ES2244438T3 - Compuestos de fenoxipropilamina. - Google Patents
Compuestos de fenoxipropilamina.Info
- Publication number
- ES2244438T3 ES2244438T3 ES00927844T ES00927844T ES2244438T3 ES 2244438 T3 ES2244438 T3 ES 2244438T3 ES 00927844 T ES00927844 T ES 00927844T ES 00927844 T ES00927844 T ES 00927844T ES 2244438 T3 ES2244438 T3 ES 2244438T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- furan
- piperidino
- benzo
- oxadiazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la cual cada símbolo en la fórmula tiene el significado siguiente: un enlace representado por una línea continua y una línea de puntos indica un enlace doble o un enlace simple; X es un grupo hidroxi; R5 es un grupo arilo, o grupo arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo, Z es nulo o -CH2-, y R6 es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupo alcoxi C1- C8; R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C18 o un átomo de halógeno; V es -CH2-, -O-, -S- o la fórmula -N(R4)-, en la cual R4 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1- C18 o grupo aralquilo; W es nulo o -CH2-; R7 es un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un grupo heterocíclico saturado o insaturado sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por arilo, alquilo C1-C18, alquilo halogenado C1-C2, alcoxi C1-C8, átomo de halógeno, alquenilo C2-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxialquilo, alquiloxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acrilo, acetamido, carboxilo, alquiloxi, trifluorometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, alquiltio, y ciano o la fórmula -Q-R9, en la cual Q es -C(=O)-
Description
Compuestos de fenoxipropilamina.
La presente invención se refiere a un compuesto
que actúa sobre la neurotransmisión de
5-hidroxitriptamina (5-HT). Más
particularmente, la presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de fenoxipropilamina que tiene afinidad selectiva para y
actividad antagonista simultánea contra un receptor de
5-hidroxitriptamina 1A (5-HT_{1A})
en el sistema nervioso central, así como una actividad inhibidora
de la reabsorción de 5-HT, que es útil como agente
farmacéutico, y a un agente terapéutico para la depresión y
análogos, que contiene este compuesto. La
5-hidroxitriptamina (5-HT) se conoce
también como "serotonina".
Como compuesto que tiene actividad antagonista
contra el receptor 5-HT_{1A} así como actividad
inhibidora sobre la reabsorción de 5-HT, se conocen,
por ejemplo, el derivado de
1-(4-indoliloxi)-3-(4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidino)-2-propanol
(documento EP 0722941), el derivado de
4-(4-fluorofenil)-1-((6-(metilamino)indan-1-il)metil)-piperidina
(documento WO 95/33721), el derivado de
3,6-dihidro-N-metil-N-(5-cloro-2-piridil)-4-(1-naftalenil)-1-(2H)piridina-propanamina
(Patente U.S. No. 5472966), el derivado de
3-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-il)-5,6-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol
(documento WO 97/02269), el derivado de
S-(-)-N-(2-(3-(2-naftil)pirrolidino)etil)-N-(2-piridil)ciclohexano-carboxamida
(documento WO 97/40038), el derivado de
(R)-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-(N-metilcarbamoil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
(documento WO 96/33710), el derivado de
3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)bencilideno)-1,3-dihidroindol-2-ona
(documento WO 97/36867), el derivado de
(S)-1-(4-indoliloxi)-3-[4-hidroxi-4-(2-naftil)piperidino]propan-2-ol
(documento WO 97/48698), y análogos.
El documento
JP-A-62-116557
describe bencil-lactamas sustituidas, tales como
2-hidroxi-1-[2-((2-oxo-4-pirrolidinil)metil)fenoxi]-3-(4-difenilmetilpiperazin-1-il)propano
y análogos, que tienen capacidad de fijación con un receptor de
serotonina y un receptor muscarínico de acetilcolina, y que pueden
utilizarse para el tratamiento de la demencia senil, la enfermedad
de Alzheimer, la demencia cerebrovascular, y análogas.
Se piensa que diversas enfermedades del sistema
nervioso central (v.g., depresión, ansiedad) están causadas por
trastornos de noradrenalina (NA) y
5-hidroxitriptamina (5-HT), que son
neurotransmisores. De acuerdo con ello, se piensa que el aumento de
la neurotransmisión 5-HTérgica influye
principalmente en el estado de ánimo depresivo y la ansiedad, en
tanto que se piensa que el aumento de la neurotransmisión
noradrenérgica influye en el retardo en los pacientes depresivos. Se
piensa que los agentes farmacéuticos, tales como imipramina,
desipramina, y análogos, que se utilizan más frecuentemente para el
tratamiento de la depresión, actúan en los pacientes depresivos
mejorando la neurotransmisión de una o ambas de estas NA y
5-HT.
Se piensa que la actividad de
5-HT está relacionada con cierto número de diversos
tipos de trastornos psiquiátricos. Adicionalmente, se ha considerado
que la 5-HT es responsable de diversas afecciones
(v.g., trastornos de la comida, lesión gastrointestinal, control
del sistema cardiovascular y comportamiento sexual). Sin embargo,
los antidepresivos convencionales, tales como imipramina,
desipramina y análogos, son deficientes en el sentido de que
requieren 3-4 semanas o un tiempo mayor aún para la
expresión de un efecto anti-depresivo, lo cual
plantea problemas clínicos.
Se ha pensado un uso combinado de diversos
agentes farmacéuticos en un intento de acelerar la expresión de los
efectos de los antidepresivos o aumentar su eficacia (Journal of
Clinical Psychiatry, Vol. 57; Suplemento 7; pp.
25-31). En dicho enfoque, se ha consignado un
tiempo considerablemente acortado para la expresión clínica del
efecto por el uso concurrente de un inhibidor selectivo de la
reabsorción de serotonina (5-HT) (SSRI) y un
antagonista de 5-HT_{1A}, pindolol (Journal of
Clinical Psychopharmacology, vol. 17, No. 6, pp.
446-450). Se sabe que la cantidad de liberación de
5-HT en el cerebro no aumenta mucho por el SSRI
solo, pero cuando se combina con un antagonista de
5-HT_{1A}, la cantidad aumenta notablemente
(Neurochemical Research, vol. 21, No. 5, 1996, pp.
557-562). Dadas tales circunstancias, fue propuesta
la "hipótesis del aumento de 5-HT" con
relación a la expresión de la acción de los antidepresivos por Blier
y de Montigny (Trends in Pharmacological Sciences, 1994, vol. 15,
pp. 220-226). La hipótesis del aumento de
5-HT significa que el mecanismo efector del
antidepresivo depende del aumento de la liberación de
5-HT en una terminal. El mismo está basado en la
comprensión de que los antidepresivos convencionales disminuyen la
liberación de 5-HT por administración simple, pero
aumentan la liberación de 5-HT y expresan un efecto
anti-depresivo sólo cuando los mismos se administran
consecutivamente. