MXPA00004480A - Agonistas de 5-htif - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona agonistas de 5HT1F de Formula ( I ) en donde A-B, X , y R son como se definióen la especificación. La invención también abarca formulaciones farmacéuticas que emplean los compuestos de la invención asi como también métodos de tratamiento para condiciones asociadas con la activación de 5-HT1F que emplean estos compuestos o composiciones.

Description

AGONISTAS DE 5-HT?F La serotonina (5HT) exhibe diversa actividad fisiológica por medio de al menos siete clases de receptores, los más heterogéneos de los cuales pareqen ser 5-HT: . Un gen humano que expresa uno de estos subtipos de receptores 5-HT?, denominado 5-HT?F, fue aislado por Kao y colaboradores (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 90, 408-412 (1993)). Este receptor 5-HT1F exhibe un perfil farmacológico distinto de cualquier receptor serotonérgico hasta ahora descrito.

Mosko itz ha propuesto que iniciadores corrientemente desconocidos para estimular el dolor en los ganglios trige inales que enervan la vascu-laridad en el tejido encefálico, ' dando origen a la liberación de neuropéptidos vasoactivos desde los axones sobre la vascularidad.

Estos neuropéptidos liberados entonces activan una serie de eventos, una consecuencia de los cuales es el dolor. Esta inflamación neurogénica es bloqueada por sumatriptano y alcaloides coagulantes por mecanismos que involucran receptores 5-HT, se creyó que están REF.119559 estrechamente relacionados al subtipo 5-HT?D, localizado sobre las fibras trigéminovasculares (Neurology, 43 (suppl. 3), S16-S20 (1993)). Se ha demostrado que agonistas del receptor 5-HTJ.F inhiben la infiltración debido a estimulación del ganglio trigémino (Audia y Nissen, Patente U.S.A. # 5,521,1961.

Ccompuestos que exhiben afinidad por el receptor 5-HTi proporcionan una nuevo intento para el tratamiento de enfermedades assoociadas con la neurotransmisión serotonérgica anormal. Además, compuestos selectivos para el subtipo receptor 5-HTiF son potencialmente útiles para tratar tales enfermedades mientras que causan efectos colaterales indeseables como fiebre.

La presente invención proporciona 3- (piperidin- 4-il)- 5- substituida y 3- (1, 2, 3, 6- tetrahidro-piridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b]p?ridmas 5- substituida de fórmula I : en donde A-B es -C=CH- ó -CH-CH- R es H, C_- C, alquilo, bencilo, ó feniletilo; X es halo, hidroxi, C -C, alcoxi, -NHR: , -C(0)OR", ó C(0)NHR en donde: R es C-.-C; alquilo, fenil (C-.-C.t alquenilo), ó heteroarilo (C-C alquenilo); R" es hidrógeno ó C;-C, alquilo; R~ es Ci-Cj alquilo, un heterociclo, ó fenilo opcionalmente monosubstituido con halo ó hidroxi; y adición de sales de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales y solvatos de éstos, a condición de que cuando A-B es -C=CH-, entonces X no es hidroxi, halógeno ó C:-C alcoxi. E$ta invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente ó excipiente, farmacéuticamente aceptable un compuesto de fórmula I .

Una modalidad adicional de esta invención es un método para incrementar la activación del receptor 5-HT1F para tratar una variedad de transtsrnos que han sido relacionados a la disminución de la neurotransmisión de serotonina en mamíferos. Incluidos entre estos transtornos están depresión, dolores - de migrania, buli ia, síndrome premenstrual, ó síndrome de la fase lutal tardía, alcoholismo, abuso de tabaco, transtornos dolorosos, ansiedad dolor general, dolor crónico, síndrome post-traumático, pérdida de la memoria, demencia senil, fobia social, déficit de la atención, transtornos por hiperactividad, transtornos en conducta confusa, transtornos en control de los impulsos, transtornos en el umbral de la personalidad, transtornos compulsivo obsesivos, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultades eréctiles, anorexia nerviosa, transtornos del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, tricotilomanía, neuralgia trige ínal, dolor dental ó dolor por mal funcionamiento de la junta temperomandibular. Los compuestos de esta invención son también útiles como un tratamiento profiláctico para la migrania. Cualquiera de estos métodos emplea un compuesto de fórmula II: R II en donde A-B es -C=CH- ó -CH-CH R es H, C.- C. alquilo, bencilo, ó feniletilo; X es halo, hidroxi, C_- C, alcoxi, -NHR1, -C (O) OR2, ó -C(0)NHR en donde: R1 es Ci- C alquilo, fenil (Cj.-C4 alquilenilo) , ó heteroarilo (C- - C4 alquilenilo) ; R es hidrógeno ó C?~C4 alquilo; R es C:~ C4 alquilo, un heterociclo, ó fenilo opcionalmente monosubstituído con halo ó hidroxi; y adición de ácido farmacéuticamente acpetable sales y solvatos de éste.

El uso de un compuesto de fórmula II para la activación del receptor 5-HT;r, para la inhibición de la infiltración del péptido en general ó debido a estimulación del ganglio trigeminal específicamente, y para el tratamiento de cualquiera de los transtornos descritos supra, son todas las modalidades de la presente invención.

La presente invención también proporciona procesos e intermediarios sintéticos útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención.

Los términos químicos generales usados en la fórmula anterior tienen su significado usual. Por ejemplo, el término "alquilo" incluye grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter- butilo, pentilo, 2- pent-il-, 3- pentil-, neopencilo, hexilo y los similares. El término "alcoxi" incluye grupos tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, y los si ilates. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "fenil (C_- C alquilenilo) " es tomado para significar una cadena alquilo lineal ó ramificada de 1 a 4 átomos de carbono substituido en el punto más alto con un anillo fenilo e incluye grupos tales como bencilo, fenetilo, fenpropilo y fenbutilo.

El término "heteroarilo (C;- C alquilenilo) " es tomado para significar una cadena alquilo lineal ó ramificada de 1 a 4 átomos de carbono substituido en el punto más elevado con un heterociclo.

El término "heterociclo" es tomado para significar anillos aromáticos estables y no aromáticos de 5 y 6 miembros que contienen carbono y desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dichos anillos que son opcionalmente monobenzofusionados . Estos anillos incluyen furilo, tienilo, piridinilo, piridinil- N- óxido, pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, " oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y los similares. Anillos benzofusionados incluyen isoquinolinilo, isoquinolinil- N- óxido, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinolinil- N- óxido, benzofuranilo, tionaftilo, indolilo y los similares.

Mientras que todos - los compuestos de esta invención son útiles como agonistas de 5-HT?F, ciertas clases son preferidas. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas. a) A-B es -C=CH- b) A-B es -CH-CH.-; R es C:- C, alquilo; d) R es metilo; e) R es H; f) X es halo; g) X es cloro; X es hidroxi; i) X es C?~ CJ alcoxi; X es -NHR-k) X es -C(0)OR" 1) X es C(0)NHR; m) RJ es C.- C4 alquilo; n R es fenil (C.-C4 alquenilenilo) ; o: R' es heteroaril (C -C; alquilenilo; p) R es hidrógeno; q) R es C.- C alquilo; r) R es C;-C.; alquilo; s) RJ es fenilo; t) R" es fenilo monosubstituído cónchalo ó hidroxi; u) R" es halofenilo; v) R-' es hidroxifenil; w) R" es un heterociclo; x) El compuesto es una base libre; y) El compuesto es una sal.

Los compuestos de la presente invención pueden, dependiendo de su estructura y manera de síntesis y aislamiento, existir como un solvato farmacéuticamente aceptable. Estos solvatos incluyen agua, metanol, y etanol. Formas solvatadas de los compuestos de la presente invención representan una modalidad adicional de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención en donde X es hidroxi pueden existir como una mezcla de formas tautoméricas de ceto/enol. La presente invención ccontempla la forma ceto, la forma enol, y cualquier mezcla tautomérica de éstas.

Los compuestos de esta invención son útiles en un método para incrementar la activación del receptor 5-HT?F para tratar una variedad de transtornos que han sido relaciobnados a la disminución de la neurotransmisión de la serotonina en mamíferos. Se prefiere que el mamífero a ser tratado por la administración de compuestos de esta invención sea humano.

Puesto que los compuestos de esta invención son aminas, son básicas en naturaleza y por lo tanto reaccionan con cualquiera de un número .de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales dé adición de ácido aceptables farmacéuticamente. Es preferible convertir las aminas libres a sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para facilitar el manejo y administración. cidos comunmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, cido iodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y los similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluen sulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromo-fenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y los similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamnte aceptables, en estos términos, son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, ioduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin- 1, 4-diotao, hexin- 1, 6- dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hodroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensu?fonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1 - -sulfonato, naftalen- 2- sulfonato, mandelato, y los similares. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácido clorhídrico- - ~— El siguiente grupo es ilustrativo de compuestos de fórmula I y II contemplados en el alcance de esta invención: - fluoro- 3- (1- hexilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridma; - bromo- 3- (1- hexilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - yodo- 3- (1- (1- fenilet- 2- il) piperidin- 4-il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - etoxi- 3- (1- pentilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - propoxi- 3- (1- butilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - isopropoxi- 3- (1- isobutilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - - (3ST— [metil] amino)- 3- (1- isopropilpiperidin- 4-il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [propil]amino) - 3- (1- etilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridína; - (N- [isopropil] amino)- 3- (1- metilpiperidin- 4-il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [butil] amino)- 3- (1- bencilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [fenetil] amino)- 3- (1- fenilet-2-il) piperi-din- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [fenpropil] amino)- 3- (1- metilpiperidin- 4-il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [fenbutil] amino)- 3- (1- metilpiperidin- 4-il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [3- furilmetil] amino)- 3- (1- metilpiperidin-4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [piridin- 2- iletil] annino) - 3- (1-metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [3- (piridin- 4- il- N- óxido) prop- 1- il] amino)- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [4- (2- pirrolil) but- q- il] amino)- 3-metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [(oxazol- 2- il) metil] amino)- 3- (1-metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [(pirimidin- 4- il) metil] amino)- 3- (1-metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [(indol- 4- il) metil] amino)- 3- (1-metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [(quinolin- 6- il) metil] amino)- 3- (1-metilpiperi- din- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; N- [3- furil]- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5- carboxamida; N- [piridin- 2- il ]- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5- _carboxamida; N- [piridin- 4- il- N- óxido ]- 3- (1-metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxamida; N- [pirrol- 2- il- 3- ( 1- metilpiperidin- 4- il ] pirrólo [3 , 2- b] piridin- 5- carboxamida; N- [pirazol- 3- il- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5- carboxamida; N- [oxazol- 2- il- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5- carboxamida; N- [pirimidin- 4- il- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5- carboxamida; N- [indol- 4- -il- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5- carboxamida; N- [quinolin- 6- il- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5- carboxamida; - fluoro- 3- (1- hexil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - yodo- 3- (1- (1- fenilet- 2- il)- "l, 2", 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - etoxi- 3- (1- pentil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - propoxi- 3- (1- butil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - isopropoxi- 3- (1- isobutil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [metil] amino)- 3- (1- isopropil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [propil]amino) - 3- (1- etil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [isopropil] amino)- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [fenetil]amino) - 3- (1- (1- fenilet- 2- il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [butil] amino)- 3- (1- bencil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [fenpropil] ammos)- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [fenbutil] amino) - 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [3- furilmetil] amino)- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [piridin- 2- iletil]- amino)- 3- (1- metil- 1, 1 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [3- (piridin- 4- il- N- óxido) prop- 1- il] amino)- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4-il) pirrólo [3, 2- b] pirídina; - (N- [4- (2- pirrolil) but- 1- 11] amino)- 3- (1-metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [3- furilmetil] ammo)- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridín- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [(oxazol- 2- il) metil] amino)- 3- (1- metil-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [(pirimidin- 4- il) metil] amino)- 3- (1-metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [(indol- 4- il) metil] amino)- 3- (1- metil-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina; - (N- [ ( quinolin- 6- il ) metil] amino ) - 3- ( 1-metil- 1 , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridin- 4- il ) pirrólo [3 , 2- b] piridina; N- [3- furil]- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxamida; N- [piridin- 2- il]- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxamida; N- [piridin- 4- il- N- óxido]- 3- (1- metil- -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxamida; N- [pirrol- 2- il]- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxamida; N- [pirazol- 3- il]- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxamida; N- [oxazol- 2- il]- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxamida; N- [pirimidin- 4- il]- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] pi-ridin- 5-carboxamida; N- [indol- 4- il]- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxamida; N- [quinolin- 6- il]- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxamida; Los compuestos de la presente "Invención son preparados por el procedimiento descrito en el Esquema Sintético I en donde X' es halo ó C?~C4 alcoxi; y R es como se definió previamente.

Esquema Sintético I Hidrogenación Un pirrólo [3, 2- b]piridina- 5- substituido es condensado C. con un 4- piperidona en un alcanol inferiorr, típicamentee metanol ó etanol, en la presencia de una base adecuada. Bases adecuadas incluyen hidróxido de potasio ó de sodio, y alcóxidos de sodio tales como metóxido de sodio. La reacción es efectuada al reflujo para dar las correspondiente 3- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridinas- s-súbstituídas de la presente invención. El producto puede ser aislado por filtra-ción ó elaboración extractiva, y puede ser purificada por recristalización ó cromatografía si es necesario ó si se desea.

Las 3- (1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridmas- 5- substituidas de la presente invención, mientras que agonistas de 5-HT1F útiles en su propio derecho, pueden ser hidrogenados para proporcionar 3- (piperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridinas- 5- substituidas de la presente invención. Típicamente la conversión es lograda bajo condiciones estándares de hidrogenación, por ejemplo, hidrogenar una solución del substrato en un alcanol inferior, típicamente metanol ó etanol, ó una mezcla del alcanol inferior y tetrahidrofurano, en la presencia de un metal precioso catalizador, típicamente ya sea platino ó paladio sobre carbono.

Compuestos de la invención, en donde X es C?~ C4 alcoxi son también intermediarios útiles para la preparación de otros compuestos de la invención como se ilustra en el Esquema Sintético II en donde R~' es C?~ C4 alquilo, y A-B, R, y R5 son como se definieron previamente.

Esquema Sintético II Un 5- alcoxipirrolo [3, 2- b] piridina apropiado es calentado con una solución acida acuosa, típicamente ácido bromhídrico, para preparar el correspondiente 5-hidroxipirrolo [3, 2- b] piridina. Este 5- hidroxi derivado es entonces trataddo con anhídrido ssulfónico-trifluorometano en un solvente adecuado, típicamente piridina, para proporcionar el correspondiente triflato de Fórmula III. Los triflatos de fórmula" III son nuevos y proporcionan una modalidad adicional de la presente invención.

Los triflatos de fórmula III son útiles para la preparación de compuestos de la presente invención en donde X es -CÍOJNHR ó C(0)OR por someter los triflatos a condiciones de carbonilación catalizada al paladio en la presencia de una amina adecuada ó alcohol. Una mezcla del triflato, acetato de paladis (II), 1, 1'- bis (difenilfosfina) ferroceno, un protón para barrido tal como trietilamina ó carbonato de potasio, y una amina adecuada ó alcohol son combinados en un solvente adecuado, típicamente acetonitrilo ó dimetilformamida. La mezcla es saturada con monóxido de carbono y entonces calentada hasta completar la reacción. Las amidas ó esteres correspondientes son típicamente aisladas por una proceso extractivo estándar y purificada por cristalización ó cromatografía. Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la invención en donde X es -C(0)OH son preparados por someter un éster adecuado de la presente invención a condiciones de hidrólisis acida ó básica.

Compuestos de la presente invención en donde X es -C(0)OH, mientras que agonistas de 5-HT?F válidas, son también intermediarios útiles para la preparación de compuestos de la invención en donde X es -C(0)NHRJ. Estos compuestos son preparados por reacción de una amina de fórmula R'NH con un ácido carboxílico ó derivado de ácido carboxílico adecuado bajo condiciones de formación de enlace amida estándares.

Compuestos de la invención en donde X es -NHR; son preparados por funcionalización del correspondiente 5-aminopirrol- o [3, 2- b] piridina procurando condiciones estándares de acilación/reducción ó de alquilación reductiva. Abreviando, una solución del 5- aminopirrolo [3, 2- b]piridina es un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dioxano, ó dietil éter, a una temperatura desde aproximadamente ambiental hasta aproximadamente 0 °C, es hecho reaccionar con un agente acilante apropiado en presencia de una base adecuada tal como piridina ó trietilamina. Este producto acilado es entonces disuelto en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano ó dietil éter, a una temperatura desde ambiental hasta aproximadamente 0 °C, y es tratada con un hidruro como agente reductor adecuado tal como diborano ó hidruro de litio y aluminio. La reacción es agitada desde 1 hasta 24 horas y es entonces tratada con una solución acuosa de sulfato de sodio. La suspensión resultante es filtrada, y el filtrado concentrado bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado.

Alternativamente, una solución de un 5- aminopirrolo [3, 2- b]- piridina en un solvente adecuado para la remoción azeotrópica de agua, tal como tolueno, benceno ó ciclohexano, es hecho reaccionar a reflujo con un aldehido ó cetona adecuados en presencia de 0.1 - 10 1 de una fuente de protones tal como ácido p-toluensulfónico. Cuando la reacción es completa los volátiles son removidos bajo presión reducida y el residuo redisuelto en un alcanol tal como metanol ó etanol. Esta solución es entonces sometida a condiciones de hidrogenación, ó es tratada con un hidruro como agente reductor, tal como borohidruro de sodio ó preferiblemente, ciano-borohidruro de sodio en presencia de un ácido anhidro tal como ácido clorhídrico. El producto es aislado por un proceso de extracción normal .

Las pirrólo [3, 2- b]piridinas- 5- substituidas necesarias para la preparación de los compuestos de la presente invención pueden ser preparadas como se describe en el Esquema Sintético III en donde X" es halo ó Ci- C4 alcoxi.

Esquema Sintético III El 2- metil- 3- nitro- 6- substituido piridina puede ser hecho reaccionar con ya sea dimetilformamida dimetilacetal en dimetilformamida ó tris (dimetilamino) metano en tolueno a temperatura elevada para preparar el correspondiente iminoenamina. En donde X" es C?-C alcoxi, la iminoeµamina en un alcanol inferior, típicamente etanol, ó una mezcla del alcanol inferior y tetrahidrofurano, es entonces hidrogenado sobre níquel de Raney ó un metal precioso catalizador, típicamente ya sea platino ó paladio sobre carbono, para dar el 5- (Ci-C4 alcoxi) pirrólo [3, 2- bjpiridina apropiado. En donde X" es hanlo, la iminoenamina es hecha reaccionar con fierro metálico en tolueno/-acido acético para dar el 5-halopirrolo [3, 2- b]- piridina deseado. El pirrólo [3, 2-b]pipdinas- 5- substituidas pueden ser purificadas por recristalización ó cromatografía como sea necesario ó deseado previo al uso en la preparación de los compuestos de la presente invención.

El 3- nitro- 2- picolinas 6- substituidas requeridas para preparar las correspondientes pirrólo [3, 2- bjpiridmas 6- substituidas son ya sea disponibles comercialmente ó pueden ser preparadas por métodos conocidos por los expertos en la materia.

La pirrólo [3, 2- b] piridina- 5- substituida requerida, necesaria para la preparación de los compuestos de la presente invención en donde X es -NHR1 pueden ser preparadas como se describe en el Esquema Sintético IV. Esquema Sintético IV La nitración es efectuada por adición de un equivalente de 90 % de ácido nítrico disuelto en un volumen igual de ácido sulfúrico concentrado que ha sido pre-enfríado a 0 °C en una solución de 6- amino- 2-picolina (6- amino- 2- metilpiridina) en cinco volúmenes (en relación al volumen de la solución de ácido nítrico) de ácido sulfúrico concentrado a - 6 °C. La solución de ácido nítricco es añadida en una proporción para mantener la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente - 2 °C. La mezcla de reacción es agitada a aproximadamente 0 °C por una hora y es entonces mantenida al calor de aproximadamente 10 °C durante una hora. La temperatura de la mezcla de reacción es mantenida a aproximadamente 10 °C por una hora y entonces mantenida en el calor . de aproximadamente 20 =C^ durante una hora. La mezcla de reacción es ~ mantenida a aproximadamente 20 °C -por dos horas. La mezcla de reacción es entonces, vertida sobre hielo, hecha básica (pH aproximado de 9) por adición de una base hidróxido adecuada, típicamente hidróxido de sodio, de potasio ó de amonio, manteniendo la temperatura a aproximadamente 20 °C por la adición del hielo necesario. El lodo resultante es filtrado, lavado con agua, y secado para dar un mezcla 2: 1 de 3- nitro-: 5- nitro- 6- amino- 2-picolina.

El isómero de 5- nitro- 6- amino- 2- picolina indeseable puede ser removido por destilación del vapor, sublimación, ó por cristalización fraccionada desde un solvente adecuado, preferiblemente tolueno. El 3- nitro-6- amino- 2- picolina deseado es entonces hecho reaccionar con dimetilformamida dimetilacetal ó tris (dimetila ino) - metano en un solvente adecuado, típicamente dimetilformamida. Una vez que la reacción es completa la mezcla de reacción es tratada con ya sea agua ó isopropanol para precipitar el intermediario IV deseado, que es aislado por filtración. Alternativamente, el Intermediario IV puede ser preparado sometiendo directamente la mezcla de los isómeros de nitración previamente descrita a dimetilformamida dimetilacetaal ó tris (dimetilamino) metano. El tratamiento de la mezcla de reacción resultante con agua dá como resultado la precipitación del intermediario IV que puede ser _aislado por filtración.

El intermediario IV puede entonces ser hidrogenado en un alcanol inferior, típicamente etanol, en presencia de un catalizador de paladio, típicamente 10 % de paladio sobre carbón. Una vez que la hidrogenación es completa, la mezcla de reacción es filtrada y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El 5-(dimetilaminometilimino) pirrólo [3, 2- b] piridina deseado puede ser usado como recuperado en reacciones subsecuentes ó primero purificado por lavado de los lodos ó por cromatografía sobre sílica gel como sea necesario ó deseado. Someter el 5- (dimetilaminometil- imino) pirrólo [3, 2- b] piridina a las condiciones de reacción descritas en el Esquema sintético I dá como resultado las 5-aminopirrolo- [3, 2- b] piridinas necesarias para preparar los compuestos correspondientes de la presente invención.

Alternativamente, compuestos de la presente invención en donde X es -NHR pueden ser preparados por el procedimiento descrito en el Esquema Sintéiico_V.

Esquema Sintético V El intermediario IV es hidrogenado en metanol que contiene ácido clorhídrico en presencia de paladio catalizador, típicamente 10 % de paladio sobre carbón. El diclorhidrato de 1- hidroxi- 5- (dimetilaminometanoimino) pirrólo [3, 2- b] piridina resultante es aislado por filtración de la mezcla de reacción- y puede ser adicionalmente purificado y removido del catalizador por recristalización. La funcionalidad de la amidina en la posición 5- del pirrólo [3, 2- b] piridina puede ser removida para dar la amina correspondiente por calentamiento del substrato amidina en etanol bajo condiciones de hidrogenación acidas ó neutras. La funcionalidad amidina en la posición 5- puede ser removida ya sea anterior ó posterior a la reacción con un 4-piperidona apropiada bajo las condiciones —descritas por el Esquema Sintético I para dar las 5- a inopirrolo [3, 2- b] piridinas requeridas. A pesar de que cuando la funcionalidad de la amidina es removida, el substituyente 1- hidroxi es removido por hidrogenación en un alcanol inferior, típicamente metanol, en la presencia de un catalizador de paladio, típicamente 10 % de paladio sobre carbón.

La capacidad de los compuestos de esta invención para enlazar al subtipo del receptor 5-HT?F fue medida esencialmente como se decribió en la Patente U.S.A. # 5, 521, 196.

Preparación de la _ membrana: Las_ membranas fueron preparadas desde células Ltk- transfectadas las cuales fueron desarrolladas al 100 l de confluencia. Las células fueron lavadas dos veces con solución salina de fosfato- regulada desechada desde las placas de cultivo en 5 mi de solución salina de fosfato-regulado enfriada con hielo, y centrifugada a 200 X g por 5 minutos a 4 °C. El comprimido fue resuspendido en 2.5 mi de regulador Tris enfriado sobre hielo (20 mM Tris HCl, pH = 7 a 23 °C, 5 mM de EDTA) y homogeneizado con un tejido Jriturador Wheaton. El usado fue posteriormente centrifugado a 200 X g por 5 minutos a 4 °C hasta que los fragmentos grandes del comprimido fueron descartados. El sobrenadante fue colectado y centrifugado a 40,000 X g por 20 minutos a 4 , °C . El comprimido resultante de esta centrifugación fue lavado una vez en solución Tris enfriada en hielo regulada para lavado y resuspendiddo en un regulador final que contiene 50 mM de Tris HCl y 0.5 mM de EDTA, pH = 7 a 23 °C . Las preparaciones para membranas fueron conservadas sobre hielo y utilizadas en dos horas para ensayos de enlaces de radioligandos . Las concentraciones de proteínas fueron determinadas por el método de Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).

Enlace de radioligandos : El enlace _de £3H-5_-HT] fue efectuado utilizanddo ligeras modificaciones de las condiciones del ensayo de 5-HTiD reportadas por Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem. , 50, 162 -163. (1988)) con la omisión de los ligandos simulados. Estudios de enlaces de radioligandos dueron logrados a 37 °C en un volumen total de 250 µl de regulador (50 mM de Tris, 10 mM de MgC12, 0.2 mM de EDTA, 10 µM de pargilina, 0.1 < de ascorbato, pH = 7.4 a 37 °C) en placas ^de 96 pocilios. Estudios de saturación fueron conducidos utilizando [3H]5-HT a 12 diferentes concentraciones que varían _desde 0.5 nM hasta 100 nM. Estudios de desplazamiento fueron efectuados utilizando 4.5 - 5.5 nM [3H]5-HT. El perfil de enlace de los fármacos en experimentos de comparación fue logrado utilizando 6- 12 concentraciones de compuesto. Los tiempos de incubación fueron 30 minutos para ambos estudios de saturación y de desplazamiento basados en investigaciones ?niciales que determinaron el equilibrio de las condiciones de enlace. Enlaces no específicos fueron definidas en la presencia de 10 µM de 5-HT. El enlace fue iniciado por la adición de 50 µl de membrana homogénea (10- 20 µg) . La reacción fue terminada por filtración rápida a través de ffiltross prehumedecidos (0.5 % de polietilenimina) utilizando el Cosechador Celular de Brandel 48R (Gaithersburg, MD) . Subsecuentemente, los filtros fueron lavados por 5 segundos con regulador enfriado sobre hielo (50 mM Tris HCl, pH = 7.4 a 4 °C) , secado y colocado en frasquilos conteniendo 2.5 mi de "Readi-Safe" (Beckman, Fullerton, CA) y la radioactividad fué medida utilizando un contador de centelleo líquido Beckman LS 5000TA. La eficiencia de conteo del [3H]5-HT promediada entre 45- 50 %. Los datos de enlace fueron analizados por análisis de regresión no- lineal con el apoyo de una computadora (Accufit y Accucomp, Lunden Software, Chagrín Falls, OH) . Los valores de IC fueron convertidos a valores de Kx utilizando la ecuación de Cheng- Prusoff - (Biochem, Pharmacol., 2_2, 3099-3108 (1973). Todos los experimentos fueron efectuados por triplicado.

Compuestos representativos de esta invención se encontró que tienen afinidad por el receptor 5-HT?r como se midió por el procedimiento descrito en supra .

Como fué reportado por R. L. Weinshank, y colaboradores, WO93/14201, el receptor 5-HT?F es funcionalmente acoplado a una proteína-G como se midió por la capacidad de serotonina y fármacos serotonérgicos para inhibir la producción de cAMP forscolino estimulado en células NIH3T3 transíectadas con el receptor 5-HT1F. La activación del agonista de los receptores acoplados a la proteína G también dio como resultado la liberación de GDP desde la subunidad a de la proteina G y el subsecuente enlace de GTP. El enlace del análogo estable ['cS]GTP?S es un indicador de esta activación del receptor.

Preparación de la Membrana Células LM(tk-) de ratón establemente transfectadas con el receptor 5-HIT__-. humano y cultivada en suspensión fueron cosechadas por centrifugación resuspendidas en 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4, en alícuotas de 2 X 10" células y congelada a - 70 °C hasta el día del ensayo. En el día del ensayo, una alícuota de células fue descongelada, resuspendida en 35 mi de 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4 y centrifugada a 39,800 x g por 10 minutos a 4 °C. El comprimido resultante fue resuspendiddo en 50 M de Tris-HCl, pH 7.4, incubado por 10 minutos a 37 °C y centrifugado a 39,800 X g por 10 minutos a 4 °C. El comprimido fue resuspendido y centrifugado una vez más, con el comprimido final que fue resupendido en 4 mM de MgC12, 160 mM de NaCl, 0.267 mM de EDTA, 67 mM de Tris-HCl, pH 7.4, tal que una alícuota de 200 µl contuvo aproximadamente 15- 25 µg de proteína.

Enlace de pS] GTP?S Todas las incubaciones fueron efectuadas por triplicado en un volumen total de 800 µl . La dilución del fármaco en agua, ZOO µl, que abarca 6 unidades logarítmicas, fue añadida 'a 400 µl de Tris-HCl, pH 7.4, conteniendo 3 mM de MgCl_, 120 mM de NaCl, 0.2 mM de EDTA, 10 µM de GDP, y 0.1 nM de - [?r'S]GTP?S . El homogeneizado de membrana, 200 µl, fue añadido y entonces los tubos fueron incubados por 30 minutos _a 37 °C. utilizanddo un cosechador celular de Brandel (modelo MB-48R, Brandel, Gaithersburg, MD) , las incubaciones fueron entonces terminadas por filtración al vacío a través de filtros Whatman GF/B que han sido humedecidos con agua ó 20 mM Na;P_0 y pre-enfríado con 4 mi de 50 mM de Tris-HCl enfriado en hielo, pH 7.4. Los filtros fueron entonces lavados rápidamente con 4 mi de hielo frío 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4. La cantidad de radioactividad capturada sobre los filtros fue determinada por espectrometría líquida de centelleo utilizanddo un LS6000IC (Beckman Instruments, Fullerton, CA) . GTP?S, 10 µM, definió el enlace no especifico. La proteina fue determinada por el método de Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976) ) .

Análisis Estadístico Los valores de eficiencia para los compuestos de prueba fueron expresados como en por ciento de enlace en relación a 10 µM de 5-HT. El análisis de regresión no lineal fue efectuado sobre las curvas de respuesta de las concentraciones utilizando un ccuarto parámettro logístico de la ecuación descrito por De Lean y colaboradores, (Mol. Pharmacol., 21, 5- 16 (1982)). El análisis de la varianza, seguido por el examen de la Diferencia Honestamente Significativa de Tukey-Kramer (JMP; SAS Institute Inc., Cary, NC) fue efectuado sobre los valores de .EC y los valores de Em_,..

Los compuestos representativos de la presente invención fueron examinados por el ensayo de [35S]GTP?S y se encontró que son agonistas del receptor 5-HT?F.

El descubrimiento de que el dolor asociado con la migrania y asociado a transtornos es inhibido por la activación del recpetor 5-HT:r por administración de agonistas de 5-HT, requirió el análisis de datos de diversos ensayos de actividad farmacológica. Para establecer que el subtipo del receptor 5-HT?F es responsable de intervenir en la infiltración meníngea neurogénica que conduce al dolor de la migrania, la afinidad de enlace de un cuadro de compuestos hacia receptores de serotonina fue medida primero, utilizando procedimientos estándares. Por ejemplo, la capacidad de un compuesto para enlazar al subtipo del receptor 5-HTiF fue efectuada como describió supra . Para propósitos de comparación, las afinidades de enlace de compuestos a los receptores 5-HT:-, 5-HT1E, y 5-HT?E fueron __tambien determinadas como describió supra, excepto que diferentes receptores clonados fueron empleados en lugar del clon del recpetor 5-HT.; empleado en la presente. Los receptores 5-HT.: y 5-HT.: han sido recientemente re-denominados, ellos fueron formalmente denominados los receptores 5-HT.L<I y 5-HTii:p/ respectivamente. (Harting, y colaboradores, "Trends in Pharmaceutical Science, 17, 103-105 (1996)) . El mismo cuadro fue entonces examinado en el ensayo cAMP para determinar su carácter agonista ó antagonista. Finalmente, la capacidad de estos compuestos para inhibir la extravascularizaación de la proteína neuronal, un ensayo funcional para el dolor de la migrania, fue medido.

El cuadro de compuestos usado en el estudio represent distintas clases estructurales de compuestos que fueron expuestos para exhibir un amplio rango de afinidades por los receptores de serotonina ensayados. Adicionalmente, el cuadro de compuestos demostró tener un amplio rango de eficiencia en los ensayos de infiltración de la proteina neuronal también. El cuadro de compuestos seleccionados para este estudio son descritos a continuación.

Compuesto I _ _ 3- [2- (dimetilamino) etil]- N- metil- 1H- indol- 5- metansulfa ida butano- 1, 4- dioato (1: 1) (succinato de Sumatriptaño) 2H El succinato de sumatriptano está comercialmente disponible como Imitrex™ ó puede ser preparado como se describió en la Patente USA # 5, 037, 845, registrada en Agosto 6 de 1991, que es incorporada a la presente en su integridad como referencia.

Compuesto II - __ ^ Clorhidrato de 5- fluoro- 3- (1- (2- (1- metil- 1H- pirazol- 4- il) etil)- 4- piperidinil) - 1H- indol Compuesto III _ _ _ __ Oxalato de 5- hidroxi- 3- (4- piperidinil) - 1H- indol Compuesto IV Clorhidrato de 8- cloro- 2- dietilamino- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftaleno Compuesto V ^ __ __ 6- hidroxi- 3- dimetilamino- 1, 2, 3, 4- tetrahidrocarbazol La preparación de los compuestos II-V es descrita en la Patente USA # 5,521,196, registrada en mayo 28 de 1996, que es incorporada en su integridad a la presente como referencia.

Ensayos de Enlace Las afinidades de enlace de compuestos por varios receptores de serotonina ffueroír ' determinadas esencialmente como se describió anteriormente excepto que diferentes receptores clonados son empleados en lugar del clon del recpetor 5-HT?F empleado en - la presente. Los resultados de estos experimentos de enlace son concentrados en la Tabla I.

TABLA I ___ ~__ ENLACE PARA SUBTIPOS (K. nM) DE RECEPTORES (5-HT3) DE SEROTONINA Compuesto 5-HT:: 5-HT1E 5-HTiE 5-HT1E 4.8 9.6 2520.0 25.7 II 21.7 - 53.6 50.3 2.5 III 163.2 196.5 3.9 22.0 IV 13.5 14! ¡13.0 129.2 V 791.0 1683.0 73.6 10.3 Formación de cAMP Como fué reportado por R. L. einsbank, y colaboradores, WO93/14201, el receptor 5-HT1F está funcionalmente acoplado a un aproteína-G como se midió por la capacidad de la serotonina y fármacos serotonérgicos para inhibir la forscolina estimulada por la producción de cAMP en células NIH3T3 transfectada con el receptor 5-HT:F. La actividad adenilato ciclasa fue determinada utilizando técnicas estándares. Un efecto máximo es logrado por serotonina. Un A^,. es determinado dividiendo la inhibición de un compuesto de prueba entre el máximo efecto y determinando un porciento de inhibición. (N. Adham, y colaboradores, supra, ; R. L. Weinshank, y colaboradores, Proceeding of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630-36T4 (1992)), y las referencias citadas en la presente.

Medidas de la Formación de cAMP Células NIH3T3 transfectadas (B.„, estimado desde un punto de estudios de comparación = 488 fmol/mg de proteína) fueron incubadas en DMEM, 5 mM de teofilina, 10 mM de HEPES (4- [2- hidroxietil]-l- ácido piperacinetansulfónico) y 10 µM de pargilina por 20 minutos a 37 °C, 5 de CO . Las curvas de dosis-efecto del fármaco fueron entonces conducidad por adición de 6 diferentes concentraciones finales de fármaco, seguido inmediatamente por la adición de forscolina (10 µM) .

Posteriormente, las células fueron incubadas por 10 minutos adicionales a 37 °C, 5 % de CO;. El medio fue aspirado y la reacción fue detenida por adición de 100 mM de HCl. Para demostrar antagonismo comparativo, una curva de respuesta dosis de 5-HT fue medida en paralelo, utilizando una dosis fija demetiotepina (0.32 µM) . Las placas fueron almacenadas a 4 °C por 15 minutos y luego centrifugadas por 5 minutos a 500 x g de desecho celular comprimido, y el sobrenadante fue alicuotado y almacenado a -20 °C antes de evaluación de la formación por radioinmunoensayo (equipo de radioinmunoensayo para cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA) . La radioactividad fue cuantificada utilizando un contador Packard COBRA Auto Gamma, equipado con programa de reducción de datos.

Todos los compuestos del cuadro fueron examinados en el ensayo de formación de cAMP descrito por supra y en todos ellos se encontró que fueron agonistas del receptor 5-HT -.

Infiltración de Proteína Ratas de Harían Sprague-Dawley (225-325 g) ó covayos de Charles River_ Xaboratries (225-325 g) fueron anestesiados con pentobarbital sódico intraperitonealmente (65 mg/kg ó 45 mg/kg respectivamente) y colocados en una estructura esterotoráxica (David Kopf Instruments) con el equipo de barra incisiva a —3.5 mm por rata ó ^4.0 por covayo . Siguiendo una incisión central sagital en el cuero cabelludo, dos pares de orificios bilaterales fueron taladrados a través del cráneo (6 mm posteriormente, 2.0 y 4.00 mm lateralmente en ratas; 4 mm posteriormente y 3.2 y 5.2 mm lateralmente en covayos, todos coordinados con referencia al bregma) . Pares de electrodos de acero inoxidable estimulantes (Rhodes Medical Systems, Inc.) fueron introducidos a los orificios en ambos hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) ó 10.5 mm (covayos) desde la dural .

La vena femoral fue expuesta y una dosis del compuesto de prueba fue inyectada intravenosamente (1 ml/kg) . Aproximadamente 7 minutos después, una dosis de 50 mg/kg de Azul de Evans, una tintura fluorescente, fue también inyectada intravenosamente. El Azul de Evans complejado con proteínas en la sangre y con función de marcador para la infiltración de proteína. Exactamente 10 minutos post-inyección del compuesto de prueba, el ganglio trigeminal izquierdo fue estimulado por 3 minutos a una intensidad de corriente de 1.0 mA (5 Hz, 4 seg de duración) con un potenciostato/galvanostato Modelo 273 (EG&G Princeton Applied Research) .

Quince minutos siguientes a la estimulación, los animales fueron sacrificados y sangrados con 20 mi de solución salina. La parte superior del cráneo fue removida para facilitar la colección de las membranas durales. Las muestras de membranas fueron removidas de ambos hemisferios, enjuagadas con agua, y extendiddas sobre la superficie de t?n portaobjetos. Una vez secos, los tejidos fueron cubiertos cubiertos rápidamente con una solución de glicerol/agua .

Un microscopio fluorescente (Zeiss) equipado con un monocromador de rejilla y un espectrofotómetro- fue usado para cuantificar la cantidad de tintura Azul de Evans en cada muestra. Una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535 nm fue utilizada y la intensidad de emisión de 600 nm fue determinada. El microscopio fue equipado con una etapa motorizada y también intercalada con un personal de cómputo. Esto facilitó el movimiento computacional controlado de la etapa con medidas de fluorescencia en 25 puntos (etapas de 500 µm) sobre cada muestra dural . La desviación media y estándar de las medidas fueron determinadas por la computadora.

La infiltración inducida por la estimulación eléctrica del ganglio trigeminal tuvo un efecto ipsilateral (por ejemplo tiene lugar solamente sobre el lado de la dural en el que el ganglio trigeminal fue estimulado) . Esto permite al otro (no estimulado) la mitad de la dural ser usada como control. La proporción de la cantidad de infiltración en la dural desde el lado estimulado comparado al lado dural no estimulado fue calculado. Controles de solución salina produjeron una proporción de aproximadamente 2.0 en ratas y 1.8 en covayos. En contraste, un compuesto que previno efectivamente la infiltración en la dural desde el lado estimulado tendría una proporción de aproximadamente 1.0. Una curva de dosis- respuesta fue generada y la- dosis que inhibió la infiltración en 50 . (ID, ) fue aproximada. Estos datos son presentados en la Tabla II.

Tabla II Inhibición de la infiltración de la Proteina (ID5 mMol/kg) Compuesto i.v. ID50 (mMol/kg) 2.6 X 10" II .6 X 10" III 9 X 10" IV 1.2 X 10" V 7 X 10" Para determinar la relación de enlacee de varios receptores de la serotonina para inhibición de la infiltración de la proteína neuronal, la afinidad de enlacee de todos los compuestos para cada uno de los receptores 5-HT. , 5-HT:_, 5-HT.:. y 5-HT.F fue graficada contra su ID en el modelo de infiltración de la proteína. Un análisis de regresión lineal fue efectuado sobre cada arreglo de datos y un factor de correlación, R~, calculado. Los resultados de este análisis está concentrado en la Tabla III.

Tabla III __ - __ Factor de Correlación (R^) para la Afinidad de Enlace del Subtipo Específico de 5-HT? Vs . La Inhibición de la Infiltración de la Proteina Subtipo de 5-HT?, Factor de Correlación (R ) -HT 0.07 -HT-. 0.001 -HT 0.31 -HT - 0.94 Una relación idealmente lineal generarla un factor de correlación de 1.0, que indica una relación de causa a efecto entre las dos variables.

El factor de correlación determinado experimentalmente entre la inhibición de la infiltración de la proteína neeuronal y la afinidad de enlace de 5-HT1F es 0.94. Esta dependencia próxima a la ideal del ID10 en el modelo de infiltración de la proteina sobre la afinidad de enlace del receptor 5-HT?F claramente demuestra que el receptor 5-HT1F interviene en la inhibición de la infiltración de la proteiná que resulta de la estimulación del ganglio trigeminal.

