ES2210463T3

ES2210463T3 - Agonistas de 5-ht1f.

Info

Publication number: ES2210463T3
Application number: ES97309106T
Authority: ES
Inventors: Sandra Ann Filla; John Mehnert Schaus; Lee Alan Phebus; Kirk Willis Johnson
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-12
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2017-11-12
Also published as: EP0842934B1; NO991974D0; AU5435298A; PT842934E; DK0842934T3; DE69725825T2; EP0842934A1; NO991974L; US5998622A; DE69725825D1; ATE253063T1; WO1998020875A1; CO4910133A1; US5919936A; JP2001503774A; US5817671A; PE14199A1; CA2271272A1; ID18883A; IL129592A0

Abstract

ESTA INVENCION APORTA AGONISTAS 5 I: DONDE A-B, X, Y R SON COMO SE DEFINE EN LA ESPECIFICACION. LA INVENCION TAMBIEN ABARCA FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE EMPLEEN COMPUESTOS DE FORMULA I ASI COMO METODOS PARA TRATAR CONDICIONES ASOCIADAS CON LA ACTIVACION 5 ESTOS COMPUESTOS O FORMULACIONES.

Description

Agonistas de 5-HT_{1F}.

La serotonina (5-HT) muestra actividad fisiológica diversa mediada por al menos siete clases de receptores, la más heterogénea de las cuales parece ser la 5-HT_{1}. Un gen humano que expresa uno de estos subtipos de receptor 5-HT_{1}, denominado 5-HT_{1F}, fue aislado por Kao y colaboradores (Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, 90, 408-412 (1993)). Este receptor 5-HT_{1F} muestra un perfil farmacológico distinto de cualquier receptor serotonérgico ya descrito.

Moskowitz ha propuesto que los activadores normalmente desconocidos del dolor estimulan los ganglios trigeminales, los cuales inervan la vasculatura dentro del tejido cefálico, dando como resultado la liberación de los neuropéptidos vasoactivos de los axones en la vasculatura. Estos neuropéptidos liberados activan luego una serie de episodios, una consecuencia de los cuales es el dolor. Esta inflamación neurogénica es bloqueada por el sumatriptán y alcaloides del centeno mediante mecanismos que involucran los receptores de la 5-HT, que se creen están estrechamente relacionados con el subtipo 5-HT_{1D}, localizado en las fibras trigeminovasculares (Neurology, 43 (suppl. 3), páginas 16-20 (1993)). Se ha demostrado que los agonistas del receptor 5-HT_{1F} inhiben el extravasado de los péptidos debido a la estimulación de los ganglios trigeminales (Audia y Nissen, patente de Estados Unidos 5.521.196).

El documento EP-A 0 733 625 describe agonistas de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol sustituido en la posición 5 y 3-piperidin-4-il)-1H-indol como agonistas del 5-HT_{1F}.

Los compuestos que muestran afinidad por el receptor 5-HT_{1F} proporcionan un nuevo enfoque para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la neurotransmisión serotonérgica anormal. Además, los compuestos selectivos del subtipo de receptor 5-HT_{1F} son potencialmente útiles para el tratamiento de tales enfermedades a la vez que provocan algunos efectos secundarios no deseados.

La presente invención proporciona 3-(piperidin-4-il)- y 3-(1,2,3,6 tetrahidropiridin-4-il-pirrolo[3,2-b]piridinas sustituidas en la posición 5 de fórmula I:

1

en la que

A-B es -C = CH- o -CH-CH_{2}-;

R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo o feniletilo;

X es -NR^{1}SO_{2}R^{2}, -NHC(Q)NR^{3}R^{4}, -NHC(O)OR^{5} o -NR^{1}C(O)R^{6} donde;

Q es O, o S;

R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o fenilo sustituido;

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), fenil(alquileno C_{1}-C_{4}) sustituido en el anillo de fenilo, ((alquil C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo sustiuido)-alquil C_{1}-C_{4})-fenilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido en el carbono \alpha con alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo; o

R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, piperazina sustituida en la posición 4 con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo, fenilo sustituido, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), fenil(alquileno C_{1}-C_{4}) sustituido en el anillo de fenilo, heteroarilo y heteroaril(alquileno C_{1}-C_{4}), anillo de morfolina o tiomorfolina;

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido en la posición \omega con alcoxi C_{1}-C_{4};

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ariloxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y heteroariloxi, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenil (alquileno C_{1}-C_{4}), fenil-(alquileno C_{1}-C_{4}) sustituido en el anillo de fenilo, 2-feniletilen-1-ilo, difenilmetilo, cicloalquilo C_{4}-C_{8} benzocondensado, alquileno C_{1}-C_{4} sustituido en la posición \omega con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o un heterociclo seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, oxazolidinilo, dioxanilo, piranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, furilo, tienilo, piridinilo, N-óxido de piridinilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, N-óxido de isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo, benzofuranilo, tionaftilo e indolilo; en los que los mencionados heterociclos pueden estar sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituidos por halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, -S(O)_{n}-
(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(O)_{n}-fenilo, donde n es 0, 1 ó 2;

fenilo sustituido es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, nitro, ciano, di(alquil C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo C_{1}-C_{4}, benzoílo o (alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo, o de dos a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};

el fenil-(alquileno C_{1}-C_{4}) sustituido en el anillo de fenilo está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, nitro, ciano, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo C_{1}-C_{4}, benzoílo o (alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo, o de dos a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}; ariloxi es un grupo fenilo o fenilo sustituido unido a un átomo de oxígeno;

heteroariloxi es un grupo heteroarilo o heteroarilo sustituido unido a un átomo de oxígeno;

heteroarilo es un heterociclo aromático o aromático benzocondensado seleccionado entre furilo, tienilo, piridinilo, N-óxido de piridinilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, N-óxido de isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, N-óxido de quinilinilo, benzofuranilo, tionaftilo e indolilo;

heteroarilo sustituido es un heteroarilo sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(O)_{n}-fenilo, donde n es 0, 1 ó 2;

y sales de adición de ácido y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende junto, con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I.

Una realización adicional de la presente invención es un procedimiento para el aumento de la activación del receptor 5-HT_{1F} para el tratamiento de una variedad de trastornos que se han relacionado con la neurotransmisión reducida de la serotonina en mamíferos. Se incluye entre estos trastornos la depresión, migraña, dolor, bulimia, síndrome premenstrual o síndrome de la fase luteal tardía, alcoholismo, abuso del tabaco, trastorno del pánico, ansiedad, dolor general, dolor crónico, síndrome post-traumático, pérdida de la memoria, demencia del envejecimiento, fobia social, trastorno de la hiperactividad por falta de atención, trastornos del comportamiento disruptivo, trastornos del control del impulso, trastorno de la personalidad periférica, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de la fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia nerviosa, trastorno del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, tricotilomanía, neuralgia trigeminal, dolor dental o dolor por disfunción de la articulación temperomandibular. Los compuestos de la presente invención son también útiles como un tratamiento profiláctico para la migraña. Cualquiera de estos procedimientos emplea un compuesto de fórmula I.

El uso de un compuesto de fórmula I para la activación del receptor 5-HT_{1F} para la inhibición del extravasado de péptidos en general o debido a la estimulación de los ganglios trigeminales específicamente, y para el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos anteriormente, son todas las realizaciones de la presente invención.

Los términos químicos generales empleados en las fórmulas anteriores presentan sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo" incluye grupos tales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pent-ilo, 3-pentilo, neoptenilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. El término "alcoxi" incluye grupos tales como el metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, 2-pentoxi, 3-hexiloxi, heptiloxi, octiloxi y similares. El término "alquiltio" incluye grupos tales como el metilito, etiltio, isopropiltio, sec-butiltio, terc-butiltio y similares. El término "alquenilo" incluye vinilo, alilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-4-ilo, 1-penten-5-ilo, 2-penten-5-ilo, 3-penten-5-ilo, 1-hexen-6-ilo, 2-hexen-6-ilo, 3-hexen-6-ilo, 4-hexen-6-ilo y similares. El término "alquinilo" incluye acetilenilo, propinilo, 2-butin-4-ilo, 1-butin-4-ilo, 1-pentin-5-ilo, 2-pentin-5-ilo y similares. El término "acilo" incluye, por ejemplo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo y 2-metilpropanoílo. El término "cicloalquilo" incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "fenil(alquilen C_{1}-C_{4})" incluye grupos tales como bencilo, fenetilo, fenpropilo y fenbutilo. El término "(alquil C_{1}-C_{4})-sulfonilo" incluye metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, isopropanosulfonilo, butanosulfonilo y similares. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "heteroarilo" se pretende que signifique un heterociclo aromático o aromático benzocondensado tal como se define en el párrafo anterior. El término "heteroarilo sustituido" se pretende que signifique un heterociclo aromático o aromático benzocondensado tal como se define en el párrafo anterior, sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, -S(O)_{n}-(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(O)_{n}-fenilo, donde n es 0, 1 ó 2. Cuando sean posibles los tautómeros, se contemplan todas las formas tautoméricas en la presente invención. El término heteroaril-(alquilo C_{1}-C_{4}) se pretende que signifique una cadena de alquilo ramificada o lineal de 1 a 4 átomos de carbono sustituida en algún punto con un resto de heterociclo aromático o aromático benzocondensado. El término "heteroaril (alquilo C_{1}-C_{4}) sustituido" se pretende que signifique una cadena de alquilo ramificada o lineal de 1 a 4 átomos de carbono sustituida en algún punto con un resto heterociclo aromático o aromático benzocondensado que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, -S(O)_{n}-(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(O)_{n}-fenilo, donde n es 0, 1 ó 2.

El término "heteroariloxi" se pretende que signifique un grupo heteroarilo o heteroarilo sustituido, tal como se define en el párrafo anterior, unido a un átomo de oxígeno.

El término "ariloxi" se pretende que signifique un grupo fenilo o fenilo sustituido unido a un átomo de oxígeno.

El término "piperazina sustituida en la posición 4" se pretende que signifique un anillo de piperazina sustituida en la posición 4 con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo, fenilo sustituido, fenil-(alquileno C_{1}-C_{4}), fenil(alquileno C_{1}-C_{4}) sustituido en el anillo de fenilo, heteroarilo, y heteroaril-(alquileno C_{1}-C_{4}).

El término "cicloalquilo C_{4}-C_{8} benzocondensado" se pretende que signifique un grupo cicloalquilo C_{4}-C_{8} condensado con un anillo de fenilo. Los ejemplos de estos grupos incluyen benzociclobutilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares.

Si bien todos los compuestos de la presente invención son útiles como agonistas del 5-HT_{1F}, se prefieren ciertas clases. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas.

aa) R es hidrógeno

ab) R es metilo;

ac) X es -NR^{1}SO_{2}R^{2};

ad) X es -NHC(Q)NR^{3}R^{4};

ae) X es -NHC(O)OR^{5};

af) X es -NR^{1}C(O)R^{6};

ag) Q es O;

ah) R^{1} es H;

ai) R^{2} es fenilo;

aj) R^{3} es H;

ak) R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4};

al) R^{4} es metilo;

am) R^{4} es fenilo;

an) R^{4} es alquenilo C_{3}-C_{8};

ao) R^{4} es alilo;

ap) R^{4} es fenilo monosustituido con halo;

aq) R^{4} es 4-fluorofenilo;

ar) R^{4} es heteroarilo;

as) R^{4} es 4-piridilo;

at) R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4};

au) R^{5} es metilo;

av) R^{5} es etilo;

aw) R^{5} es propilo;

ax) R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10};

ay) R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4};

az) R^{6} es metilo;

ba) R^{6} es etilo;

bb) R^{6} es propilo;

bc) R^{6} es alquenilo C3-C6;

bd) R^{6} es alilo;

be) R^{6} es cicloalquilo;

bf) R^{6} es ciclopropilo;

bg) R^{6} es ciclobutilo;

bd) R^{6} es fenilo;

be) R^{6} es fenilo monosustituido con halo;

bf) R^{6} es fenilo monosustituido con fluoro;

bg) R^{6} es 4-fluorofenilo;

bh) R^{6} es fenilo monosustituido con nitro;

bi) R^{6} es fenilo monosustituido con ciano;

bj) R^{6} es 4-nitrofenilo;

bk) R^{6} es 4-cianofenilo;

bl) R^{6} es un heterociclo;

bm) R^{6} es furilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o halo;

bn) R^{6} es 3-furilo;

bo) R^{6} es tienilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4};

bp) R^{6} es es 3-tienilo;

bq) R^{6} es piridinilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4};

br) R^{6} es 4-piridinilo;

bs) A-B es -C=CH-;

bt) A-B es -CH-CH_{2}-;

bu) El compuesto es una base libre;

bv) El compuesto es una sal;

bw) El compuesto es la sal clorhidrato;

bx) El compuesto es la sal furmarato.

Se entenderá que las anteriores clases se pueden combinar para formar más clases preferidas.

Los compuestos de la presente invención pueden, dependiendo de su estructura y forma de síntesis y aislamiento, existir como un solvato farmacéuticamente aceptable. Estos solvatos incluyen agua, metanol y etanol. Las formas solvatadas de los compuestos de la presente invención representan una realización adicional de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son útiles en un procedimiento para el aumento de la activación del receptor 5-HT_{1F} para el tratamiento de una variedad de trastornos los cuales están relacionados con la neurotransmisión reducida de la serotonina en mamíferos. Se prefiere que el mamífero a tratar mediante la administración de los compuestos de la presente invención sea un humano.

Debido a que los compuestos de la presente invención son aminas, estos son básicos por naturaleza y de acuerdo con esto reaccionan con cualquiera de una variedad de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Es preferible el convertir las aminas libres en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para una manipulación y administración fáciles. Los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de las mencionadas sales farmacéuticamente aceptables son por tanto el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, nafatalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con ácido clorhídrico o ácido fumárico.

