of pharmaceutical compositions useful for inhibiting conditions associated with neuro-peptide y
KR100469029B1 (ko) 세로토닌재흡수억제제의위장효과를극복하기위한5ht4수용체길항제의용도
EP0895781A2 (en) Use of benzofurans, benzothiophenes or indoles for the manufacture of a medicament for the treatment of conditions associated with an excess of tachykinins
JPH09315962A (ja) テストステロンを増加させる方法
EP0659426A1 (en) 2-Phenyl-3-azoylbenzothiophenes for treating pulmonary hypertensive diseases
EP0658110B1 (en) Use of norastemizole for the treatment of allergic rhinitis
JPH07196500A (ja) 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物
EP1872795A1 (en) Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
JPH07196502A (ja) 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物
JPH07215867A (ja) 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法
JPH07223948A (ja) ターナー症候群を抑制するための医薬組成物
JP2002538102A (ja) 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する無呼吸および無呼吸障害の治療方法
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
IE911383A1 (en) Treatment
US6458809B1 (en) Methods for treating disorders using norastemizole in combination with other active ingredients
HRP20010075A2 (en) Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease
JP2013035873A (ja) 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用
JP2610735B2 (ja) 抗鬱剤および抗ストレス剤組成物
JPH07215866A (ja) 男性不妊症を抑制する方法
MXPA97002853A (en) Methods to inhibit conditions associated with the neuropeptid
RU2176503C2 (ru) Способы снижения уровней кальция в сыворотке
JPH01216929A (ja) 徐脈及び徐脈性不整脈の治療剤