El sumatriptano exhibe baja biodisponibilidad y relativamente corta duración de acción. Su afinidad por un número de subtipos receptores de serotonina dá como producto efectos colaterales indeseables, particularmente vasoconstricción, que limita severamente su utilidad en el tratamiento de la migrania. Los compuestos de esta invención, sin embargo, son altamente biodisponibles a través de varias víass de administración que incluyen, pero no se limitan a, oral, bucal, intravenosa, subcutánea, intranasal, infraocular, transdérmico, rectal y por inhalación. Exhiben una acción rápida y de larga duración, que requiere típicamente solamente una sola dosis por día para mantener los niveles terapéuticos. Puesto que, los compuestos de esta invención son agonistas potentes del receptor 5-HT1E, dosis extremadamente bajas son requeridas para mantener los niveles terapéuticos. Adicionalmente, debido a la alta selectividad de los compuestos de esta invención por el recpetor 5-HT.F, se evitan complicaciones debidas a vasoconstricción. Las compuestos de esta invención inhiben la infiltración de la proteina si son administrados previo ó posterior a la estimulación del ganglio trigeminal, lo que sugiere que pueden ser administrados antes de un ataque incipiente de migrania para prevenir el dolor, ó durante un ataque de migrania para aliviar el dolor.

La capacidad de los agonistas del recpetor 5-HT1F en general, y los compuestos de la presente invención específicamente, para aliviar el dolor es demostrado por pruebas en un modelo estándar de dolor crónico^ (Calvino, y colaboradores, Behavioural Brain Research, 2_4, 11- 29 (1987); Colpaert, Pain, 28_, 201-222 (1987)). Por ejemplo, un estado ssimilar a artritis puede ser producido enratas días después de una sola inyección del Adyuvante Integral de Freund ó un adyuvante sintético similar—a una amina lipoidal (N, N- dioctildecil- N' , N-bis (2- hidroxietil) propandiamina) en aceite (benslay y Bendele, Agents Actions 34 (1- 2), 254-6, (1991); Bendele y colaboradores, J. Pharmacol Exp Ther 260 (1) , 300- 5 (1992); Meacock y colaboradores, Ann Rheum Dis 53 (10), 653-8 (1994) ) . Los animales tratados de esta manera desarrollaron hincchazón crónica y dolores intensos en las patas posteriores que dan como resultado irritabilidad incrementada, y locomoción disminuida. El analgésico ideal incrementariia la actividad exploratoria de animales arteiticos con respecto a los normales sin incrementar ó decre entar este comportamiento en animales normales. Compuestos analgésicos, por ejemplo morfina y citalopra , se ha demostrado que mejoran la conducta exploratoria en estos animales (Larsen y Arnt . , acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 57 (5), 345- 51 (1985)".

Ensayo analgésico Ratas de Lewis machos (Harían- Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) que pesaron aproximadamente 225 grms son albergados en jaulas de plástico transparentee con acceso ad lib para comida y agua. Las ratas fueron mantenidas durante ciclos de doce horas con y sin luz.

Para producir poliartritis, la mitad de las ratas son inyectadas subcutáneamente en la base dorsal de la cola con 7.5 mg/rata de amina lipoidal en 0/1 mi de Adyuvante Incompleto de Freund. Esta sola inyección dá como resultado inflamación en las patas porteriores lo que se vuelve obvio en aproximadamente diez días. La otra mitad de las ratas recibió inyecciones de vehículo. Once días después de la inyección de amina lipoideal ó vehículo, los animales son tratados ya sea oral ó subcutáneamente con compuesto de prueba ó agua como vehículo. Una hora después del tratamiento, los animales individualmente son colocados en monitores de actividad (Omnitech Electronics, ~ Columbus, OH) lo que constituye un nuevo ámbito. Los monitores de actividad tienen un área de "campo abierto" de 42 X 42 cm y, que utiliza rayos infrarojos y fotoceldas, cuantifica la conducta exploratoria. Esto es logrado utilizando una rejilla de fotosensores colocada al nivel del piso para medir actividad horizontal. Una computadora analiza los datos de los sensores dispuestos. La conducta exploratoria es cuantificada durante los primeros cinco minutos en la cámara. El parámetro de medida usado en este estudio es la distancia total viajada durante los 5 minutos del periodo de prueba.

Mientras es ps'sible administrar un compuesto empleado en los métodos de esta invención directamente sin alguna formulación, los compuestos sen usualmente administrados en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Estas composiciones pueden ser administradas por una variedad de vías que incluyen oral, bucal, rectal, intanasal, transdérmica, subcutánea, intravenosa e intramuscular. Muchos de los compuestos empleados en los métodos de esta invención son efectivos como ambas composiciones inyectables y orales. Tales composiciones son preparadas de una manera conocida en el ámbito farmacéutico y comprende al menos un compuesto activo. Ver, por ejemplo, REMINGTON' S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16 ava . Ed. 1980) .

En la elaboración de las composiciones empleadas en la presente invención el ingrediente activo es usualmente mezclado con un excipiente, diluido en un excipiente ó encerrado en un vehículo tal que pueda estar en la forma de una cápsula, sobre, papel u otros contenedores. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido ó líquido, que actúa como un vehículo, transportador ó medio para el ingrediente activo. De ese modo, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sobres, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido ó en un medio líquido) , ungüentos que contengan por ejemplo hasta 10 o en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones estériles inyectables, y polvos estériles empacados.

En la preparación de las formulaciones, puede ser necesario triturar el compuesto activo para dar el tamaño de partícula apropiado previo a la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, ordinariamente es triurado a un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es substancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula es normalmente ajustado por trituración para dar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes ^adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones pueden adicionalmente incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceites minerales; agentes humectantes; agentes emulsificantes y estabilizantes; agentes conservadores tales como metil-y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para dar una liberación rápida , constante ó retardada del ingrediente activo después de administración al paciente por empleo de procedimientos conocidos en la materia.

Las composiciones son preferiblemente formuladas en una forma de dosificación unitaria que contiene desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 mg, más usualmente aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contenga una cantidad predeterminada de material activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos activos son generalmente efectivos sobre un amplio rango de dosis. Por ejemplos, dosificaciones por día normalmente caen en el rango de aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de humanos adultos, el rango de aproximadamentee 0.1 hasta aproximadamente 15 mg/kg/día, en una sola dosis ó en dosis divididas, es especialmente preferida. Sin embargo, se sobreeentenderá que la cantidad del compuesto actualmente administrado será determinada por un médico, considerando circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la vía de administración seleccionada, el compuesto actual ó compuestos administardos, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas del paciente, y por consiguiente rangos de dosis superiores no son intentadas para limitar el alcance de la invención en alguna forma. En algunos casos niveles de dosis más bajas al límite inferior del rango ya mencionado puede ser más que adecuado, mientras en otros casos dosis mayores pueden ser empleadas sin causar efectos colaterales perjudiciales, a condición de que tales dosis más elevadas sean primero divididas en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del -día.

Ejemplo 1 de Formulación ___ Son preparadas - cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Compuesto del Ejemplo 7 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores son mezclados y llenados en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

Ejemplo 2 de Formulación _ Una fórmula de tableta es preparada utilizando los ingredientes siguientes: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Compuesto del Ejemplo 9 25.0 Celulosa microcristalina 200.0 Dióxido de silicona coloidal 10.0 Acido esteárico "5.0 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas, cada una que pese 240 mg.

Ejemplo 3 de Formulación Supositorios, cada uno que contenga 25 mg de ingrediente activo son elaborados como sigue: Ingrediente Cantidad Compuesto del ejemplo 3 25 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados para 2, 000 mg El ingrediente activo es pasado a través de una malla USA no. 60 y suspendido en el glicérido de ácidos grasos previamente fundido utilizando el mínimo calor necesario- La mezcla es entonces vertida en un molde para supositorio de capacidad nominal de 2 g. y mantenido en frío .

Ejemplo 4 de Formulación Una formulación intravenosa puede ser preparada como sigue : Ingrediente Cantidad Ccompuesto del Ejemplo 13 250.0 mg Solución salina isotónica 1000.0 mi Otra formulación - preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea equipo de liberación transdérmica ("parches") . Dichos parches pueden ser usados para proporcionar una infusión continua ó discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la liberación de agentes farmacéuticos es bien conocida en la materia. Ver, por ejemplo Patente U.S.A. 5,023,252, registrada en Junio 11 de 1991, incorporada a la presente como referencia. Tales parches pueden ser construidos para liberación sobre demanda de agentes farmacéuticos, de manera continua ó pulsátil .

Frecuentemente, será deseable ó necesario para introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directa ó indirectamente. Técnicas directas usualmente involucran colocación de un catéter de liberación del fármaco en el sistema ventricular del huésped hacia la desviación de bloqueo de la sangre cerebral. Un sistema tal de liberación implantable, usado para el transporte de factores biológicos hacia regiones anatómicas específicas del cuerpo, es descrito en la Patente USA 5,011,472, registrada el 30 de Abril de- 1991, que es incoprorada a la presente como referencia.

Técnicas indirectas, las cuales son generalmente preferidas, usualmente involucran formular las composiciones para proporcionar latencia de fármacos por la conversión de fármacos hidrofílicos en fármacos lipido- solubles ó pro- fármacos. La latencia es generalmente lograda a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulñfato, y aminas primarias presente en el fármaco para convertir el fármaco más lípido soluble y dócil al transporte a través de la barrera de sangre cerebral. Alternativamente, la liberación de fármacos hidrofílicos puede ser mejorada por infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden transitoriamente abrir la barrera de sangre cerebral.

El tipo de formulación empleada para la administración de los compuestos empleada en los métodos de la presente invención puede ser dictada por los compuestos particulares empleados, el tipo de perfil fármacocinético deseado de la vía de administarción y los compuestos, y el estado del paciente. ~ Preparación I — - trifluorometansulfoniloxi- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Una solución de 0.90 grm (3.89 mMoles) de 5-hidroxi- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina en 80 mi de piridina fue enfriada a °C. a esta solución se añadió 1.71 mi (10.13 mMoles) de anhídrido trifluorometansulfónico y la mezcla de reacción fue mantenida en calor gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de cuatro horas la mezcla de reacción fue extinguida por la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en solución en proporción de 3 : 1 de cloroformo: isopropanol y esta solución lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía sobre sílica gel, eluyendo con diclorometano que contenía desde 0- 20 % de metanol. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para proporcionar 1.12 grm (79 del compuesto del título. m.p. = 171 - 174 °C (dec.) MS (m/e) : 364 (M+l) Calculado para C;,H;, NO-SF--0.25 H;0: Teoría: C, 45.73; H, 4.52; N, 11.42. Encontrado: C, 45.63; H, 4.45; N, 11.20.