El siguiente grupo es ilustrativo de los compuestos contemplados dentro del alcance de la presente invención:

Decanoato de N-propil-N'-(3-(1-(2-pentil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiourea

Acrilato de N-butil-N'-(3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiourea

Formato de N-(2-metoxi)fenil-N'-(3-(1-(sec-butil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiourea

Isobutirato de N-(4-propoxi)fenil-N'-(3-(1-etilpiperidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiourea

Fumarato de N-(2-butoxi)fenil-N'-(3-(1-hexilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiourea

Caproato de N-(2,3-dibromo)fenil-N'-(3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiourea

Heptanoato de N-(2-bromo-3-yodo)fenil-N'-(3-(1-(2-pentil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiourea

Propiolato de N-(3-fenpropil)-N'-(3-(1-(sec-butil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)tiourea

Oxalato de N-(4-trifluorometil)fenil-N'-(3-(1-neopentil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)
tiourea

Malonato de N-(4-fenil)fenil-N'-(3-(1-pentilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]-piridin-5-il)tiourea

Succinato de N-hexil-N'-(3-(1-propilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin5-il)urea

Suberato de N-(2-buten-4-il)-N'-(3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin5-il)urea

Sebacato de N-(3-hexen-6-il)-N'-(3-(1-(3-pentil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin5-il)urea

Fumarato de N-ciclopropil-N'-(3-(1-hexil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

Maleato de N-ciclopentil-N'-(3-(1-(3-pentil)piperidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

Malonato de N-ciclooctil-N'-(3-(1-(tercbutil)piperidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

Mandelato de N-(2-cloro)fenil-N'-(3-(1-butilpiperidin-4-il)-pirrol[3,2-b]piridin-5-il)urea

Butin-1,4-dioato de N-(3-fenil)-fenil-N'-(3-(1-propil-1,2,3,4-tetrahidro-piridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

Hexin-1,6-dioato de N-(2-etoxi)fenil-N'-(3-(1-neopentilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin5-il)urea

Benzoato de N-(4-isopropoxi)fenil-N'-(3-(1-isobutilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

4-Clorobenzoato de N-(2-formil)fenil-N'-(3-(1-(3-pentil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

2-Metilbenzoato de N-(3-propanoíl)fenil-N'-(3-(1-pentilpiperidin-4-il)pirrol [3,2-b]piridin-5-il)urea

2,4-Dinitrobenzoato de N-(3-etiltio)fenil-N'-(3-(1-propilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

3-Hidroxibenzoato de N-(3-isopropiltio)fenil-N'-(3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]-piridin-5-il)urea

4-Metoxibenzoato de N-(2-metil)fenil-N'-(3-(1-propilpiperidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

Ftalato de N-(3-isopropil)fenil-N'-(3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

Sulfonato de N-(2-etoxicarbonil)fenil-N'-(3-(1-(terc-butil)-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

N-(2-butoxicarbonil)fenil-N'-(3-(1-propilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

N-(3,4-difluoro)fenil-N'-(3-(1-butilpiperidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

N-(3-cloro-4-bromo)fenil-N'-(3-(1-(3-pentil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

N-(3-fenpropil)-N'-(3-(1-propilpiperidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

N-etil-N-fenil-N'-(3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

N-isopropil-N-fenil-N'-(3-(1-(sec-butil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

N-etil-N-metil-N'-(3-(1-(2-pentil)piperidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

N-metil-N-isopropil-N'-(3-(1-neopentilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

N,N-diisopropil-N'-(3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)urea

5-butoxicarbonilamino-3-(1-propil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-buten-4-iloxi)carbonilamino-3-(1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-penten-5-iloxi)carbonilamino-3-(1-(sec-butil)-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(3-clorofenoxi)carbonilamino-3-(1-hexilpiperidin-4-il)pirrol[3,2-b]piridina

Citrato de 5-(2-metoxifenoxi)carbonilamino-3-(1-hexilpiperidin-4-il)-2-pirrolo[3,2-b]piridina

5-(3-butoxifenoxi)carbonilamino-3-(1-neopentilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-ciclopropoxicarbonilamino-3-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-ciclohexiloxicarbonilamino-3-(1-isobutilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-ciclooctiloxicarbonilamino-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(propoxietoxi)carbonilamino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(4-metoxibutoxi)carbonilamino(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Mandelato de 5-(propanoil)amino-3-(1-neopentilpiperdidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-metilpropanoil)amino-3-(1-(3-pentil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-metil-4-butin-1-oil)amino-3-(1-(terc-butil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Fenilacetato de 5-(2-metilbutanoil)-N-metilamino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(Hex-3-enoil)amino-3-(1-propilpiperidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridina

5-(Ciclohexanoacetil)amino-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Fenilpropionato de 5-(cicloheptilcarbonil)amino-3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Fenilbutirato de 5-(4-fenilbutanoil)amino-3-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Citrato de 5-(5-fenoxipentanoil)amino-3-(1-neopentil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Lactato de 5-(5-metoxipentanoil)amino-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-((3-propoxicarbonil)propanoíl)amino-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

\beta-hidroxibutirato 5-((5-metoxicarbonil)pentanoil)amino-3-(1-isopropil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Glicolato de 5-(benzoil-N-etil)amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Tartrato de 5-benzoilamino-3-(1-propilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-Benzoilamino-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Clorhidrato de 5-benzoilamino-3-(1-terc-butil)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(4-Fluorobenzoil)amino-3-(1-etil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(4-(Formil)benzoil)amino-3-(1-(sec-butil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(3-Butanoil)benzoil)amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-Butanoil)benzoil)amino-3-(1-neopentilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-(Benzoil)benzoil)amino-3-(1-pentilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-(Metanosulfonil)benzoil)amino-3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(3-Fenilbenzoil)amino-3-(1-terc-butil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2,3-Dibromo)benzoil-N-isopropilamino-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-Bromo-3-yodo)benzoilamino-3-(1-(2-pentil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-tiofencarbonil)-N-butilamino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-tiofencarbonil)amino-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-tiofencarbonil)amino-3-(1-terc-butil)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-tiofencarbonil)amino-3-(1-hexilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(3-tiofencarbonil)amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-furoil)amino-3-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-furoil)amino-3-(1-butil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-furoil)amino-3-(1-neopentilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(3-furoil)amino-3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-piridincarbonil)amino-3-(1-butilpiperdidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-cloro-4-piridincarbonil)amino-3-(1-metil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(3-pirrolcarbonil)amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-oxazolcarbonil)amino-3-(1-hexilpiperidin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-metil-4-oxazolcarbonil)amino-3-(1-metil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(4-pirazolcarbonil)amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(5-isoxazolcarbonil)amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(3-imidazocarbonil)amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-metoxi-4-pirimidincarbonil)amino-3-(1-metil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-quinolinecarbonil)amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

5-(2-ciano-5-quinolincarbonil)amino-3-(1-metil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Los compuestos de la presente invención se preparan haciendo reaccionar 5-amino-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridinas de fórmula II con un electrófilo adecuado mediante procedimientos bien conocidos por un especialista en la técnica. Esta química se describe en el esquema de síntesis I, en el que R' es alquilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, bencilo o feniletilo, y A-B y R^{1}- R^{6} son como se definieron previamente.

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Esquema de síntesis I

2

Los compuestos de la invención en los que X es -NR^{1}SO_{2}R^{2} se pueden preparar haciendo reaccionar una 5-amino-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina con un haluro o anhídrido de sulfonilo adecuado para dar la sulfonamida correspondiente. Se hace reaccionar una solución de 5-amino-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina en un disolvente adecuado, tal como piridina, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 0ºC, con un haluro de R^{2}-sulfonilo o un anhídrido de R^{2}-sulfonilo comercialmente disponibles en presencia de una base adecuada tal como piridina o trietilamina. La sulfonamidaresultante se aísla mediante proceso extractivo normal y el producto se purifica mediante cromatografía, o mediante recristalización a partir de un disolvente adecuado. El especialista en la técnica apreciará que cuando se emplea la piridina como disolvente no se requiere base adicional.

Los compuestos de la invención en los que X es -NHC(Q)NR^{3}R^{4} se preparan mediante el tratamiento de un solución de 5-amino-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina en un disolvente adecuado, tal como el tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloroformo o diclorometano, con un isocianato, isotiocianato, cloruro de carbamoílo o bromuro de carbamoílo adecuado. Se puede disponer de cloruros de carbamoílo adecuados mediante el tratamiento de una amina de fórmula HNR^{3}R^{4} con fosgeno. Cuando se emplea un cloruro de carbamoílo o un bromuro de carbamoílo se llevan a cabo las reacciones en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen aminas, empleadas típicamente como neutralizadores de ácido, tales como piridina o trietilamina o bases comercialmente disponibles unidas a polímeros, tales como la polivinilpiridina. Si fuese necesario se emplea un exceso del isocianato, isotiocianato, cloruro de carbamoílo o bromuro de carbamoílo para asegurar la reacción completa de la amina de partida. Las reacciones se llevan a cabo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta 80ºC, durante aproximadamente tres horas a aproximadamente tres días. De forma típica el producto sepuede aislar mediante el lavado de la mezcla de reacción con agua y concentración de los extractos orgánicos restantes a presión reducida. Cuando se ha empleado un exceso de isocianato, isotiocianato, cloruro de carbamoílo o bromuro de carbamoílo, sin embargo, se puede añadir de forma conveniente para reaccionar con el reactivo en exceso, una amina primaria o secundaria unida a un polímero tal como un poliestireno aminometilado. El aislamiento de los productos de las reacciones cuando se ha empleado un reactivo unido a un polímero se simplifica en gran medida, requiriendo solo la filtración de la mezcla de reacción y luego la concentración del filtrado a presión reducida. El producto de estas reacciones se puede purificar cromatográficamente o recristalizar a partir de un disolvente adecuado si se desea. El especialista apreciará que los compuestos de la invención que sean ureas se pueden transformar en la correspondiente tiourea mediante el tratamiento con [2,4-bis(4 metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro] (reactivo de Lawesson) o pentasulfuro de
fósforo.

Los compuestos de la invención en los que X es -NHC(O)OR^{5} se preparan haciendo reaccionar la 5-amino-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina con un cloroformato sustituido de forma apropiada en presencia de una amina adecuada bajo las condiciones descritas en el párrafo anterior. De igual forma, los compuestos de la invención en los que X es -NR^{1}C(O)R^{6} se preparan haciendo reaccionar la 5-amino-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina con un cloruro, bromuro o anhídrido de ácido carboxílico apropiado, opcionalmente en presencia de un catalizador de acilación tal como la dimetilaminopiridina, en presencia de una base adecuada, tal como las descritas con anterioridad. De forma alternativa, se puede llevar a cabo la reacción en piridina, la cual sirve como disolvente y como base. Bajo ciertas circunstancias puede tener lugar la diacilación del resto 5-amino. El tratamiento del producto diacilado con ácido clorhídrico a temperatura ambiente proporciona los productos monoacilados de la presente
invención.

Los compuestos de la invención en los que X es -NR^{1}C(O)OR^{6} se pueden preparar también haciendo reaccionar la 5-amino-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina con un ácido carboxílico adecuado en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos típicos, tales como el N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Se ha descrito una forma soportada sobre polímero del EDC (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) y es muy útil para la preparación de los compuestos de la presente invención. El producto de estas reacciones se aísla y purifica tal como se describió anteriormente.

El especialista apreciará que los compuestos de la invención en los que R es hidrógeno se pueden preparar mediante la eliminación de los sustituyentes R' apropiados. Cuando R' sea bencilo, por ejemplo, se pueden eliminar por hidrogenólisis. Cuando R' sea (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo se pueden eliminar por hidrólisis. Un resto particularmente útil para estos propósitos es el resto terc-butoxicarbonilo que se puede eliminar mediante tratamiento con ácido trifluroacético a temperatura ambiente.

Las 5-amino-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridinas (II) y las 5-amino-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridinas (III) requeridas para preparar los compuestos de la presente invención son nuevas y representan una realización más de la presente invención. Aquellas 5-amino-3-(piperidin-4-il)- y 5-amino-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-pirrolo[3,2-b]piridinas en las que R^{1} es H se pueden preparar como se describe en el esquema de síntesis II, en el que R y R' son como se definieron previamente.

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Esquema de síntesis II

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3

La 2-metil-3-nitro-6-aminopiridina de partida (a) se puede preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo el procedimiento de Parker y Shire (Journal of the American Chemical Society, 69, 63 - 67 (1947)). La 2-metil-3-nitro-6-aminopiridina se pueden hacer reaccionar bien con dimetilformamida dimetilacetal en dimetilformamida o tris(dimetilamino)metano en tolueno a temperatura elevada para preparar la iminoenamina (b). La iminoenamina (b) en un alcanol inferior, típicacamente etanol, o una mezcla del alcanol inferior y tetrahidrofurano, se hidrogena luego sobre níquel Raney o un catalizador de metal precioso, típicamente platino o paladio sobre carbono, para proporcionar la pirrolo[3,2-b]piridina sustituida en la posición 5 (c). Esta pirrolo[3,2-b]piridina sustituida en la posición 5 se condensa luego con una 4-piperidona en un alcanol inferior, típicacamente metanol o etanol, en presencia de una base adecuada, de forma típica hidróxido de potasio o de sodio, a reflujo para dar la 5-amino-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina (II) correspondiente. El producto se puede aislar por filtración o proceso extractivo si se desea, o se puede someter directamente a las condiciones descritas en el esquema de síntesis I para proporcionar los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de fórmula II son también intermedios útiles para la preparación de los compuestos de fórmula III. De forma típica la conversión se lleva a cabo bajo condiciones de hidrogenación convencionales, por ejemplo, hidrogenación de una solución del sustrato en un alcanol inferior, típicamente metanol o etanol, o una mezcla del alcanol inferior y tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador de metal precioso, típicamente platino o paladio sobre carbono.

Los compuestos de fórmulas II y III en las que R^{1} es un alquilo inferior se preparan por funcionalización del resto amino mediante una acilación / reducción o alquilación reductiva. Esta química se ilustra en el esquema de síntesis III, en el que M es metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo o isopropilo, LG es cloro o bromo, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} y A-B y R' son como se definieron anteriormente.

Esquema de síntesis III

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4

Se hace reaccionar una solución de 5-amino-pirrolo[3,2-b]piridina en un disolvente adecuado, tal como el tetrahidrofurano, dioxano o éter dietílico, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 0ºC, con un compuesto de estructura M-C(O)-LG en presencia de una base adecuada tal como piridina o trietilamina. Este producto acilado se disuelve luego en un disolvente adecuado, tal como el tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 0ºC, y se trata con un agente reductor de hidruro adecuado, tal como el diborano o hidruro de litio y aluminio. Se agita la reacción de 1 a 24 horas y se trata luego con una solución acuosa de sulfato de sodio. La suspensión resultante se filtra y se concentra el filtrado a presión reducida para proporcionar el producto deseado.

De forma alternativa, se hace reaccionar una solución de una 5-aminopirrol[3,2-b]piridina en un disolvente adecuado para la eliminación azeotrópica del agua, tal como el tolueno, benceno o ciclohexano, a reflujo con un aldehído o cetona adecuada, tal como el formaldehído, acetaldehído, propanal, butanal o acetona, en presencia de un 0,1 a un 10% de una fuente de protones tal como el ácido p-toluenosulfónico. Cuando la reacción se completa los compuestos volátiles se eliminan a presión reducida y se redisuelve el residuo en un alcanol, tal como el metanol o etanol. Esta solución se somete luego a condiciones de hidrogenación o se trata con un agente de reducción hidruro adecuado, tal como el borhidruro de sodio o, preferiblemente, el cianoborhidruro de sodio en presencia de un ácido anhidro tal como el cloruro de hidrógeno. Se aísla el producto mediante proceso extractivo normal.

Estos compuestos de la invención en los que X es -NHSO_{2}R^{2} y -NHCOR^{6} se pueden preparar como alternativa mediante el procedimiento descrito en el esquema de síntesis IV, en el que Y es -NHSO_{2}R^{2} o -NHCOR^{6}, y R, R^{2} y R^{6} son como se describió previamente.

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Esquema de síntesis IV

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5

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La 2-metil-3-nitro-6-aminopiridina (a) se acila con un ácido carboxílico, anhídrido o haluro de ácido adecuado, o se hace reaccionar con un haluro o anhídrido de sulfonilo apropiado bajo cualquiera de las condiciones descritas en el esquema de síntesis I para proporcionar el compuesto (d) correspondiente. Este compuesto se somete a condiciones de oxidación con amina convencional, por ejemplo ácido peracético en ácido acético, para proporcionar el correspondiente N-óxido (e). Este N-óxido se somete luego a la secuencia de formación, hidrogenación y condensación de la enamina descrita por el esquema de síntesis II para proporcionar los compuestos deseados de la invención. El especialista en la técnica apreciará que esta ruta alternativa se aplicable solo a aquellos sustituyentes R^{2} y R^{6} que sean estables a las diferentes condiciones de reacción empleadas. Los compuestos de fórmula IV son nuevos y representan una realización adicional de la presente invención.

Ciertos compuestos de la invención, aunque agonistas de 5-HT_{1F} útiles por sí mismos, son intermediarios útiles para la preparación de otros compuestos de la invención. Los compuestos de la invención en los que X es -NHC(O)OR^{5} o -NR^{1}C(O)R^{6}, por ejemplo, se pueden someter a hidrólisis con ácida o básica para proporcionar las 5-amino-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridinas correspondientes. Esta amina se puede someter luego a cualquiera de las condiciones de reacción descritas por el esquema de síntesis I para preparar otros compuestos de la invención. Además, el especialista en la técnica apreciará que muchas de estas reacciones se pueden llevar a cabo en el orden que convenga. Por ejemplo, el sustituyente 5-amino se puede modificar antes o a continuación de la hidrogenación del resto 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo si conviniese o se desease. Estas variaciones se harán aparentes en los siguientes ejemplos.

Preparación I

5-Amino-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrol[3,2-b]piridina Preparación de la iminoenamina (b)

Se calienta una solución de 3,0 mg (19,6 mmol) de 2-metil-3-nitro-6-aminopiridina y 13,0 ml (98,0 mmol) de dimetilformamida dimetilacetal en 13 ml de dimetilformamida a 110ºC durante 24 horas. Se enfría esta mezcla de reacción a temperatura ambiente y se eliminan los compuestos volátiles a presión reducida. Se elimina la dimetilformamida residual mediante destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar 5,0 mg (97%) del compuesto deseado como un sólido rojo. Se recristalizan 2,3 mg de este material a partir de benceno para proporcionar 1,79 mg del compuesto deseado en dos siembras.

Punto de fusión: 158,7-159,4ºC

EM (m/e): 263 (M+)

Calculado para C_{12}H_{17}N_{5}O_{2}: teoría: C, 54,74; H, 6,51; N, 26,60. Encontrado: C, 54,78; H, 6,59; N, 26,85.

Hidrogenación

Se añade una suspensión de níquel Raney en etanol a una solución de 2,0 mg (7,6 mmol) de iminoenamina (b) en 80 ml de tetrahidrofurano : etanol (1:1). Se hidrogena luego esta mezcla a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno inicial de 2,75 bares (40 psi) durante 18 horas. La reacción aún no se había completado cuando la mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida. Se redisolvió el residuo en 80 ml de

\hbox{tetrahidrofurano :}

etanol (1:1) y se añadió una nueva carga de níquel Raney. Se repiten las condiciones de hidrogenación previa durante 24 horas. Se filtra luego la mezcla de reacción a través de un lecho de celite y se concentra a presión reducida para proporcionar 1,6 mg de residuo marrón. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice lavada en acetona, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (metanol de un 5 a un 20%) que contiene hidróxido de amonio al 1%. La cromatografía dio 0,947 mg (66%) de pirrolo[3,2-b]piridina sustituida en la posición 5 (c) y 0,233 mg (23%) de 5-aminopirrolo[3,2-b]-piridina. Se cristaliza una muestra de 100 mg del material formado a partir de acetato de etilo para dar 73 mg de una muestra analítica.

Punto de fusión = 186,8-188,6ºC

Calculado para C_{10}H_{12}N_{4}: teoría: C, 63,81; H, 6,43; N, 29,76. Encontrado: C, 63,72; H, 6,37; N, 29,82.

Condensación con 1-metil-4-piperidona

Se calienta una solución de 0,70 mg (3,7 mmol) de pirrolo[3,2-b]piridina sustituida en la posición 5 (c), 0,73 mg (13,0 mmol) de hidróxido de potasio, y 0,59 ml (4,8 mmol) de 1-metil-4-piperidona en 25 ml de metanol a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentra luego a presión reducida y se reparte el residuo entre agua y diclorometano. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa bien con diclorometano. Se lavan los extractos orgánicos reunidos con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice, se eluye con un gradiente de diclorometano (metanol al 5-20%) que contiene hidróxido de amonio al 1%. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 1,0 mg de un sólido cristalino naranja. Este sólido se cristaliza a partir de acetonitrilo para proporcionar 0,52 mg (62%) de 5-amino-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina.

Punto de fusión = 198,6-201,5ºC (dec.)

EM (m/e): 228 (M+)

Calculado para C_{13}H_{16}N_{4}: teoría: C, 68,40; H, 7,06; N, 24,54. Encontrado: C, 68,22; H, 6,97; N, 24,64.

Preparación II

5-Amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Se hidrogena una mezcla de 0,55 mg (2,4 mmol) de 5-amino-3-(1-metil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,1 mg de paladio sobre carbono al 10% en 25 ml de etanol a temperatura ambiente durante 18 horas a una presión inicial de hidrógeno de 4,2 x 10^{5} Pa (60 psi). Se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a presión reducida para proporcionar 0,29 mg (52%) del compuesto deseado.

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Preparación III

5-Amino-3-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,75 mg (3,98 mmol) de pirrolo[3,2-b]piridina sustituida en la posición 5 (c) y 1,6 mg (7,96 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona, se preparan 1,07 mg (86%) del compuesto del título como una espuma amarilla esencialmente mediante el procedimiento de la preparación I.

EM (m/e): 314 (M^{+})

Calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}: teoría: C, 64,95; H, 7,05; N, 17,82. Encontrado: C, 64,73, H, 7,09; N, 17,92.

Preparación IV

5-Amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 1,07 mg (3,4 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina, se preparan 0,89 mg (83%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento de la preparación II.

EM (m/e): 316 (M^{+}).

Ejemplo 1 5-(N-acetilamino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina Preparación de acetamida (d), R^{6} = CH_{3}

Se calienta una mezcla de 21,8 mg (142,4 mmol) de 2-metil-3-nitro-6-aminopiridina y 28 ml (298,9 mmol) de anhídrido acético a 120ºC durante 1,5 horas. Se concentra luego la mezcla de reacción a presión reducida y se suspende el residuo en agua durante 18 horas. Se filtra la suspensión y se seca el sólido a vacío a 50ºC durante 2 horas. Se recristaliza el sólido restante a partir de metanol para proporcionar 23,5 mg (85%) del compuesto deseado como agujas marrones en dos siembras.

Preparación del N-óxido (e), R^{6} = CH_{3}

Se añade una solución de 14 ml (66,2 mmol) de ácido peracético (4,8 M) en ácido acético acuoso gota a gota a una suspensión de 11,8 mg (60,2 mmol) de la acetamida (e) en 30 ml de ácido acético. Se agita la mezcla a 25ºC durante 2 horas y se calienta luego de forma gradual hasta 60ºC y se mantiene a esa temperatura durante 18 horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se suspende el residuo en 200 ml de agua. Se enfría la mezcla y se recoge el sólido por filtración y luego se seca a vacío para dar 11,07 mg (87%) del compuesto deseado.

Preparación de la enamina (f), R^{6} = CH_{3}

Se calienta una mezcla de 11,1 mg (52,6 mmol) del N-óxido (e) y 7,7 ml (57,8 mmol) de dimetilformamida dimetilacetal en 25 ml de dimetilformamida a 90ºC durante 4 horas. Se eliminan los compuestos volátiles a presión reducida y se elimina la dimetilformamida residual mediante destilación azeotrópica con tolueno. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano (metanol al 1-5%). Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 9,15 mg (65%) del compuesto deseado como un sólido rojo.

Preparación de 5-(N-acetilamino)pirrolo[3,2-b]piridina

Se somete a hidrogenación una mezcla de 9,3 mg (34,9 mmol) de la enamina (f) y 4 mg de paladio sobre carbono en 1 l de tetrahidrofurano : etanol (1:1) a 60ºC a presión atmosférica durante 44 horas. En este momento se filtra la reacción y se concentra el filtrado a presión reducida. Se redisuelve el residuo en 700 ml de tetrahidrofurano : etanol (1:1), se añaden 4 mg de paladio sobre carbono y se hidrogena la mezcla de nuevo a 60ºC a presión atmosférica. Después de 20 horas se filtra la mezcla de reacción a través de celite y se concentra el filtrado a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (metanol al 5-20%). Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 4,99 mg (81%) del producto deseado como un sólido marfil.

Condensación con 1-metil-4-piperidona

Se calienta una solución de 0,477 mg (2,7 mmol) de 5-(N-acetilamino)pirrolo [3,2-b]-piridina, 0,54 mg (9,5 mmol) de hidróxido de potasio y 0,43 ml (3,5 mmol) de 1-metil-4-piperidona en 15 ml de metanol a reflujo durante 18 horas. Se concentra luego la mezcla de reacción a presión reducida y se disuelve el residuo en piridina. Se añade a esta solución 0,20 ml (2,2 mmol) de anhídrido acético y se agita la mezcla resultante durante 1 hora. Se concentra esta mezcla de reacción a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (metanol al 2-40%). Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,43 mg (59%) de 5-(N-acetilamino)-3-(1-metil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina como una espuma marfil. Se recristaliza una parte del metanol / acetato de etilo para proporcionar una muestra analítica.

Punto de fusión = 191,5-193,0ºC (dec.)

EM (m/e): 270 (M^{+})

Ejemplo 2 5-(N-acetilamino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Se hidrogena una mezcla de 0,30 mg (1,1 mmol) de 5-(N-acetilamino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,50 mg de paladio sobre carbono en 15 ml de etanol a temperatura ambiente durante 18 horas a una presión de hidrógeno inicial de 3,5 x 10^{5} Pa (50 psi). Se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo que contiene metanol al 20% e hidróxido de amonio al 1%. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.

Punto de fusión = 196-197,5ºC (dec.)

EM (m/e): 272 (M^{+})

Ejemplo 3 Preparación alternativa de la 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Se calienta una mezcla de 2,5 mg (9,2 mmol) de 5-(N-acetilamino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina en 40 ml de ácido clorhídrico 2 N a reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida, se basifica (pH aprox. 11) con hidróxido de sodio acuoso 2 N, se concentra a presión reducida y se extrae bien con cloroformo : isopropanol 3:1. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida para proporcionar 1,98 mg (93%) del compuesto del título como un sólido marrón.

EM (m/e): 230 (M^{+})

Calculado para C_{13}H_{18}N_{4}: teoría: C, 67,80; H, 7,88; N, 24,33. Encontrado: C, 67,62, H, 7,57; N, 24,54.

Ejemplo 4 5-(N-[ciclopropanocarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]-piridina

Se calienta a 50ºC una solución de 0,300 mg (1,30 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina en 40 ml de piridina. Se añade a esta solución 0,13 ml (1,43 mmol) de cloruro de ciclopropanocarbonilo y se agita la mezcla de reacción durante 1,5 horas. Se añaden 0,10 ml adicionales de cloruro de ciclopropanocarbonilo y se agita la mezcla de reacción durante una hora más. Se trata la mezcla de reacción con 0,1 ml de agua y se concentra luego a presión reducida. Se diluye el residuo con cloroformo : isopropanol 3:1 y se lava la solución a continuación secuencialmente con agua, hidróxido de sodio acuoso diluido y cloruro de sodio acuoso saturado. Se seca luego la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía radial (gel de sílice, 1 mm), eluyendo con un gradiente de diclorometano (metanol al 5-10%) que contiene hidróxido de amonio al 1%. Se reúnen las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida. Se recristaliza el residuo a partir de etanol / agua para proporcionar 0,22 mg (55,9%) del compuesto del título como un sólido cristalino.