Preparación II - cloropirrolo [3, 2- b] piridina 6- hidroxi- 3- nitro- 2- picolina Una suspensión de 3.0 grm (19.6 mMoles) de 6- amino-3- nitro- 2- picolina en 50 mi de agua que contiene 3.5 mi de ácido sulfúrico concentrado fue calentado para efectuar la solución. La solución resulatnté ffué enfriada a 0 °C y una solución de 2.0 grm (29.4 mMoles) de nitrito de sodio en 10 mi de agua fue añadido con agitación vigorosa en una propporción para mantener la mezcla de reacción < ó = a 10 °C. __ Después de 4 horas la mezcla de reacción fue filtrada. El sólido fue lavado con agua y secado bajo condiciones de presión reducida para dar 2.4 grm (80 1 del compuesto deseado como un sólido amarillo pálido.

MS (m/e) : 153 (M+ ) cloro- 3- nitro- 2- picolina Una mezcla de 2.42 grm (15.7 mMoles) de 6- hidroxi-3- nitro- 2- picolina, 1.0 grm de pentacloruro de fósforo, y 0.5 mi de oxicloruro de fósforo fueron calentados a 110 °C por 2.5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente y entonces adicionalmente 0.5 grm de pentacloruro de fósforo y 0.5 mi de oxicloruro de fósforo fueron añadidos. El calentamiento fue resumido por una hora punto en el cual la mezcla de reacción fue vertida en 100 mi de un hielo/agua lodo. El lodo resultante es filtrado y el sólido secado bajo -vacío para dar 2.3 grm (85 % ) del compuesto deseado como un sólido café. 2- (2- dimetilarainoeten- 1- il)- 3- nitro-cloropiridma Una solución de 5 grm (29 mMoles) de 6- cloro- 3-nitro- 2- picolina en 40 mi de dimetilformamida fue tratada con 5.83 mi (44 mMoles) de dimetilformamida dimetilacetal y la mezcla resultante calentada a 100 °C por 1.5 horas. En este punto, 2 gotas de trietilamina seguidas por 1.9 mi de dimetilformamida dimetilacetal fueron añadidas y calentamiento continuo por 2 horas más. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar el compuesto deseado.

Reducción/cierre del anillo Una mezcla de 3.07 grm (13.5 mMoles) de 2- (2-dimetilamino- eteen- 1- il)- 3- nitro- 6- cloropiridina, 6.5 grm (0.116 moles) de fierro y 16.4 grm de sílica gel en 170 mi 5: 3 de tolueno: ácido acético fueron calentados a 110 °C por 1 hora. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una capa de celita. El filtrado fue lavado secuencialmente con solución acuosa de bisulfito de sodio, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta que el lavado acuoso remanente permanece básico, y solución cuosa saturada de cloruro de sodio. Las substancias orgánicas remanentes fueron secadas sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El sólido residual fue sometido a cromatografía sobre sílica gl, eluyendo con diclorometano que contienee de 0- 5 o de metanol. Las fracciones que contienen producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para dar el compuesto del título.

MS (m/e) : 153 (M+) Preparación III - metoxipirrolo [3, 2- b] piridina 6- metoxi- 3- nitro- 2- picolina __ 0.46 grm (20 mMoles) de sodio fueron disueltos en 15 mi de metanol anhidro. A esta solución fueron añadidas 2.3 grm de 6- cloro- 3- nitro- 2- picolina en porciones. La mezcla resultante fue agitada por 18 horas a la temperatura ambiente y luego 1 hora al reflujo. La mezcla de reacción fue vertida en 100 mi de agua helada con agitación vigorosa. La suspensión fue filtrada y el sólido secado a 30 °C bajo presión reducida por 18 horas para dar 2.04 grm (91 ") del compuesto deseado como un sólido café. dimetilaminoeten- 2- il) nitro- 6-metoxipiridina Una mezcla de 2.0 grm (11.9 mMoles) de 6- metoxi- 3-nitro- 2- picolina y 16 mi (119 mMoles) de dimetilformamida dimetilacetal en 20 mi de dimetilformamida fueron calentados a 100 °C por 7 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue tratado con tolueno y concentrado bajo presión reducida. El sólido residual fue secado a 50 °C bajo presión reducida por 1 hora para dar 2.70 grm (100 % ) del compuesto deseado como un sólido rojo.

Reducción/cierre del anillo Una mezcla de 2.5 grm (11.2 mMoles) de 2- (2-dimetilamino- eten- 2- il)- 3- nitro- 6- metoxipiridina y 0.30 grm de paladio " al 10 ° sobre carbón fueron hidrogenados a la temperatura ambiente por 18 horas -a una presión de hidrógeno inicial de 30 p.s.i. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía sobre sílica gel, eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para dar 1.22 grm (74 l ) del compuesto del título como un sólido incoloro.

Preparación IV - amino- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Nitración de 6- amino- 2- picolina 110 gr s (1.02 moles) de 6- amino- 2- picolina fundidos fueron añadidos gota a gota a 500 mi de ácido sulfúrico concentrado que ha sido previamente enfriado a -15 °C en proporción para mantener la temperatura de la solución de ácido sulfúrico bajo 20 °C. La solución fue luego enfriada hasta aproximadamente -6 °C y luego una solución de 49 mi de ácido nítrico al 90 ? (1.16 moles) en 49 mi de ácido sulfúrico previamente enfriado hasta aproximadamente 0 °C fueron añadidos gota a gota durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura en aproximadamente 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada a aproximadamente 0 °C por una hora y fue_ entonces mantenida en calor hasta aproximadamente 10 °C durante una hora. La temperatura de la mezcla de reacción fue mantenida a 10 °C por una hora y fue luego calentada a aproximadamente 20 °C durante una hora. La mezcla de reacción fue mantenida a aproximadamente 20 °C por 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en 8 mi de hielo con agitación vigorosa. La mezcla de reacción fue entonces ajustada a pH ~ 9 por la adición de 1.5 L de hidróxido de amonio concentrado, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción ~ hasta aproximadamente 24 °C por la adición de tanto hielo como sea necesario. El lodo resultante fue filtrado y el sólido lavado varias veces con agua. El sólido fue secado a 70 °C bajo vacío por 3 días para dar 135.4 grm (87 % ) de una proporción 2: 1 de una mezcla de 3- nitro- : 5-nitro- 6- amino- 2- picolina.

Separación de los isómeros de nitración por sublimación Lotes de 20 grms de la mezcla de nitración fueron sublimados dos veces bajo vacío a 125 °C por 6 horas cada uno. El isómero 5- nitro fue sublimado como un polvo amarillo brillante y descartado.

El isómero 3- nitro que permaneció en el fondo del aparato de sublimación fue colectado. Un total de 121 grm fueron sublimados paraa dar 60.9 grm (75.5 ?) del isómero 3- nitro crudo. 58 grm del isómero 3- nitro crudo fueron suspendidos en 200 mi de etanol: agua 95: 5 caliente. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente y diluida con 200 mi de agua. Después de dos horas el precipitado fue colectado poír filtración y enjuagado varias veces con agua. El sólido fue secado bajo vacío a la temperatura ambiente para dar 38 grm (65 % en base a 58 grm de crudo) de 3- nitro- 6- amino- 2-picolina.

MS (m/e) : 153 (M+) Calculado CoH-N,0_ : Teoría: C, 47.05; H, 4 .61; N, 27.44. encontrado: C, 47.08; H, 4.53; N, 27.53.

Separación de los isómeros de nitración por recristalización ___ _!_ _ Una mezcla de 20 grm de la mezcla de nitración y 800 mi de tolueno fueron calentados a reflujo por 15 minutos. La mezcla fue filtrada a 95 °C y el licor madre mantenido en frío a la temperatura ambiente. Después de 4 horas el sólido cristalino fue colectado, lavado con 100 mi de tolueno, y secado bajo presión reducida a 50 °C por 16 horas para dar 13.7 grms (68 ") de 3- nitro- 6- amino-2- picolina.

Preparación de 2- (2- dimetilaminoeten- 1- il)- 5-nitro- 6- (dimetilaminometilimino) pirrólo [3, 2- b] piridina (Intermediario IV) _ Una mezcla de 60 grm (0.39 moles) de 3- nitro- 6-amino- 2- picolina en 260 mi de dimetilformamida fue tratada con 260 mi (1.83 moles) 94 % de dimetilformamida dimetilacetal y la solución fue calentada a reflujo por 48 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida y el sólido residual suspendido con tolueno. El tolueno fue evaporado bajo presión reducida. Este procedimiento fue repetido 5 veces. El residuo final fue suspendido con 300 mi de ter-butil éter de metilo y luego filtrado. Este sólido fue lavado 3 veces con 300 mi de ter-butil éter de metilo y el sólido negro fue finalmente secado bajo presión reducida para dar 90.6 grm (88 r. ) del compuesto deseado.

MS (m/e) : 263.1 (M+) Calculado para C„H: N O : Teoría: C, 54.74; H, 6.51; N, 26.60. Encontrado: C, 54.84; H, 6.49; N, 26.79.

Preparación de 5- (dimetillamino etilimino) pirrólo [3, 2- b] piridina __ _ ____ Una mezcla de 90 grm (0.34 moles) de Intermediario IV y 6 grms de paladio al 10 _ sobre carbón en 650 mi de etanol fue hidrogenada a 50 p.s.i. por 45 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y concentrada bajo presión reducida. El sólido residual fue suspendido por 30 minutos con ter-butil éter de metilo: acetato de etilo 70: 30, filtrado y enjuagado con 3 X 300 mi de ter-butil éter de metilo: acetato de etilo 70: 30. El sólido fue hecho polvo y luego suspendido con 200 mi de ter-butil éter de metilo: acetato de etilo 70: 30. El sólido fue filtrado y secado bajo presión reducida para dar 54.5 grm (85_;) del compuesto del título como un sólido amarillo.

MS (m/e) : 188.2 (M+) Condensación con 1- metil- 4- piperidona Una solución de 19.2 grm (0.10 moles) de 5-dimetilamino- metilimino) pirrólo [3, 2- b] piridina en 208 mi de metanol fue tratada con 20 grm (0.30 moles) de hidróxido de potasio seguido por 16.3 mi (0~.13 mMóles) de 1- metil- 4- piperidona. La mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo por 24 horas y fue entonces concentrada bajo presión reducida. El sólido residual fue tratado con 250 mi de solución 9: 1 de acetato de etilo: tetrahidrofurano y 50 mi de metanol. La solución fue enfriada a 0 °C y entonces 200 mi de agua fria fueron añadidos. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída bien con solución 9: 1 de acetato de etilo: tetrahidrofurano. Todas las fases orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. El sólido residual fue suspendido repetidamente con 475 mi de agua fría para remover las impurezas negras. El sólido remanente fue secado bajo presión reducida para dar 17 grm (74 ~) del compuesto del título como un polvo amarillo.