EM (m/e): 298 (M^{+})

Calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O \cdot 0,1 H_{2}O: teoría: C, 68,01; H, 7,45; N, 18,66. Encontrado: C, 68,08, H, 7,52; N, 18,42.

Ejemplo 5 5-(N-[ciclobutanocarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,25 mg (1,08 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina y 0,136 mg (1,19 mmol) de cloruro de ciclobutanocarbonilo, se prepararon 0,17 mg (50,8%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión: 104ºC

EM (m/e): 312 (M^{+})

Calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O: teoría: C, 69,20; H, 7,74; N, 17,93. Encontrado: C, 69,38, H, 7,85; N, 17,85.

Ejemplo 6 5-(N-[ciclopentanocarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,080 mg (0,380 mg (0,348 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,093 ml (0,766 mmol) de cloruro de ciclopentacarbonilo, se recuperan 0,095 mg (84%) del compuesto del título como un sólido amorfo esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 119,3-120,9ºC

EM (m/e): 326 (M^{+})

Ejemplo 7 5-(N-[ciclohexanocarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Se calienta a 50ºC una solución de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina en 1,0 ml de piridina. A esta solución se añade luego 0,0064 ml (0,048 mmol) de cloruro de cilohexanocarbonilo y se agita la mezcla de reacción durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se pasa una solución del residuo en metanol sobre una columna de intercambio de iones VARIAN BOND ELUT SCX^{TM} (Varian, Harbor City, CA, EEUU) la cual se activó previamente con ácido acético al 10% en metanol. Se lava completamente la columna con metanol y luego se eluye el producto deseado con amoniaco 2 M en metanol. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,013 mg (87,2%) del compuesto del título.

EM (m/e): 341 (M+1).

Ejemplo 8 5-(N-[propionil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 2,0 mg (8,7 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]-piridina y 0,91 ml (10,4 mmol) de cloruro de propionilo, se preparan 2,58 mg del compuesto del título como una espuma bruta marrón esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 10% e hidróxido de amonio al 1%. Se combinaron las fracciones que contienen el producto y se concentraron a presión reducida. Se cristaliza este residuo a partir de etanol : agua para proporcionar 1,74 mg (70%) del compuesto del título en dos etapas.

Punto de fusión = 98,9-101ºC

EM (m/e): 286 (M^{+})

Calculado para C_{16}H_{22}N_{4}O: teoría: C, 67,11; H, 7,74; N, 19,56. Encontrado: C, 66,97, H, 7,59; N, 19,47.

Ejemplo 9 5-(N-[Butiril]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,30 mg (1,3 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,165 ml (1,56 mmol) de cloruro de butirilo, se preparan 0,22 mg del compuesto del título como una espuma marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Este residuo se cristalizó a partir de etanol : agua para proporcionar material para análisis.

EM (m/e): 300 (M^{+})

Calculado para C_{17}H_{24}N_{4}O: teoría: C, 67,97; H, 8,05; N, 18,65. Encontrado: C, 67,38; H, 7,79; N, 18,32.

Ejemplo 10 5-(N-[Pentanoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,01 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,066 ml (0,048 mmol) de cloruro de pentanoílo, se preparan 0,013 mg (91%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 315 (M+1).

Ejemplo 11 5-(N-[Hexanoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,01 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,077 ml (0,048 mmol) de cloruro de hexanoílo, se preparan 0,012 mg (84%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 329 (M+1).

Ejemplo 12 5-(N-[Octanoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,01 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,01 ml (0,057 mmol) de cloruro de octanoílo, se preparan 0,013 mg (83%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 357 (M+1).

Ejemplo 13 5-(N-[2-Metilpropanoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,35 mg (0,154 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,20 ml (0,193 mmol) de cloruro de 2-metilpropanoílo, se preparan 0,35 mg (75%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 8.

EM (m/e): 300 (M^{+}).

Ejemplo 14 5-(N-[3-Metilbutanoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,048 mmol de cloruro de 3-metilbutanoílo, se preparan 0,008 mg (60%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 315 (M+1).

Ejemplo 15 5-(N-[2,2-Dimetilpropanoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,067 ml (0,048 mmol) de cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo, se preparan 0,0067 mg (48%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 315 (M^{+}).

Ejemplo 16 5-(N-[Benzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Se añaden 0,43 ml (0,86 mmol) de hidróxido de sodio 2 N seguido de 0,065 ml (0,56 mmol) de cloruro de benzoilo a una solución de 0,100 mg (0,43 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina en 3 ml de tetrahidrofurano acuoso al 50% y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente. Tras aproximadamente 4 horas se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano e hidróxido de sodio 2 N. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa bien con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano (metanol al 2-10%) que contiene hidróxido de sodio al 1%. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,095 mg (66%) del compuesto del título. Se recristaliza una porción a partir de etanol / agua para proporcionar una muestra analítica.

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Punto de fusión: 110,7-113,6ºC

EM (m/e): 334 (M^{+}).

Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O: teoría: C, 71,83; H, 6,63; N, 16,75. Encontrado: C, 72,05; H, 6,47; N, 16,66.

Ejemplo 17 5-(N-[2-fluorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,085 mg (0,369 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,093 ml (0,776 mmol) de cloruro de 2-fluorobenzoilo, se obtienen 0,106 mg (82%) del compuesto del título como un sólido cristalino mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 16.

Punto de fusión = 125-126ºC

EM (m/e): 352 (M^{+})

Calculado para C_{20}H_{21}N_{4}OF: teoría: C, 68,16; H, 6,01; N, 15,90. Encontrado: C, 68,44; H, 6,07; N, 15,97.

Ejemplo 18 5-(N-[3-Fluorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,085 mg (0,369 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,093 ml (0,776 mmol) de cloruro de 2-fluorobenzoilo, se obtienen 0,100 mg (77,5%) del compuesto del título como un sólido cristalino mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 16.

Punto de fusión = 129-130ºC

EM (m/e): 352 (M^{+})

Ejemplo 19 5-(N-(4-Fluorobenzoil)amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Se calienta a 55ºC una solución de 1,00 mg (4,3 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina en 85 ml de piridina. Se añade a esta solución 0,57 ml (4,8 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos, añadiendo en ese momento 0,10 ml adicionales de cloruro de 4-fluorobenzoílo. Tras agitar durante 10 minutos más se concentra la mezcla de reacción a presión reducida. Se trata el residuo con 50 ml de hidróxido de sodio 1 N frío seguido de 100 ml de diclorometano. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con 50 ml de diclorometano seguido de tres veces 50 ml de cloroformo : isopropanol 3:1. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía radial (placa de gel de sílice de 4 mm) eluyendo con diclorometano que contiene de un 10 a un 20% de metanol y un 1% de hidróxido de sodio. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida. Se cristaliza el residuo a partir de etanol acuoso para proporcionar 1,32 mg (87%) del compuesto del título como cristales marfil.

EM (m/e): 352 (M^{+})

Calculado para C_{20}H_{21}N_{4}OF: teoría: C, 68,16; H, 6,01; N, 15,90. Encontrado: C, 68,01; H, 5,96; N, 15,88.

Ejemplo 20 5-(N-[3-Clorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,085 mg (0,369 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,099 ml (0,776 mmol) de cloruro de 3-clorobenzoilo, se obtienen 0,109 mg (80,1%) del compuesto del título como un sólido cristalino mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 16.

Punto de fusión = 110-111ºC

EM (m/e): 368 (M^{+})

Ejemplo 21 5-(N-[3-Bromobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,090 mg (0,39 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,128 mg (0,59 mmol) de cloruro de 4-bromobenzoilo, se obtienen 0,053 mg (23%) del compuesto del título como un sólido cristalino mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Calculado para C_{20}H_{21}N_{4}OBr: teoría: C, 58,12; H, 5,12; N, 13,56. Encontrado: C, 58,41; H, 5,04; N, 13,74.

Ejemplo 22 5-(N-[4-Yodobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,090 mg (0,39 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,157 mg (0,59 mmol) de cloruro de 4-yodobenzoilo, se obtienen 0,035 mg (19%) del compuesto del título como un sólido cristalino mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Calculado para C_{20}H_{21}N_{4}OI: teoría: C, 52,19; H, 4,60; N, 12,17. Encontrado: C, 52,39; H, 4,79; N, 12,35.

Ejemplo 23 5-(N-[4-Cianobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,100 mg (0,43 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,093 mg (0,56 mmol) de cloruro de 4-cianobenzoilo, se obtienen 0,068 mg (44%) del compuesto del título como un sólido cristalino mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 129,2-133,6ºC

EM (m/e): 359 (M^{+})

Calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O: teoría: C, 70,18; H, 5,89; N, 19,48. Encontrado: C, 70,43; H, 5,85; N, 19,61.

Ejemplo 24 5-(N-[4-Nitrobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,100 mg (0,43 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,103 mg (0,56 mmol) de cloruro de 4-nitrobenzoilo, se obtienen 0,058 mg (36%) del compuesto del título como un sólido cristalino mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 235,8-238,0ºC (dec.)

EM (m/e): 379 (M^{+})

Calculado para C_{20}H_{25}N_{5}O_{3}: teoría: C, 63,31; H, 5,58; N, 18,46. Encontrado: C, 63,12; H, 5,83; N, 18,61.

Ejemplo 25 5-(N-[2,4-Diclorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,085 mg (0,369 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,108 mg (0,776 mmol) de cloruro de 2,4-clorobenzoilo, se obtienen 0,108 mg (72,7%) del compuesto del título como un sólido amorfo mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 16.

Punto de fusión = 151-152ºC

EM (m/e): 402 (M^{+})

Calculado para C_{20}H_{20}N_{4}OCl_{2}: teoría: C, 59,56; H, 5,00; N, 13,89. Encontrado: C, 59,69; H, 5,10; N, 14,15.

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Ejemplo 26 5-(N-[3-Piridincarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,078 mg (0,339 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,127 mg (0,712 mmol) de clorhidrato de cloruro de 3-piridincarbonilo, se obtienen 0,106 mg (82%) del compuesto del título como un sólido cristalino mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 16.

Punto de fusión = 136-137ºC

EM (m/e): 335 (M^{+})

Ejemplo 27 5-(N-[4-Piridincarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,065 mg (0,282 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,106 mg (0,593 mmol) de clorhidrato de cloruro de 4-piridincarbonilo, se obtienen 0,053 mg (56%) del compuesto del título como un sólido amorfo mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 16.

Punto de fusión = 126,5-128,4ºC

EM (m/e): 335 (M^{+})

Ejemplo 28 5-(N-[2-Furoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,200 mg (0,87 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,171 ml (1,74 mmol) de cloruro de 2-furoilo, se obtienen 0,090 mg (32%) del compuesto del título como un sólido cristalino a partir de metanol / acetato de etilo mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 16.

Punto de fusión = 251,0-253,3ºC (dec.)

EM (m/e): 324 (M^{+})

Calculado para C_{18}H_{20}N_{4}O_{2}: teoría: C, 66,65; H, 6,21; N, 17,27. Encontrado: C, 66,88; H, 6,34; N, 17,45.

Ejemplo 29 5-(N-[2-Tiofencarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,100 mg (0,43 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,056 mg (0,52 mmol) de cloruro de 2-tiofencarbonilo, se obtienen 0,052 mg (34%) del compuesto del título como un sólido cristalino mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

EM (m/e): 340 (M^{+})

Calculado para C_{18}H_{20}N_{4}OS: teoría: C, 63,50; H, 5,92; N, 16,46. Encontrado: C, 63,21; H, 6,10; N, 16,39.

Ejemplo 30 5-(N-[2-Clorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,0067 ml (0,053 mmol) de cloruro de 2-clorobenzoilo, se obtienen 0,015 mg (91%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 369 (M^{+})

Ejemplo 31 5-(N-[2-Bromobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,065 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,0099 ml (0,072 mmol) de cloruro de 2-bromobenzoilo, se preparan 0,026 mg (96%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 412 (M^{+})

Ejemplo 32 5-(N-[3-Bromobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,065 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,0095 ml (0,072 mmol) de cloruro de 3-bromobenzoilo, se preparan 0,024 mg (90%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 412 (M^{+})

Ejemplo 33 5-(N-[3-Cianobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,065 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,012 mg (0,072 mmol) de cloruro de 3-cianobenzoilo, se preparan 0,021 mg (92%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 359 (M^{+})

Ejemplo 34 5-(N-[2-Metilbenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,065 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,0094 ml (0,072 mmol) de cloruro de 2-metilbenzoilo, se preparan 0,023 mg (100%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 348 (M^{+})

Ejemplo 35 5-(N-[3-Metilbenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,065 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,0095 ml (0,072 mmol) de cloruro de 3-metilbenzoilo, se preparan 0,022 mg (99%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 348 (M^{+})

Ejemplo 36 5-(N-[4-Metilbenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,058 mmol) de cloruro de 4-metilbenzoilo, se preparan 0,010 mg (66%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 349 (M+1).

Ejemplo 37 5-(N-[4-Terc-butilbenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,0011 ml (0,057 mmol) de cloruro de 4-terc-butilbenzoilo, se preparan 0,013 mg (76%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 391 (M+1).

\newpage

Ejemplo 38 5-(N-[2-Trifluorometilbenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,053 mmol) de cloruro de 2-trifluorometilbenzoílo, se preparan 0,017 mg (96%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 403 (M+1).

Ejemplo 39 5-(N-[4-Trifluorometilbenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,058 mmol) de cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo, se preparan 0,013 mg (73%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 403 (M+1).

Ejemplo 40 5-(N-[2-Metoxibenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,058 mmol) de cloruro de 2-metoxibenzoilo, se preparan 0,006 mg (39%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 365 (M+1).

Ejemplo 41 5-(N-[3-Metoxibenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,004 ml (0,058 mmol) de cloruro de 3-metoxibenzoilo, se preparan 0,016 mg (98%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 365 (M+1).

Ejemplo 42 5-(N-[4-Metoxibenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,058 mmol de cloruro de 4-metoxibenzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 364 (M^{+}).

Ejemplo 43 5-(N-[4-Trifluorometoxibenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,012 ml (0,053 mmol) de cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 419 (M+1).

Ejemplo 44 5-(N-[2-Nitrobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,048 mmol) de cloruro de 2-nitrobenzoilo, se preparan 0,015 mg (92%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 380 (M+1).

Ejemplo 45 5-(N-[3-Nitrobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,048 mmol de cloruro de 3-nitrobenzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 380 (M+1).

Ejemplo 46 5-(N-[3,4-Difluorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,055 mmol) de cloruro de 3,4-difluorobenzoílo, se preparan 0,014 mg (80%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 371 (M+1).

Ejemplo 47 5-(N-[2,4-Difluorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,053 mmol) de cloruro de 2,4-difluorobenzoilo, se preparan 0,012 mg (77%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 371 (M+1).

Ejemplo 48 5-(N-[2,6-Difluorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,053 mmol) de cloruro de 2,6-difluorobenzoílo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 371 (M+1).

Ejemplo 49 5-(N-[2-Fluoro-4-trifluorometilbenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,012 ml (0,053 mmol) de cloruro de 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 421 (M+1).

Ejemplo 50 5-(N-[2,4,5-Trifluorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,055 mmol) de cloruro de 2,4,5-trifluorobenzoilo, se preparan 0,015 mg (86%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 389 (M+1).

\newpage

Ejemplo 51 5-(N-[2,3,4,5,6-Pentafluorobenzoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,053 mmol) de cloruro de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilo, se preparan 0,016 mg (84%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 425 (M+1).

Ejemplo 52 5-(N-[3-Furoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 1,0 mg (4,3 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,68 mg (5,2 mmol) de cloruro de 3-furoilo, se preparan 0,85 mg (61%) del compuesto del título como un sólido cristalino marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión: 105,3-108,4ºC

EM (m/e): 324 (M+1).

Ejemplo 53 5-(N-[5-Nitro-2-furoil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,10 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,0093 ml (0,053 mmol) de cloruro de 5-nitro-2-furoílo, se preparan 0,010 mg (64%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 370 (M+1).

Ejemplo 54 5-(N-[3-Tiofencarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 1,5 mg (6,5 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 1,2 mg (7,8 mmol) de cloruro de 3-tiofencarbonilo, se preparan 1,42 mg (64%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 123,3-126,8ºC

EM (m/e): 340 (M^{+}).

Calculado para C_{18}H_{20}N_{4}OS: teoría: C, 63,50; H, 5,92; N, 16,46. Encontrado: C, 63,61; H, 5,94; N, 16,33.

Ejemplo 55 5-(N-[5-Fluoro-2-tiofencarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,414 mg (1,8 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina y 2,73 mmol de cloruro de 5-fluoro-2-tiofencarbonilo, se preparan 0,11 mg (17%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 224-245ºC

EM (m/e): 358 (M^{+}).

Calculado para C_{18}H_{19}FN_{4}OS: teoría: C, 60,32; H, 5,34; N, 15,63. Encontrado: C, 60,59; H, 5,34; N, 15,72.

Ejemplo 56 5-(N-[3-Cloro-2-tiofencarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,30 mg (1,3 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,29 mg (1,56 mmol) de cloruro de 3-cloro-2-tiofencarbonilo, se preparan 0,28 mg (57%) del compuesto del título como una espuma naranja esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 255ºC (dec.)

EM (m/e): 374 (M^{+}).

Calculado para C_{18}H_{19}ClN_{4}OS: teoría: C, 57,67; H, 5,11; N, 14,94. Encontrado: C, 57,58; H, 5,20; N, 15,32.

Ejemplo 57 5-(N-[5-Cloro-2-tiofencarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,30 mg (1,3 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,29 mg (1,56 mmol) de cloruro de 5-cloro-2-tiofencarbonilo, se preparan 0,36 mg (75%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 120,4ºC (dec.)

EM (m/e): 374 (M^{+}).

Calculado para C_{18}H_{19}ClN_{4}OS: teoría: C, 57,67; H, 5,11; N, 14,94. Encontrado: C, 57,58; H, 5,21; N, 14,67.

Ejemplo 58 5-(N-[3-Bromo-2-tiofencarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,37 mg (1,6 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,45 mg (2,0 mmol) de cloruro de 3-bromo-2-tiofencarbonilo, se preparan 0,33 mg (49%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 8.

Punto de fusión = 245-247ºC.

EM (m/e): 420 (M+1).

Calculado para C_{18}H_{19}BrN_{4}OS: teoría: C, 51,56; H, 4,57; N, 13,36. Encontrado: C, 51,54; H, 4,57; N, 13,31.

Ejemplo 59 5-(N-[3-Metil-2-tiofencarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,40 mg (1,74 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,34 mg (2,08 mmol) de cloruro de 3-metil-2-tiofencarbonilo, se preparan 0,51 mg (83%) del compuesto del título como una espuma marrón esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se cristaliza una muestra a partir de etanol / agua para análisis.

Punto de fusión = 208,5-210,7ºC.

EM (m/e): 354 (M^{+}).

Calculado para C_{19}H_{22}N_{4}OS: teoría: C, 64,38; H, 6,26; N, 15,81. Encontrado: C, 64,14; H, 6,10; N, 15,89.

Ejemplo 60 5-(N-[5-Metil-2-tiofencarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,40 mg (1,74 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,34 mg (2,08 mmol) de cloruro de 5-metil-2-tiofencarbonilo, se preparan 0,53 mg (86%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 123,2-127,4ºC.

EM (m/e): 355 (M+1).

Calculado para C_{19}H_{22}N_{4}OS: teoría: C, 64,38; H, 6,26; N, 15,81. Encontrado: C, 64,17; H, 6,17; N, 15,61.

Ejemplo 61 5-(N-[2,5-Dimetil-4-tiazolcarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina

Partiendo de 0,34 mg (1,6 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,44 mg (2,50 mmol) de cloruro de 2,5-dimetil-4-tiazolcarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 125-126ºC.

EM (m/e): 369 (M^{+}).

Calculado para C_{19}H_{23}N_{5}OS: teoría: C, 61,76; H, 6,27; N, 18,95. Encontrado: C, 61,80; H, 6,37; N, 18,99.

Ejemplo 62 5-(N-[2-Piridincarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,30 mg (1,30 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,34 mg (1,56 mmol) de cloruro de 2-piridincarbonilo, se preparan 0,098 mg (26%) del compuesto del título como un sólido cristalino esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 221,0-223,3ºC

EM (m/e): 335 (M^{+}).

Ejemplo 63 5-(N-[2-Cloro-3-piridincarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,054 mmol de cloruro de 2-cloro-3-piridincarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 370 (M^{+}).

Ejemplo 64 5-(N-[6-Cloro-3-piridincarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,054 mmol de cloruro de 6-cloro-3-piridincarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 370 (M^{+}).

Ejemplo 65 5-(N-[2-benzotiofencarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,41 mg (1,8 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,46 mg (2,33 mmol) de cloruro de 2-benzotiofencarbonilo, se preparan 0,32 mg (46%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4.

Punto de fusión = 202-204ºC.

EM (m/e): 390 (M^{+}).

Calculado para C_{22}H_{22}N_{4}OS: teoría: C, 67,67; H, 5,68; N, 14,35. Encontrado: C, 67,79; H, 5,61; N, 14,26.

Ejemplo 66 5-(N-[3-Metoxicarbonilpropionil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,057 mmol) de cloruro de 3-metoxicarbonilpropionilo, se preparan 0,01 mg (67%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 345 (M+1).

Ejemplo 67 5-(N-[Ciclopropanocarbonil]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,005 ml (0,062 mmol) de cloruro de ciclopropanocarbonilo, se prepara la 5-(N-[ciclopropanocarbonil]amino-3-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7. Este compuesto se disuelve en ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminan los compuestos volátiles a presión reducida y se disuelve el residuo en metanol. Se pasa esta solución de metanol por una columna de intercambio de iones VARIAN BOND ELUT SCXTM (Varian, Harbor City, CA, EEUU), la cual se activó previamente con ácido acético al 10% en metanol. Se lava la columna enteramente con metanol y luego se eluye el producto deseado con amoniaco 2 M en metanol. Se reúnen las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.

EM (m/e): 284 (M^{+}).

Se preparan los compuestos de los ejemplos 68-76 esencialmente mediante el procedimiento descrito con detalle en el ejemplo 67.

Ejemplo 68 5-(N-[Acetil]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,004 ml (0,062 mmol) de cloruro de acetilo, se prepara el compuesto del título.

EM (m/e): 258 (M^{+}).

Ejemplo 69 5-(N-[Propionil]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,005 ml (0,062 mmol) de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título.

EM (m/e): 273 (M^{+}).

Ejemplo 70 5-(N-[Benzoil]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,062 mmol) de cloruro de benzoilo, se prepara el compuesto del título.

EM (m/e): 320 (M^{+}).

Ejemplo 71 5-(N-[4-Fluorobenzoil]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,062 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoílo, se prepara el compuesto del título.

EM (m/e): 338 (M^{+}).

Ejemplo 72 5-(N-[2-Tiofenocarbonil]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,062 mmol) de cloruro de 2-tiofenocarbonilo, se prepara el compuesto del título.

EM (m/e): 326 (M^{+}).

Ejemplo 73 5-(N-[2-Furoíl]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,062 mmol) de cloruro de 2-furoílo, se prepara el compuesto del título.

EM (m/e): 310 (M^{+}).

Ejemplo 74 5-(N-[3-Furoíl]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 (0,062 mmol) de cloruro de 3-furoílo, se prepara el compuesto del título.

EM (m/e): 310 (M^{+}).

Ejemplo 75 5-(N-[3-Tiofenocarbonil]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,009 ml (0,062 mmol) de cloruro de 3-tiofenocarbonilo, se prepara el compuesto del título.

EM (m/e): 326 (M^{+}).

Ejemplo 76 5-(N-[4-Piridincarbonil]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,011 ml (0,062 mmol) de cloruro de 4-piridincarbonilo, se prepara el compuesto del título.

EM (m/e): 322 (M^{+}).

Ejemplo 77 5-(N-[Ciclopropanocarbonil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,080 mmol) de cloruro de ciclopropanocarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 312 (M^{+}).

Ejemplo 78 5-(N-[Acetil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,080 mmol) de cloruro de acetilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 287 (M^{+}).

Ejemplo 79 5-(N-[Propionil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,080 mmol) de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 301 (M^{+}).

Ejemplo 80 5-(N-[Benzoil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,009 ml (0,080 mmol) de cloruro de benzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 349 (M^{+}).

Ejemplo 81 5-(N-[4-Fluorobenzoil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,009 ml (0,080 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 367 (M^{+}).

Ejemplo 82 5-(N-[2-Furoil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,080 mmol) de cloruro de furoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 338 (M^{+}).

Ejemplo 83 5-(N-[3-Furoil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,010 ml (0,080 mmol) de cloruro de 3-furoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 338 (M^{+}).

Ejemplo 84 5-(N-[2-Tiofenocarbonil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,009 ml (0,080 mmol) de cloruro de 2-tiofenocarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 355 (M^{+}).

Ejemplo 85 5-(N-[3-Tiofenocarbonil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,012 ml (0,080 mmol) de cloruro de 3-tiofenocarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 355 (M^{+}).

Ejemplo 86 5-(N-[4-Piridincarbonil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,061 mmol) de 5-amino-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,014 mg (0,080 mmol) de clorhidrato de cloruro de 4-piridincarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 350 (M^{+}).

Ejemplo 87 5-(N-[Propionil]amino)-3-(1-propilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,10 mg (0,39 mmol) de 5-amino-3-(1-propilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,040 ml (0,046 mmol) de cloruro de propionilo, se preparan 0,099 mg (81%) del compuesto del título como una espuma marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión = 89-91,1ºC

EM (m/e): 314 (M^{+}).

Calculado para C_{18}H_{26}N_{4}O: teoría: C, 68,76; H, 8,33; N, 17,82. Encontrado: C, 68,73; H, 8,49; N, 17,85.

Ejemplo 87 5-(N-[4-Fluorobenzoil]amino)-3-(1-propilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,10 mg (0,39 mmol) de 5-amino-3-(1-propilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,055 ml (0,046 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se preparan 0,099 mg (67%) del compuesto del título como una espuma marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión = 216,7ºC (dec.).

EM (m/e): 380 (M^{+}).

Ejemplo 89 5-(N-[Propionil]amino)-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,10 mg (0,39 mmol) de 5-amino-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,040 ml (0,046 mmol) de cloruro de propionilo, se preparan 0,092 mg (75%) del compuesto del título como una espuma marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión = 94,1-95,8ºC.

EM (m/e): 314 (M^{+}).

Calculado para C_{18}H_{26}N_{4}O: teoría: C, 68,76; H, 8,33; N, 17,82. Encontrado: C, 68,57; H, 8,37; N, 17,67.

Ejemplo 90 5-(N-[4-Fluorobenzoil]amino)-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,10 mg (0,39 mmol) de 5-amino-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,055 ml (0,046 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se preparan 0,085 mg (58%) del compuesto del título como una espuma marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión = 101-103,5ºC (dec.).

EM (m/e): 380 (M^{+}).

Calculado para C_{22}H_{25}N_{4}OF: teoría: C, 69,45; H, 6,62; N, 14,73. Encontrado: C, 69,54; H, 6,66; N, 14,65.

Ejemplo 91 5-(N-[Propionil]amino)-3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,15 mg (0,55 mmol) de 5-amino-3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina y 0,058 ml (0,067 mmol) de cloruro de propionilo, se preparan 0,062 mg (35%) del compuesto del título como una espuma marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

EM (m/e): 328 (M^{+}).

Calculado para C_{19}H_{28}N_{4}O: teoría: C, 69,48; H, 8,59; N, 17,06. Encontrado: C, 69,77; H, 8,69; N, 17,12.

Ejemplo 92 5-(N-[4-Fluorobenzoil]amino)-3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,15 mg (0,55 mmol) de 5-amino-3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,079 ml (0,067 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se preparan 0,094 mg (43%) del compuesto del título como una espuma marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

EM (m/e): 394 (M^{+}).