MS (m/e) : 228.1 (M+) Calculado para C_.H:.,N;: Teoría: C, 68.39; H, 7.06; N, 24.54. Encontrado: C, 68.13; H, 7.06; N, 24.38.

Preparación V - amino- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Una mezcla de 21 grms (89.9 mMoles) de 5-' amino- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina y 10 de paladio sobre carbono pre-humedecido con 30 mi de etanol en 180 mi de metanol fueron hidrogenados a 65 p.s.i. por 3 días. El catalizador es removido por filtración y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El sólido residual fue suspendido en 120 mi de acetato de etilo, filtrado, y lavado 3 X 30 mi de acetato de etilo. El sólido remanente fue secado bajo presión reducida para dar 19 grm (92 :1 ) del compuesto del título como un sólido ligeramente café.

MS (m/e) : 230 (M+ ) " Calculado para Ci5H:,N.¡: teoría: C, 67.80; H, 7.88; N, 23.32. encontrado: C, 67.21; H, 7.79; N, 24.24.

Preparación VI Aislamiento alternado del Intermediario IV Una solución de 38.8 grm (0.25 moles) de 3- nitro-6- amino- 2- picolina en 172 mi de dimetilformamida fue tratada con 172 mi de dimetilformamida dimetilacetaal y la mezclaa fue calentada hasta aproximadamente 97 °C por 42 horas. La mezcla de reacción fue entonces enfriada a la temperatura ambiente y entonces diluida con 650 mi de isopropanol . La mezcla de reacción fue mantenida en reposo por 18 horas a la temperatura ambiente y luego enfriada a 3- 5 °C con agitación por un período adicional de 2 horas. El lodo fue filtrado, el sólido lavado con 2 X 75 mi de isopropanol, y secado bajo presión reducida a 45 °C por 16 horas para dar 58.9 grm (88 ?) del Intermediario IV.

Preparación VII Síntesis del Intermediario IV desde la mezcla de los Isómeros de nitración Una mezcla de 133 grmm (0.86 moles) de una mezcla 2: 1 de 3- nitro: 5- nitro- 6- amino- 2- picolina en 500 mi de dimetilformamida fue tratada con 500 mi (3.5 moles) 94 ? de dimetilformamida dimetilacetal y calentada al reflujo por 40 horas. Después de enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue dividida en mitades y cada mitad fue vertida en 10 L de agua a 0 °C con agitación vigorosa. Después de 10 minutos, la mezcla fue filtrada y el sólido fue suspendido/enjuagado con 3 X 1 L de agua. El sólido fue secado bajo vaacío a 65 °C por 2.5 días para dar 183 grm (81 ) del compuesto del título como un sólido rojo.

Preparación VIII Síntesis alternada de 5- amino- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Preparación de diclorhidrato de 1- hidroxi- 5-(dimetilaminometilimino) pirrólo [3, 2- b] piridina Una mezcla de 23.4 grm (89 mMoles) del Intermediario IV y 0.7 grm de paladio al 10 > sobre carbón en 234 mi de metanol anhidro fue tratada con 140 mi de ácido clorhídrico etanólico 5.9 N. La mezcla resultante fue hidrogenada por 1.5 horas bajo una presión de hidrógeno inicial de 30 p.s.i. La mezcla de reacción fue diluida ccon 585 mi de etanol y fue agitada a la temperatura ambiente por 1 hora a la temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado y enjuagado con 50 mi de etanol. El sólido fue tomado en 1.1 Lts de metanol, filtrado, y luego concentrado bajo presión reducida. El sólido residual fue secado bajo presión reducida para dar 20.5 grm (83 ) del compuesto deseado (que contiene 5 de _5- (dimetilammometil- imino) pirrólo [3, 2- b] piridina) como un sólido amarillo.

Preparación de 1- hidroxi- 5- (dimetilaminometilimino) - 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetarhidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Una mezcla de 13.5 grm (48.7 mMoles) de 1- hidroxi-5- (dimetil- aminometilimino) pirrólo [3, 2- b] piridina y 17.5 grm (155 mMoles) de 1- metil- 4- piperídona en 270 mi de etanol anhidro fue agitada hasta homogeneidad. En este punto 19.4 mi (109 mMoles) de una solución de dímetilamina 5.6 N en etanol fue añadida y la mezcla de reacción agitadaa a la temperatura ambiente por 4 horas. El precipitado amarillo fue filtrado, lavado con 2 X 27 mi de etanol, y secada bajo presión reducida a 45 °C para dar 13.4 grm (92 r. del compuesto deseado como un sólido amarillo.

Hidrogenación/hidrólisis Una mezcla de CL-28 grm (0.94 mMoles) de 1- hidroxi-5- (dimetilaminometilimino) - 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina y 0.10 grm de paladio al 10 . sobre carbón en 2-0 mi de metanol fué hidrogenada por aproximadamente 18 horas bajo una presión de hidrógeno inicial de 50 p.s.i. La mezcla de ^reacción fue filtrada y el filtrado concentrado bajo presión reducida para dar 0.21 grm (90 Z ) del compuesto del título.

EJEMPLO 1 - (n- [etil] amino)- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina _ Una mezcla de 0.200 grm (0.74 mMoles) de 5- (N- [acetil] amino)- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina y 0.125 grm (3.31 mMoles) de hidruro de aaluminio y litio en 40 mi de tetrahidrofurano fue calentada a 75 °C por 18 horas. La mezcla de reacción ffué enfriada a 0 °CL y fue entonces tratada con sulfato de sodio decahidrato. Después de agitación vigorosa la mezcla de reacción fue filtrada a través de una capa de celita y el filtrado concentrado bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea sobre sílica gel, eluyéndo con diclorometano que contenga de 0 a 20 . de metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para dar 0.10 grm (54 ) del compuesto del título. m.p. = 132.5 -133.9 °C MS (m/e; 258 (M+) EJEMPLO 2 - (N- [bencil]amino) - 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Una mezcla de 0.25 grm (1.09 mMoles) de 5- amino- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina, 0.5 grm de tamizado molecular, y 0.22 mi (2.17 mMoles) benzaaldehído en 10 mi de metanol fue agitada a 40 °C por 5 horas. La mezcla de reacción fue entonces enfriada a la temperatura ambiente y luego 0.124 grm (3.27 mMoles) de borohidruro de sodio fueron añadidos. La mezcla de reacción fué entonces agitada por 30 minutos a la temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción extinguida con hidróxido de sodio ÍN. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y luego el residuo acuoso fue extraído bien con solución 3: 1 de cloroformo: isopropanol. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea sobre sílica gel, eluyendo con diclorometano que contiene de 0 a 10 ?. de metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para dar el compuesto del título.

MS (m/e) : 321 (M+l) EJEMPLO 3 - (M- [tien- 2- ilmetil] amino)- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Comenzando con 0.25 grm (11.09 mMoles) de 5- amino-3- (1- metil) piperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina y 0.20 mi (2.17 mMoles) de tiofen- 2- carboxaldehído, el compuesto del título fue preparado esencialmentee como se describió en el Ejemplo 2.

MS (m/e) : 327 (M+l) EJEMPLO 4 - cloro- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina A una solución de 0.66 grm (4.3 mMoles) de 5-cloropirrolo- [3, 2- b] piridina en 50 mi de metanol fueron añadidos 1.09 grm (47.6 mMoles) de sodio. La mezcla de reacción fue agitada hasta que todo el sodio fue disuelto y entonces 1.6 mi (13 mMoles) de 1- metil-4- piperidona fue añadido. La mezcla de reacción ffué agitada al reflujo por 7.5 horas y luego enfriada a 0 °C. A esta mezcla se añadió luego ácido clorhídrico hasta que el pH de la solución fue aproximadamente 8. La mezcla de reacción fue entonces concentrada bajo presión reducida hasta un aceite. Este aceite fue disuelto en una solución 3: 1 de cloroformo: isopropanol y la solución resultantee fue lavada secuencialemntee con solución acuosa saturadaa de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El material orgánico remanente fué secado sobre sulfato de sodio y concentrado bajo presión reducida. El residuo fue sometido aa cromatografía instantánea sobre sílica gel, eluyendo con diclorometano que contenía de 0 a 10 '^ de metanol. Las fracciones que contenían el producto fueron concentradas bajo presión reducida para dar 0.30 grm (28 .) del compuesto del título. .p. = 230 °C (dec. ) MS (m/e) : 247 (M+] Calculado para C?¿H14N0Cl : Teeoría : C, 63 . 03 ; H, 5 . 70 ; N, 16 . 96 . Encontrado : C, 63 . 20 ; H, 5 . 90 ; N, 1 6 . 82 . EJEMPLO 5 - metoxi- 3- (1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il¡ pirrólo [3, 2- b] piridina Una solución de 0.20 grm (1.35 -mMoles) de 5-metoxipirrolo- [3, 2- b] piridina, 0.23 mg (4.05 mMoles) de hidróxido de potasio, y 0.31 grm (2.03 mMoles) de clorhidrato de 4- piperidona monohidratado 5 mi de metanol fueron calentadoss al reflujo por ld.Jioras. La mezcla de reacción fue entonces concentrada bajo presión reducida y el residuo divididdo entre agua y solución 3: 1 de cloroformo: isopropanol. La fase orgánica fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía radial (placa de 2 mm de sílica gel) eluyendo con diclorometano que contenga de 20- 40 de metanol y 1 % de hidróxido de amonio. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadass y concentradas bajo presión reducida para dar 0.21 grm (68 ) del compuesto del título como un sólido amarillo. Una muestra analítica fue cristalizada desde metanol .

MS (m/e) : 229^ (M+) Calculada para CüHibNjO: Teoría: C, 68.10; H, 6.59; N, 18.33. encontrado: C, 68.03; H, 6.74; N, 18.50.

EJEMPLO 6 - metoxi- 3- (1- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Comenzando con 0.80 grm (5.4 mMoles) de 5-metoxipirrolo- [3, 2- b] piridina y 1.2 mi (10.-1 mMoles) de 1- metil- 4- piperidona, 1.1 grm (84 ó) del compuesto del título fueron recuperados como un sólido amarillo esencialmentee por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Una muestra analítica fue recristalizada desde metanol. m.p. = 202.9 °C (sub. ) MS (m/e) !43 (M+) Calculado para C^H^ ^O: Teeoría: C, 69.11; H, 7.04; N, 17.27. encontrado: C, 69.22; H, 7.13; N, 17.47.