Calculado para C_{23}H_{27}N_{4}OF: teoría: C, 70,03; H, 6,90; N, 14,20. Encontrado: C, 70,19; H, 6,75; N, 14,55.

Ejemplo 93 5-(N-[Ciclopropanocarbonil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,061 mmol) de cloruro de ciclopropanocarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 389 (M^{+}).

Ejemplo 94 5-(N-[Acetil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,004 ml (0,061 mmol) de cloruro de acetilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 363 (M^{+}).

Ejemplo 95 5-(N-[Propionil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,005 ml (0,061 mmol) de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 377 (M^{+}).

Ejemplo 96 5-(N-[Benzoil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,061 mmol) de cloruro de benzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 424 (M^{+}).

Ejemplo 97 5-(N-[4-Fluorobenzoil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,061 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 442 (M^{+}).

Ejemplo 98 5-(N-[2-Furoil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,061 mmol) de cloruro de furoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 414 (M^{+}).

Ejemplo 99 5-(N-[3-Furoil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,061 mmol) de cloruro de 3-furoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 414 (M^{+}).

Ejemplo 100 5-(N-[2-Tiofencarbonil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,061 mmol) de cloruro de 2-tiofencarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 431 (M^{+}).

Ejemplo 101 5-(N-[3-Tiofencarbonil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,009 ml (0,061 mmol) de cloruro de 3-tiofencarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 431 (M^{+}).

Ejemplo 102 5-(N-[4-Piridincarbonil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,011 ml (0,061 mmol) de clorhidrato de cloruro de 4-piridincarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 426 (M^{+}).

Ejemplo 103 5-(N-[4-Fluorobenzoil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,200 mg (0,88 mmol) de 5-amino-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,114 ml (0,96 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se preparan 0,260 mg (84%) del compuesto del título como un sólido marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión 215ºC (dec.)

EM (m/e): 350 (M^{+})

Calculado para C_{20}H_{19}N_{4}OF: teoría: C, 68,56; H, 5,47; N, 15,99. Encontrado: C, 68,57; H, 5,66; N, 16,01.

Ejemplo 104 5-(N-[4-Piridincarbonil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,200 mg (0,88 mmol) de 5-amino-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,188 mg (1,06 mmol) de clorhidrato de cloruro de 4-piridincarbonilo, se preparan 0,180 mg (61%) del compuesto del título como un sólido marfil esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 8. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión 202,8ºC (dec.)

EM (m/e): 333 (M^{+})

Calculado para C_{19}H_{19}N_{5}O: teoría: C, 68,45; H, 5,74; N, 21,01. Encontrado: C, 68,28; H, 5,68; N, 21,21.

Ejemplo 105 5-(N-[4-Ciclopropanocarbonil]amino)-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,062 mmol) de 5-amino-3-(1-etil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,0681 mmol) de cloruro de ciclopropanocarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 311 (M^{+}).

Ejemplo 106 5-(N-[Acetil]amino)-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,062 mmol) de 5-amino-3-(1-etil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,005 ml (0,068 mmol) de cloruro de acetilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 285 (M+1).

Ejemplo 107 5-(N-[Benzoil]amino)-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,062 mmol) de 5-amino-3-(1-etil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,068 mmol) de cloruro de benzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 346 (M+1).

Ejemplo 108 5-(N-[4-Fluorobenzoil]amino)-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,062 mmol) de 5-amino-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,068 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 365 (M+1)

Ejemplo 109 5-(N-[2-Furoil]amino)-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,062 mmol) de 5-amino-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahiropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,068 mmol) de cloruro de 2-furoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 337 (M+1).

Ejemplo 110 5-(N-[2-Tiofencarbonil]amino)-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,062 mmol) de 5-amino-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,068 mmol) de cloruro de 2-tiofencarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 353 (M+1).

Ejemplo 111

5-(N-[Etoxicarbonil]amino)-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,062 mmol) de 5-amino-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,068 mmol) de cloroformato de etilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 315 (M+1).

Ejemplo 112 5-(N-[Ciclopropilcarbonil]amino)-3-(1-(2-feniletil-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-feniletil-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,061 mmol) de cloruro de ciclopropilcarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 387 (M+1).

Ejemplo 113 5-(N-[Acetil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,004 ml (0,061 mmol) de cloruro de acetilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 361 (M+1).

Ejemplo 114 5-(N-[Propionil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,005 ml (0,061 mmol) de cloruro de propionilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 375 (M+1).

Ejemplo 115 5-(N-[Benzoil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,061 mmol) de cloruro de benzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 423 (M+1).

Ejemplo 116 5-(N-[4-Fluorobenzoil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,061 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 441 (M+1)

Ejemplo 117 5-(N-[2-Furoil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,006 ml (0,061 mmol) de cloruro de 2-furoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 413 (M^{+}).

Ejemplo 118 5-(N-[3-Furoil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,008 ml (0,061 mmol) de cloruro de 3-furoilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 413 (M^{+}).

Ejemplo 119 5-(N-[2-Tiofencarbonil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,061 mmol) de cloruro de 2-tiofencarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 429 (M^{+}).

Ejemplo 120 5-(N-[3-Tiofencarbonil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,009 ml (0,061 mmol) de cloruro de 3-tiofencarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 429 (M^{+}).

Ejemplo 121 5-(N-[4-Piridincarbonil]amino)-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,015 mg (0,047 mmol) de 5-amino-3-(1-(2-fenilet-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,011 ml (0,061 mmol) de cloruro de 4-piridinocarbonilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7.

EM (m/e): 424 (M+1).

Ejemplo 122 N-[Metil]-N'-[3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]urea

Se agita una solución de 0,15 mg (0,65 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,046 ml (0,78 mmol) de isocianato de metilo en 6 ml de tetrahidrofurano : dimetilformamida 5:1 a temperatura ambiente durante 5 horas. En ese momento se añaden 0,020 ml más de isocianato de meilo y se agita de forma continua durante 3,5 horas más. Se concentra luego la mezcla de reacción a presión reducida. Se reparte el residuo entre cloroformo : isopropanol 3:1 e hidróxido de sodio 1N. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa bien con cloroformo : isopropanol 3:1. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía radial (placa de gel de síliced de 2 mm), se eluye con diclorometano que contiene de un 20% a un 40% en metanol e hidróxido de amonio al 1%. Las fracciones que muestran contener producto se combinan y se concentran a presión reducida. Se cristaliza el residuo a partir de etanol acuoso para proporcionar 0,043 mg (34%) del compuesto del título.

Punto de fusión = 228,8-230,4ºC.

EM (m/e): 288 (M+1)

Calculado para C_{15}H_{21}N_{5}O: teoría: C, 62,70; H, 7,37; N, 24,37. Encontrado: C, 62,49; H, 7,29; N, 24,40.

Ejemplo 123 N-[Etil]-N'-[3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]urea

Partiendo de 0,015 mg (0,65 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,067 ml (0,85 mmol) de isocianato de etilo, se recuperan 0,137 mg (70%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 122. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión = 212,6ºC

EM (m/e): 301 (M^{+}).

Calculado para C_{16}H_{23}N_{5}O: teoría: C, 63,76; H, 7,69; N, 23,24. Encontrado: C, 63,29; H, 7,98; N, 22,89.

Ejemplo 124 N-[Propil]-N'-[3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]urea

Partiendo de 0,15 mg (0,65 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,073 ml (0,78 mmol) de isocianato de propilo, se obtienen 0,107 mg (52%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 122. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión = 181ºC (dec.)

EM (m/e): 315 (M^{+}).

Calculado para C_{17}H_{25}N_{5}O: teoría: C, 64,74; H, 7,99; N, 22,2. Encontrado: C, 64,51; H, 7,77; N, 22,46.

Ejemplo 125 N-[Butil]-N'-[3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]urea

Partiendo de 0,15 mg (0,65 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,088 ml (0,78 mmol) de isocianato de butilo, se obtienen 0,168 mg (78%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 122. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

EM (m/e): 329 (M^{+}).

Ejemplo 126 N-[Isopropil]-N'-[3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]urea

Partiendo de 0,15 mg (0,65 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,077 ml (0,78 mmol) de isocianato de isopropilo, se obtienen 0,146 mg (71%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 122. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión = 217-219ºC (dec.)

EM (m/e): 315 (M^{+}).

Calculado para C_{17}H_{25}N_{5}O: teoría: C, 64,74; H, 7,99; N, 22,20. Encontrado: C, 64,84; H, 8,06; N, 22,44.

Ejemplo 127 N-[Prop-1-en-3-il]-N'-[3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]urea

Partiendo de 0,15 mg (0,65 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,070 ml (0,78 mmol) de isocianato de prop-1-en-3-ilo, se obtienen 0,149 mg (73%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 122. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión = 203ºC (dec.)

EM (m/e): 313 (M^{+}).

Calculado para C_{17}H_{23}N_{5}O: teoría: C, 65,15; H, 7,40; N, 22,35. Encontrado: C, 65,15; H, 7,65; N, 22,22.

Ejemplo 128 N-[Fenil]-N'-[3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]urea

Partiendo de 0,15 mg (0,65 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,092 ml (0,85 mmol) de isocianato de fenilo, se obtienen 0,137 mg (60%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 122. Se cristaliza una muestra analítica a partir de metanol.

Punto de fusión = 247ºC (dec.)

EM (m/e): 349 (M^{+}).

Calculado para C_{20}H_{23}N_{5}O: teoría: C, 68,74; H, 6,63; N, 20,04. Encontrado: C, 68,96; H, 6,68; N, 20,07.

Ejemplo 129 N-[4-Fluorofenil]-N'-[3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]urea

Partiendo de 0,15 mg (0,65 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,096 ml (0,85 mmol) de isocianato de 4-fluorofenilo, se obtienen 0,176 mg (74%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 122. Se cristaliza una muestra analítica a partir de metanol.

Punto de fusión = 245,8ºC (dec.)

EM (m/e): 367 (M^{+}).

Calculado para C_{20}H_{22}N_{5}OF: teoría: C, 65,38; H, 6,03; N, 19,06. Encontrado: C, 65,36; H, 6,23; N, 18,91.

Ejemplo 130 N-[Etil]-N'-[3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]tiourea

Partiendo de 0,15 mg (0,65 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,068 ml (0,78 mmol) de isocianato de etilo, se obtienen 0,032 mg (10%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 122. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

EM (m/e): 317 (M^{+}).

Ejemplo 131 5-(N-[Etoxicarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,005 ml (0,053 mmol) de cloroformato de etilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 7.

EM (m/e): 303 (M+1).

Ejemplo 132 5-(N-[Isobutoxicarbonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,010 mg (0,044 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,007 ml (0,053 mmol) de clorofomato de isobutilo, se prepara el compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 7.

EM (m/e): 331 (M+1).

Ejemplo 133 5-N-[Prop-1-en-3-iloxicarbonil]amino)-3-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Se calienta una mezcla de 4,0 mg (12,6 mmol) de 5-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 2,7 ml (25,2 mmol) de cloroformato de alilo en 200 ml de piridina a 50ºC durante 5 horas. En ese momento se añaden 2 ml más de cloroformato de alilo y se continúa calentando durante otras 1,5 horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se reparte el residuo resultante entre hidróxido de sodio 1 N y cloroformo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa bien con cloroformo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se disuelve este residuo en amoniaco 2 M en metanol durante dos horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene de un 2 a un 5% de metanol y un 1% de hidróxido de amonio. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida. Se cristaliza el residuo a partir de etanol acuoso para proporcionar 2,9 mg (60%) de 5-N-[prop-1-en-3-iloxicarbonil]amino)-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

EM (m/e): 400 (M^{+}).

Calculado para C_{21}H_{28}N_{4}O_{4}: teoría: C, 62,98; H, 7,05; N, 13,99. Encontrado: C, 63,06; H, 7,20; N, 14,11.

Desprotección

Se enfría una solución de 0,75 mg (1,87 mmol) de 5-N-[prop-1-en-3-iloxicarbonil]amino)-3-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina a 0ºC en 5 ml de diclorometano. Se añade luego a esta solución 5 ml de ácido trifluoroacético y se deja calentar la mezcla de reacción de forma gradual hasta temperatura ambiente. Tras dos horas se concentra la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar 0,53 mg (95%) del compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 134 5-(N-[Fenilsulfonil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina

Partiendo de 0,40 mg (1,74 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,267 ml (2,09 mmol) de cloruro de fenilsulfonilo, se preparan 0,493 mg (76%) del compuesto del título como un sólido naranja esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 4. Se cristaliza una muestra analítica a partir de etanol acuoso.

Punto de fusión = 148,1-149,7ºC

EM (m/e): 371 (M+1).

Calculado para C_{19}H_{22}N_{4}O_{2}S: teoría: C, 61,60; H, 5,99; N, 15,12. Encontrado: C, 61,87; H, 6,26; N, 15,29.

La capacidad de los compuestos de la presente invención para unirse al subtipo de receptor 5-HT_{1F} se midió esencialmente como se describe en la patente de Estados Unidos # 5.521.196.

Preparación de la membrana: se preparan las membranas a partir de células Ltk transfectadas, las cuales crecieron hasta una confluencia del 100%. Se lavaron las células dos veces con solución salina tamponada con fosfato, se tomaron de los pocillos de cultivo con 5 ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada con hielo, y se centrifugaron a 200 x g durante 5 minutos a una temperatura de 4ºC. Se suspende nuevamente el agregado en 2,5 ml de tampón tris enfriado con hielo (HCl tris 20 mM, pH = 7,4 a una temperatura de 23ºC en EDTA) y se homogeniza con un molino de tejidos Wheaton. Se centrifuga el lisado a continuación a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC para agregar los fragmentos de gran tamaño, los cuales se recogieron. Se recoge el sobrenadante y se centrifuga a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. El agregado resultante de esta centrifugación se lava una vez en tampónde lavado Tris enfriado con hielo y se suspende nuevamente en un tampón final que contiene HCl Tris 50 mM y EDTA 0,5 mM, pH = 7,4 a 23ºC. Se mantienen las preparaciones de membrana en hielo y se utilizan al cabo de dos horas para los ensayos de unión del ligando radiactivo. Se determinaron las concentraciones de proteína mediante el procedimiento de Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).

Unión del ligando radiactivo: se lleva a cabo la unión [^{3}H-5-HT] empleando ligeras modificaciones de las condiciones de ensayo del 5-HT_{1D} descritas por Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988)) con la omisión de enmascaramiento de los ligandos. Los estudios de unión de los ligandos radiactivos se llevaron a cabo a 37ºC en un volumen total de 250 \mul de tampón (Tris 50 nM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,2 mM, pargilina 10 \muM, ascorbato al 0,1%, pH = 7,4 a 37ºC) en placas de microtítulos de 96 pocillos. Los estudios de saturación se llevaron a cabo empleando [^{3}H]5-HT a 12 concentraciones diferentes que varían de 0,5 nM a 100 nM. Se realizaron estudios de desplazamiento empleando [^{3}H]5-HT a 4,5-5,5 nM. El perfil de unión de los fármacos en los experimentos de competición se consiguió empleando de 6 a 12 concentraciones del compuesto. Los tiempos de incubación fueron de 30 minutos tanto para los estudios de saturación como para los de desplazamiento en base a las investigaciones iniciales que determinaban las condiciones de unión en equilibrio. Se definió la unión no específica en presencia de 5-HT 10 \muM. Se inició la unión mediante la adición de homogenatos de membrana 50 \mul (10-20 \mug). Se finalizó la reacción mediante la filtración rápida a través de filtros remojados previamente (polietileneimina al 0,5%) empleando un cosechador 48R Cell Brandel (Gaithersburg, MD). A continuación se lavaron los filtros durante 5 segundos con tampón enfriado con hielo (HCl Tris 50 mM, pH = 7,4 a 4ºC), se secaron y se colocaron en viales que contienían 2,5 ml de Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) y se midió la radiactividad empleando un contador de centelleos en líquido Beckman LS 5000TA. La eficiencia del conteo de [^{3}H]5-HT se promedió entre un 45% y un 50%. Se analizaron los datos de unión mediante análisis de regresión no lineal asistido por equipo informático (Accufit y Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH). Los valores de IC_{50} se convirtieron en valores Ki empleando la ecuación Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973). Todos los experimentos se llevaron a cabo por triplicado.

Se encontró que los compuestos representativos de la presente invención presentan afinidad por el receptor 5-HT_{1F} tal como se mide mediante el procedimiento descrito anteriormente.

Tal como describieron Weinshank y col., documento WO 93/14201, el receptor 5-HT_{1F} se acopla de forma funcional a una proteína G tal como se mide mediante la capacidad de la serotonina y de los fármacos serotonérgicos para inhibir la producción de cAMP estimulada por la forskolina en células NIH3T3 transfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. La activación agonista de los receptores acoplados a la proteína G también da lugar a la liberación del GDP de la subunidad \alpha de la proteína G y a la consiguiente unión del GTP. La unión de análogo estable [^{35}S]GTP\gammaS es un indicador de esta activación del receptor.

Preparación de la membrana

Se cosechan mediante centrifugación células LM(tk) de ratón transfectadas de forma estable con el receptor 5-HT_{1F} humano y criadas en suspensión, se suspenden nuevamente en HCl Tris 50 mM, pH 7,4, en alícuotas de 2 x 10^{8} células y se congelan a -70ºC hsata el día del ensayo. En el día del ensayo se descongela una alícuota de células, se suspende nuevamente en 35 ml de HCl Tris 50 mM, pH 7,4, y se centrifuga a 39.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Se suspende nuevamente el agregado resultante en HCl Tris 50 mM, pH 7,4, se incuba durante 10 minutos a 37ºC y se centrifuga a 39.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Se suspende nuevamente el agregado y se centrifuga una vez más, suspendiéndose nuevamente el agregado final en MgCl_{2} 4 mM, NaCl 160 mM, EGTA 0,267 Mm, HCl Tris 67 mM, pH 7,4, tal que una alícuota de 200 \mul contenía aproximadamente de 15 a 25 \mug de
proteína.

Unión a [^{35}S]GTP\gammaS

Todas las incubaciones se llevaron a cabo por triplicado en un volumen total de 800 \mul. Se añade dilución del fármaco en agua, 200 \mul, unidades de 6 log, se añade a 400 \mul de HCl Tris, pH 7,4, que contiene MgCl_{2} 3 mM, NaCl 120 mM, EGTA 0,2 mM, GDP 10 \muM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,1 nM. Se añade homogenato de membrana, 200 \mul, y luego se incuban los tubos durante 30 minutos a 37C. Se emplea un cosechador de células Brandel (modelo MB-48R), Brandel, Gaithersburg, D), las incubaciones se terminan luego mediante filtración a vacío a través de filtros Whatman GF/B los cuales se han humedecido con agua o Na_{4}P_{2}O_{7} 20 mM, y enfriado previamente con 4 ml de HCl Tris 50 mM enfriado con hielo, pH 7,4. Se lavan luego los filtros rápidamente con 4 ml de HCl Tris HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7,4. La cantidad de radiactividad retenida en los filtros se determina mediante espectrometría de centelleos en líquido, empleando un LS6000IC (Beckman Instruments, Fullerton, CA). GTP\gammaS, 10 \muM, definió la unión no específica. Se determinó la proteínamediante el procedimiento de Bradford (Anal. Biochem., 72, 284-254 (1976)).

Análisis estadístico

Los valores de eficacia para los compuestos de ensayo se expresan como el porcentaje de unión relativa al 5-HT 10 \muM. Se realizaron análisis de regresión no lineal sobre las curvas de respuesta a la concentración empleando una ecuación logística de cuatro parámetros descrita por De Lean y col., (Mol. Pharamacol., 21, 5-16, (1982)). Se lleva a cabo el análisis de la varianza, seguido del ensayo Tukey-Kramer Honestly Significant Difference (JMP; SAS Institute Inc., Cary, NC) sobre los valores pEC_{50} y los valores E_{max}.

Se ensayaron los compuestos representativos de la presente invención en el ensayo de [^{35}S]GTP\gammaS y se encontró que eran agonistas del receptor 5-HT_{1F}.

El descubrimiento de que el dolor asociado con la migraña y los trastornos asociados es inhibido por la activación del receptor 5-HT_{1F} mediante la administración de agonistas del 5-HT_{1F} requirió el análisis de los datos de diversos ensayos de actividad farmacológica. Para establecer que el subtipo de receptor 5-HT_{1F} es responsable de la mediación en la extravación meningeal neurogénica que lleva al dolor de la migraña, se midió primero la afinidad de unión de un conjunto de compuestos a los receptores de la serotonina, empleando procedimientos convencionales. Por ejemplo la capacidad de un compuesto para unirse al subtipo de receptor 5-HT_{1F} se realiza como se describe anteriormente. Para los propósitos de comparación también se determinaron, como se describe previamente, las afinidades de unión de los compuestos a los receptores 5-HT_{1D\alpha}, 5-HT_{1D\beta}, y 5-HT_{1E}, excepto porque se emplearon receptores clonados de forma diferente en lugar del clon del receptor 5-HT_{1F} empleado anteriormente en la presente invención. El mismo conjunto se ensayó luego en el ensayo del cAMP para determinar su carácter agonista o antagonista. Finalmente, se midió la capacidad de estos compuestos para inhibir el extravasado de la proteína neuronal, un ensayo funcional para el dolor de la migraña.

El conjunto de compuestos empleados en este estudio representa clases estructurales distintas de los compuestos que se mostraron para que exhiban un amplio rango de afinidades por los receptores de la serotonina ensayados. De forma adicional, los compuestos del conjunto mostraron igualmente que presentaban un amplio rango de eficacia en el ensayo de extravasado de proteína neuronal. El conjunto de compuestos seleccionado para este estudio se indica a continuación.

Compuesto I

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Butan-1,4-dioato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-1H-indol-5-metanosulfonamida (1:1) (succinato de sumatriptán)

6

El succinato de sumatriptán está comercialmente disponible como Imitrex^{TM} o se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos #5.037.845, expedida el 6 de Agosto de 1991, la cual se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad.

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Compuesto II

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Clorhidrato de 5-fluoro-3-(1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-4-piperidinil)-1H-indol

7

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Compuesto III

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Oxalato de 5-hidroxi-3-(4-piperidinil)-1H-indol

8

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Compuesto IV

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Clorhidrato de 8-cloro-2-dietilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

9

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Compuesto V

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6-Hidroxi-3-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol

10

La preparación de los compuestos II-V se describe en la patente de Estados Unidos #5.521.196, expedida el 28 de mayo de 1996, la cual se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad.

Ensayos de unión

Se determinaron las afinidades de unión de los compuestos para varios receptores de la serotonina esencialmente como se describió anteriormente, con la diferencia de que se emplean receptores clonados diferentes en lugar del clon del receptor 5-HT_{1F} empleado anteriormente en la presente invención. Los resultados de estos experimentos de unión se resumen en la tabla I.

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TABLA I Unión a los subtipos de receptor (k_{i}-nm) de la serotonina (5-HT_{1})

Compuesto	5-HT_{1D\alpha}	5-HT_{1D\beta}	5-HT_{1E}	5-HT_{1F}
I	4,8	9,6	2520,0	25,7
II	21,7	53,6	50,3	2,5
III	163,2	196,5	3,9	22,0
IV	13,5	145,3	813,0	129,2
V	791,0	1683,0	73,6	10,3

Formación de cAMP

Tal como indicó R.L. Weinshank y col., en el documento WO 93/14201, el receptor 5-HT_{1F} se acopla de forma funcional a una proteína G, tal como se mide mediante la capacidad de la serotonina y los fármacos serotonérgicos para inhibir la producción del cAMP estimulada por la forskolina en células NIH3T3 transfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. Se determina la actividad de la andenalito ciclasa empleando técnicas convencionales. Se consigue un efecto máximo por parte de la serotonina. Se determina un Emax dividiendo la inhibición de un compuesto de ensayo por el efecto máximo y determinando una inhibición en porcentaje. (N. Adham, y col., véase anteriormente; R.L. Weinshank, y col., Proceedings of the Nacional Academy of Sciences (EEUU), 89, 3630-3634 (1992)), y las referencias citadas en el presente documento.

Medida de la formación de cAMP

Se incuban células NIH3T3 transfectadas (Bmax estimado a partir de estudios de competición de un punto = 488 fmol/mg de proteína) en DMEM, teofilina 5 mM, HEPES 10 mM (ácido 4-[2-hidroxietil]-1-piperazinetanosulfónico) y pargilina 10 \muM durante 20 minutos a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se obtuvieron luego las curvas de efecto a la dosis de fármaco mediante la adición de 6 concentraciones finales diferentes de fármaco, seguido inmediatamente de la adición de forskolina (10 \muM). A continuación se incubaron las células durante unos 10 minutos más a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se aspira el medio y se para la reacción mediante la adición de HCl 100 mM. Para demostrar el antagonismo competitivo se midió una curva de respuesta a la dosis para el 5-HT en paralelo, empleando una dosis fija de metiotepina (0,32 \muM). Se almacenaron las placas a 4ºC durante 15 minutos y luego se centrifugaron durante 5 minutos a 500 x g para agregar la debris celular, se toman alícuotas del sobrenadante y se almacenan a -20ºC antes de ensayar la formación de cAMP mediante ensayo radioinmunológico (kit de ensayo radioinmunológico para la cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Se cuantificó la radiactividad empleando un contador Packard COBRA Auto Gamma equipado con un soporte lógico de reducción de datos.

Todos los compuestos del conjunto se ensayaron en el ensayo de formación de cAMP descrito anteriormente y se encontró que todos eran agonistas del receptor 5-HT_{1F}.

Extravasado de la proteína

Se anestesian ratas Harlan Sprague-Dawley (225-325 g) o conejillos de indias de Charles River Laboratories (225-325 g) con pentobarbital de sodio de forma intraperitoneal (65 mg/kg o 45 mg/kg, respectivamente) y se colocan en una placa estereotáxica (David Kopf Instruments) con la barra incisora fijada a 3,5 mm para la ratas o aprox. 4,0 mm para los conejillos de indias. Después de una incisión en el cuero cabelludo sagital central, se taladran dos pares de agujeros bilaterales a través del cráneo (6 mm posteriormente, 2,0 y 4,0 mm lateralmente en las ratas; 4 mm posteriormente y 3,2 y 5,2 mm lateralmente en los conejillos de indias, todas las coordenadas referidas a bregma). Se insertan pares de electrodos de estimulación de acero inoxidable (Rhodes Medical Systems, Inc.) a través de los agujeros en ambos hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) o 10,5 mm (conejillos de indias) desde la dura.

Se expone la vena femoral y se inyecta una dosis del compuesto de ensayo de forma intravenosa (1 ml/kg). Aproximadamente 7 minutos después se inyecta también de forma intravenosa una dosis de 50 mg/kg de Evans Blue, un tinte fluorescente. El tinte Evans Blue se compleja con proteínas en la sangre y funciona como un marcador para el extravasado de proteínas. Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto de ensayo se estimulan los ganglios trigeminales izquierdos durante 3 minutos a una intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, 4 mseg de duración) con un potenciómetro / galvanómetro Model 273 (R & G Princeton Applied Research).

Quince minutos después de la estimulación se sacrificaron los animales y se desangran con 20 ml de solución salina. La parte superior del cráneo se retira para facilitar la recogida de las membranas durales. Se retiran muestras de membrana de ambos hemisferios, se lavan con agua y se alisan sobre portas de microscopio. Una vez secos, los tejidos se sumergen en una solución de glicerol / agua al 70%.

Se emplea un microscopio de fluoresecencia (Zeiss) equipado con un monocromador y un espectrofotómetro para cuantificar la cantidad de tinte Evans Blue en cada muestra. Se utiliza una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535 nm y la intensidad de emisión se determinó a 600 nm. Se equipó el microscopio con una estación motriz y también con un ordenador personal. Esto facilitó el movimento controlado por el equipo informático de la estación con medidas de fluorescencia en 25 puntos (pautas de 500 \mum) sobre cada muestra de dura. Se determinaron la media y la desviación estándar de las medidas mediante el equipo informático.