EJEMPLO 7 - metoxi- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Comenzando con 0.50 grm (2.1 mMoles) de 5- metoxi-3- (1- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- —4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina, 0.294 grm (57 %) del compuesto del título fue preparado esencialmente como se describió en Preparación V. Una muestra analítica fue cristalizada desde etanol acuoso. ™^~ - _ ~ MS (m/e; 145 (M+ Calculado para C ;H . O: Teoría: C, 68.54; H, 7.81; N, 17.13. Encontrado: C, 68.40; H, 7.52; " "; 16.90.

EJEMPLO 8 - hidroxi- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina Una solución de 1-00 grm (4.1 mMoles) de 5- metoxi-3- (1- metil- piperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina en 20 mi de ácido bromhidrico (30 1 en ácido acético) fue calentada al reflujo por 48 horas. Alícuotas adicionales de 5 mi de ácido bromhídrico en ácido acético fueron añadidas a aproximadamente 8 y 24 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo tratado con 1 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio- -La mezcla resultantee fue tomadaa en metanoll y pasada sobree una columna de intercambio iónico VARÍAN BOND ELUT SCX™ (Varían, Harbor City, CA, U.S.A.) que ha sido preactivada con ácido acético al 10 - en meranol . La columna fue lavada con tres volúmenes de metanol que fueron descartados, y luego con metanol conteniendo amoníaco. Las fracciones que ccontienen el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para dar 0.892 grm (94 ) del compuesto del título. Una muestra analítica fue adicionalmente sometida a cromatografía instantánea sobre sílica gel, eluyendo con diclorometano que contiene desde 10 hasta 40 o de metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas ba o presión reducida. El residuo fue cristalizado desde metanol.

MS (m/e) !31 (M+.

Calculado para C13H1N_,0: Teoría: C, 67.51; H, 7.41; N, 18.17. encontrado: C, 67.24; H, 7.37; N, 18.38.

EJEMPLO 9 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina- 5- carboxilato de metilo Una mezcla de 0.225 grm (0.62 mMoles) de 5-trifluoro- metansulfoniloxi- 3- (1- metilpiperidin- 4-il) pirrólo [3, 2- b]- piridina, 0.035 grm (0.15 mMoles) de acetato de paladio (II), 0.17 grm (0.31 mMoles) de 1, 1 ' - bis (difenilfosfino) ferroceno, 0.17 mi (1^.2 mMoles) de trietilamina y 0.75 mi (18.5 mMoles) de metanol es 15 mi de dimetilformamida fué saturada con monóxido de carbono por burbujeo del monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción por" aproximadamente 5 minutos. La mezcla de reacción fue calentada a 60 °C bajo atmósfera de monóxido de carbono mantenida con un globo por 24 horas. La mezcla de reacción fue diluida con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego extraída bien con solución 3: 1 de clorooformo: isopropanol. Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas ba o presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea sobre sílica gel, eluyendo con diclorometano que contienne de 0- 20 ? de metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para dar 0.10 grm (59.3 1) del compuesto del título. m.p. = 199.7 - 201.0 °C MS (m/e) : 273 (M+ ) Calculado para C O.: Teoría: C, 65..91; H, 7.01; N, 15.37. encontrado: C, 65.62; H, 6.77; N, 15.07.

EJEMPLO 10 _ _ N- [etil]- 3- (1- metilpiperidinn- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina- 5- carboxamida Una mezcla de 0.150 grm (0.41 mMoles) de 5-trifluorro- metansulfoniloxi- 3- (1- metílpiperídin- 4-il) pirrólo [3, 2, b[ pipdina, 0.23 grm (0.10 mMoles) de acetato de paladio (II), 0.12 grm (0.21 mMoles) de 1, 1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, y 0.457 grm ^3.30 mMoles) de carbonato de potasio en 40 mi _,de acetonitrilo fue saturado con monóxido de carbono a 0 °C. A esta mezcla fue añadidaa 0.202 grm (2.48 mMoles) de clorhidrato de etilamina y la mezcla de reacción fue calentada a 65 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono mantenida con globo. Después de 72 Jaoras la mezcla de reacción fue diluida con agua y luego extraída una vez con acetato de etilo seguido por solución 3: 1 de cloroformo: isopropanol. Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea sobre sílica gel, eluyendo con diclorometano que contiene de 0- 20 7 de metanol. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para dar 0.10 grm (84 ) del compuesto del título. m.p. = 117 120 °C MS (m/e) : 286 (M+ Calculada para C.H N,0: Teoría: C, 67.11; H, 7.74; N, 19.56. Encontrada: C, 67.17; H, 7.61; H, 19.43.

EJEMPLO 11 N- [fenil] 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina- 5- carboxamida Comenzando con 0.125 grm (0.34 mMoles) de 5-trifluoro-metansulfoniloxi- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina y 0.16 mi (1.72. mMoles) de anilina, 0.065 grm (56 ) del compuesto del~ título fueron preparados esencialmente por el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.

MS (m/e) : 334 (M+) EJEMPLO 12 N- [2- hidroxifenil]- 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina- 5- carboxamida Comenzando con 0.125 grm (0.34 mMoles) de 5-trifluoroo- metansulfoniloxi- 3- (1- metilpiperidin- 4-il) pirrólo [3, 2- b]- piridma y 0.19 mi (1.72 mMoles) de 2- hidroxianilina, 0.093 grm (77 = ) del compuesto del título fueron preparados esencialmente por el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. - MS (m/e) !51 (M+l) EJEMPLO 13 N- [4- fluorofenil] 3- (1- metilpiperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridina- 5- carboxamida Comenzando con 0.15 grm (0.41 mMoles) de 5-trifluorro- metansulfoniloxi- 3- (1- metilpiperidin- 4-il) pirrólo [3, 2- b]- piridma y (0.12 mi (1.24 mMoles) de 4- fluoroamlina, 0.058 grm (40 u) del compuesto del título fueron preparados esencialmente por el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. m.p. = 114- 116 °C MS (m/e) : 353 (M+l] Calculado para C H_ N-OF: teoría: C, 68.16; H, 6.01; N, 15.90. encontrado: C, 68.40; H, 6.08; N, 16.07.

EJEMPLO 14 Clorhidrato del ácido 3- (1- metilpiperídin- 4- il] pirrólo [3, 2- b] piridin- 5- carboxílico Una solución de 0.125 grm (0.46 mMoles) de 3- (1-metil- piperidin- 4- il) pirrólo [3, 2- b] piridin- 5-carboxilato de metilo en 30 mi de ácido clorhídrico 1N fue calentada al reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar 0.10 grm (87 ~ del compuesto del título.

MS (m/e) : 259 (M+l) Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. — - Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad en las siguientes:

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I: que está caracterizado porque A-B es -C=CH- ó -CH-CH^-; R es H, C -C alquilo, bencilo, ó feniletilo; X es halo, hidroxi, C.-C alcoxi, -NHR1 , -C(0)OR~, ó -C(0)NHR en donde: R es C - C, alquilo, fenil (C.-C4 alquilenil), ó heteroaril (C.-C, alquilenil) ; R es hidrógeno ó C.-C, alquilo; R es C1-C4 alquilo, un heterociclo, ó fenilo opcionalmente monosubstituído con halo ó hidroxi; y sales de adición de ácidos y solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, a condición de que cuando A-B es -C=CH-, entonces X no es hidroxi, halógeno ó C:~C, alcoxi .

2. Un compuesto de la reivindicación- 1 que está caracterizado porque A-B es -CH-CH.-,

3. Un compuesto de la reivindicación 1 que está caracterizado porque X es -C(0)NHR .

4. Una formulación farmacéutica que está caracterizada porque comprende, en asociación con un vehículo, diluyente, ó excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I: en la que A-B es -C=CH- ó -CH-CH;-; R es H, C - C alquilo, bencilo, ó feniletilo; X es halo, hidroxi, C.-C4 alcoxi, -NHR1, -C(0)OR~, ó -C(0)NHR' en donde: R1 es C.-C, alquilo, fenil (C.-C4 alquilenilo) , ó heteroaril (C^-C, alquilenilo) ; R es hidrógeno ó Ct-C, alquilo; R es C.- C, alquilo, un heterociclo, -ó fenilo opcionalmente monosubstituído con halo ó hidroxi; y sales de adición y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, a condición de que cuando A-B es -C=CH-, entonces X no es hidroxi, halógeno ó Cx-Cj alcoxi.

5. Un método para la activación de los receptores 5-HT., en mamíferos, que está caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal activación una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula II: II en el que A-B es -C=CH- ó -CH-CH.-; R es H, C -C, alquilo, bencilo, ó feniletilo; X es halo, hidroxi, C.- C- alcoxi, -NHR1, -C(0)OR', ó -C(0)NHR en donde: R es C- C, alquilo, fenil (C-.-C alquilenilo), ó heteroaril (C:-C4 alquilenilo) ; R es hidrógeno ó C.-C. alquilo; R es C -C; alquilo, un heterociclo, ó fenilo opcionalmente monosubstituído con halo ó hidroxi; y sales de adición de ácidos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

6. El método -de la reivindicación 5 que está caracterizado porque los transtornos en los que intervino el 5-HT;r son la migrania.

7. Un método para la prevención de la migrania en los mamíferos que está caracterizado porque comprende administrar a un mamífero susceptible de migrania una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula II: II en el que A-B es -C=CH- ó -C-CH_-; R es H, C - C alquilo, bencilo, ó feniletilo; X es halo, hidroxi, C?-C4 alcoxi, -NHR , -C(0)OR~, ó C(0)NHR* en donde: R" es C?~ C, alquilo, fenil (Ci-Cj alquilenilo) , ó heteroaril (C^-C alquilenilo) ; R" es hidrógeno ó C?~ alquilo; R" es C.- C, alquilo, un heterociclo, ó fenilo opcionalmente monosubstituido con halo ó hidroxi; y sales de adición de ácido y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

8. Un método para la prevención ó inhibición de la infiltración de la proteína neuronal, que está caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula II: II en donde A-B es -C=CH- ó -CH-CH R es H, C - C. alquilo, bencilo, ó feniletilo; X es halo, hidroxi, C-- C- alcoxi, -NHR1 , -C(0)OR-, ó -C(0)NHR en donde: R es C;- C; alquilo, fenii (C:-C alquileñilo) , ó heteroaril (C:- C¡ alquilenilo) ; R es hidrógeno ó C.-C, alquilo; RJ es C?~ C4 alquilo, un heterociclo, ó fenilo opcionalmente monosubstituido con halo ó hidroxi; y sales de adición de ácidos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de la Fórmula III: III que está caracterizada porque A-B es -C=CH- ó -CH-CH;-; y R es H, C;-C; alquilo, bencilo, ó feniletilo; y sales de adición de ácidos de los mismos.

10. Un compuesto de la reivindicación 9 que está caracterizado porque A-B es -CH-CH -.

11. Un compuesto de la reivindicación 10 que está caracterizado porque R es metilo.