El extravasado inducido por la estimulación eléctrica de los ganglios trigeminales fue un efecto ipsilateral (es decir, tiene lugar sólo en el lado de la dura en el que se estimuló el ganglio trigeminal). Esto permite a la otra mitad de la dura (no estimulada) ser empleada como un control. Se calculó la relación de cantidad de extravasado en la dura del lado estimulado en comparación con la dura del lado no estimulado. Los controles de solución salina dieron una relación de aproximadamente 2,0 en las ratas y 1,8 en los conejillos de indias. Por el contrario, un compuesto que prevenga de forma efectiva el extravasado en la dura del lado estimulado presentaría una relación de aproximadamente 1,0. Se generó una curva de respuesta a la dosis y se estimó la dosis que inhibía el extravasado en un 50% (ID_{50}). Estos datos se presentan en la tabla II.

TABLA II Inhibición del extravasado de proteínas (ID_{50} mmol/kg)

Compuesto	ID_{50} (mmol/kg) vía intravenosa
I	2,6 x 10^{-8}
II	8,6 x 10^{-10}
III	8,9 x 10^{-9}
IV	1,2 x 10^{-7}
V	8,7 x 10^{-9}

Para determinar la relación de unión entre varios receptores de la serotonina a inhibición de extravasado de la proteína neuronal, se representó la afinidad de unión de todos los compuestos respecto a cada uno de los receptores 5-HT_{1D\alpha}, 5-HT_{1D\beta}, 5-HT_{1E} y 5-HT_{1F} frente a sus ID_{50} en el modelo de extravasado de la proteína. Se lleva a cabo un análisis de regresión lineal sobre cada conjunto de datos y se calcula un factor de correlación, R^{2}. Se resumen los resultados de estos análisis en la tabla III.

TABLA III Factor de correlación (R^{2}) para la afinidad de unión del subtipo 5-HT_{1} específica frente a la inhibición de extravasado de proteína

Subtipo 5-HT_{1}	Factor de correlación (R^{2})
5-HT_{1D\alpha}	0,07
5-HT_{1D\beta}	0,001
5-HT_{1E}	0,31
5-HT_{1F}	0,94

Una relación lineal ideal generaría un factor de correlación de 1,0, lo que indica una relación de causa - efecto entre las dos variables. El factor de correlación determinado experimentalmente entre la inhibición del extravasado de la proteína neuronal y la afinidad de unión al 5-HT_{1F} es de 0,94. Esta dependencia casi ideal del ID_{50} en el modelo de extravasado de la proteína sobre la afinidad de unión al receptor 5-HT_{1F} demuestra claramente que el receptor 5-HT_{1F} media en la inhibición del extravasado de la proteína resultante de la estimulación del ganglio trigeminal.

El sumatriptán muestra una baja biodisponibilidad y una duración de acción relativamente corta. Su afinidad por una pluralidad de subtipos de receptor de la serotonina da lugar a efectos secundarios no deseables, de forma particular la vasoconstricción, lo cual limita en gran medida su utilidad en el tratamiento de la migraña. Sin embargo, los compuestos de la presente invención, son altamente bioasimilables mediante varias rutas de administración incluyendo, pero sin limitarse a estas, oral, bucal, intravenosa, subcutánea, intranasal, intraocular, transdermal, rectal y por inhalación. Estos muestran un comienzo de acción rápido y una larga duración de acción, requiriendo típicamente solo una dosis única por día para mantener los niveles terapéuticos. Debido a que los compuestos de la presente invención son potentes agonistas del receptor 5-HT_{1F}, se requieren dosis extremadamente bajas para mantener los niveles terapéuticos. De forma adicional, debido a la gran selectividad de los compuestos de la presente invención para el receptor 5-HT_{1F}, se evitan las complicaciones debidas a la vasoconstricción. Los compuestos de la presente invención muestran también extravasado de proteínas si se administran antes o a continuación de la estimulación de los ganglios trigeminales, sugiriendo que estos se pueden administrar antes de un ataque de migraña incipiente para evitar el dolor, o durante un ataque de migraña para aliviar el dolor.

La capacidad de los agonistas del receptor 5-HT_{1F} en general, y de los compuestos de la presente invención de forma específica, para aliviar el dolor se demuestra mediante el ensayo en un modelo estándar de dolor crónico (Calvino, y col., Behavioural Brain Research, 24, 11-29 (1987); Colpaert, Pain, 28, 201-222 (1987)). Por ejemplo, se puede producir un estado similar al de la artritis en ratas días después de un inyección única del adyuvante completo de Freund o un adyuvante sintético como la amina lipoidal (N,N-dioctildecil-N', N-bis(2-hidroxietil)propanodiamina) en aceite (Benslay y Bendele, Agents Actions 34 (1-2), 246-6, (1991); Bendele y col., J Pharmacol Exp Ther 260 (1), 300-5 (1992); Meacock y col., Ann Rheum Dis 53 (10), 653-8 (1994)). Los animales tratados de esta forma desarrollaron garras traseras con hichazón y dolor crónico dando como resultado una mayor irratibilidad y menor locomoción. El analgésico ideal incrementaría la actividad exploratoria de los animales artríticos hacia la normalidad sin aumentar o disminuir este comportamiento en animales normales. Se ha demostrado que los compuestos analgésicos, por ejemplo la morfina y el citalopram, mejoran el comportamiento exploratorio en estos animales (Larsen y Arnt, Acta Pharmacol Toxicol (Copen) 57(5), 345-51 (1985)).

Ensayo de analgésico

Se alojan en jaulas de plástico claro ratas Lewis macho (Herlan-Sprague Dawley, Inc, Indianápolis, IN) que pesan aproximadamente 225 g con acceso a voluntad al alimento y al agua. Las ratas se mantienen en ciclos de 12 horas a 12 horas de luminosidad.

Para producir la poliartritis, la mitad de las ratas son inyectadas de forma subcutánea en la base dorsal de la cola con 7,5 mg/rata de amina lipoidal en 0,1 ml de adyuvante de Freund incompleto. Esta inyección de amina lipoidal única da lugar a una inflamación de la garra trasera que se evidencia en aproximadamente 10 días. La otra mitad de las ratas recibieron inyecciones de vehículo. Once días después de la inyección de la amina lipoidal o del vehículo se trataron los animales bien de forma oral o bien de forma subcutánea con compuesto de ensayo o vehículo acuoso. Una hora después del tratamiento se colocaron los animales individualmente en monitores de actividad (Omnitech Electronics, Columbus, OH) lo cual constituía un ambiente nuevo. Los monitores de actividad presentaban una zona de "campo abierto" de 42 x 42 cm y, con el empleo de haces de luz infrarroja y fotocélulas, cuantificaron el comportamiento exploratorio. Esto se consigue empleando una batería de fotosensores colocados a nivel de planta para medir la actividad horizontal. Un equipo informático analiza los datos del dispositivo sensor. El comportamiento exploratorio se cuantifica durante los primeros 5 minutos en la cámara. El parámetro medido empleado en el presente estudio es la distancia total recorrida durante el periodo de ensayo de 5 minutos.

Si bien es posible el administrar un compuesto empleado en los procedimientos de la presente invención directamente sin formulación alguna, los compuestos se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un exicipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Estas composiciones se pueden administrar mediante una variedad de rutas incluyendo oral, bucal, rectal, intranasal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención son efectivos como composiciones inyectables y orales. Las mencionadas composiciones se preparan de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (edición 16º 1980).

En la preparación de las composiciones empleadas en la presente invención el ingrediente activo se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se incluye en un vehículo tal que puede estar en la forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente actúa como un diluyente, este puede ser un material sólido, un semisólido o un líquido, el cual actúa como un portador, vehículo o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, tabletas, sobres, parches, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.

En la preparación de una formulación puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble se muele normalmente hasta un tamaño de partícula inferior a 21 x 10^{-4} m de apertura (malla 200). Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo de aproximadamente 4,2 x 10^{-4} m de apertura (tamiz de malla 40).

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes, tales como el talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como el metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de forma que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.

Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, más normalmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad determinada previamente de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado junto con un excipiente farmacéutico adecuado.

Los compuestos activos son efectivos por lo general en un intervalo de dosificación amplio. Por ejemplo, dosificaciones por día que se encuentran normalmente dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de los humanos adultos se prefiere especialmente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día en una dosis única o dividida. Sin embargo se entenderá que la cantidad del compuesto administrada en la actualidad la determinará un facultativo a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la ruta de administración seleccionada, el compuesto o compuestos exactos a administrar, la edad, el peso, y la respuesta de cada paciente, y la gravedad de los síntomas del paciente, y por lo tanto no se pretende que los anteriores intervalos de dosificación limiten el alcance de la invención en modo alguno. En algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear aún dosis mayores sin provocar efecto secundario dañino alguno, con la condición de que las dosis mayores se dividan primero en distintas dosis menores para la administración a lo largo del día.

Ejemplo de formulación 1

Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:

Ingrediente	Cantidad (mg/cápsula)
Compuesto del ejemplo 8	30,0
Almidón	305,0
Estearato de magnesio	5,0

Los anteriores ingredientes se mezclan y cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

Ejemplo de formulación 2

Se prepara una fórmula en comprimido empleando los siguientes ingredientes:

Ingrediente	Cantidad (mg/comprimido)
Compuesto del ejemplo 2	25,0
Celulosa microcristalina	200,0
Dióxido de silicio coloidal	10,0
Ácido esteárico	5,0

Se mezclan los componentes y se comprimen para formar comprimidos pesando cada uno 240 mg.

Ejemplo de formulación 3

Se preparan supositorios conteniendo cada uno 25 mg de ingrediente activo como sigue:

Ingrediente	Cantidad
Compuesto del ejemplo 4	25 mg
Glicéridos de ácido graso saturado hasta	2.000 mg

El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de apertura de 2,5 x 10^{-4} m (nº de malla 60, EEUU) y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado fundido previamente empleando el mínimo de calor necesario. Se vierte luego la mezcla en un molde de supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.

Ejemplo de formulación 4

Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue:

Ingrediente	Cantidad
Compuesto del ejemplo 19	250,0 mg
Solución salina isotónica	1.000 ml

Otra formulación preferida empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de liberación transderamal (parches). Los mencionados parches transdermales se pueden emplear para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches transdermales para la liberación de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 5.023.252 expedida el 11 de Junio de 1991, incorporada al presente documento como referencia. Los mencionados parches se pueden construir para la liberación continua, por pulsos o según necesidad de los agentes farmacéuticos.

Frecuentemente será deseable o necesario el introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien directa o indirectamente. Las técnicas directas incluyen normalmente la colocación de un catéter de liberación del fármaco en el sistema ventricular del huésped para cruzar la barrera sanguínea del cerebro. Se describe un sistema de liberación implantable empleado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo en la patente de Estados Unidos 5.011.472, concedida el 30 de Abril de 1991, la cual se incorpora al presente documento como referencia.

Las técnicas indirectas, las cuales se prefieren por lo general, incluyen normalmente la formulación de las composiciones para proporcionar la latentación del fármaco mediante la conversión de los fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos solubles en lípidos. La latentación se consigue por lo general mediante el bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para hacer al mismo más soluble en lípidos y factible de tansportar a través de la barrera sanguínea del cerebro. De forma alternativa la liberación de fármacos hidrófilos se puede conseguir mediante la infusión intraarterial de soluciones hipertónicas, las cuales pueden abrir de forma temporal la barrera sanguínea del cerebro.

El tipo de formulación empleada para la administración de los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención puede estar regido por los compuestos que se empleen, por el tipo de perfil farmacocinético deseado, de la ruta de administración y del(los) compuesto(s) y del estado del paciente.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I:

11

en la que

A-B es -C=CH- o -CH-CH_{2}-;

R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo o feniletilo;

X es -NR^{1}SO_{2}R^{2}, -NHC(Q)NR^{3}R^{4}, -NHC(O)OR^{5} o -NR^{1}C(O)R^{6} en las que;

Q es O, o S;

R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o fenilo sustituido;

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, fenil(alquileno C_{1}-C_{4}), fenil (alquileno C_{1}-C_{4}) sustituido en el anillo de fenilo, ((alquil C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo sustiuido)-alquil C_{1}-C_{4})-fenilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido en el carbono \alpha con alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo; o

R^{6} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ariloxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y heteroariloxi, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, fenil-(alquileno C_{1}-C_{4}), fenil-(alquileno C_{1}-C_{4}) sustituido en el anillo de fenilo, 2-feniletilen-1-ilo, difenilmetilo, cicloalquilo C_{4}-C_{8} benzocondensado, alquileno C_{1}-C_{4} sustituido en la posición \omega con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o un heterociclo seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, oxazolidinilo, dioxanilo, piranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, furilo, tienilo, piridinilo, N-óxido de piridinilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, N-óxido de isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo, benzofuranilo, tionaftilo e indolilo; en el que los mencionados heterociclos pueden estar sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, -S(O)_{n}-(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(O)_{n}-fenilo, en los que n es 0, 1 ó 2;

en el que;

heteroarilo sustituido es un heteroarilo sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi, -S(O)_{n}(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(O)_{n}-fenilo, en los que n es 0, 1 ó 2;

y sales de adición de ácido y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A - B es -CH-CH_{2}-.

3. El compuesto 5-(N-[propionil]amino)-3-(1-metil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Una formulación farmacéutica que comprende, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1; o las sales de adición de ácido y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.

5. El uso de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 o las sales de adición de ácido o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptales; para la preparación de un medicamento que activa los receptores 5-HT_{1F} en mamíferos.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el trastorno mediado por el 5-HT_{1F} es la migraña.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el trastorno mediado por el 5-HT_{1F} es el dolor crónico.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 ó 7, en el que el compuesto de fórmula I es la 5-(N-[propionil]amino)-3-(1-metil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina.

9. El uso de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 o las sales de adición de ácido o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención de la migraña en mamíferos.

10. El uso de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 o las sales de adición de ácido o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención o inhibición del extravasado de la proteína neuronal.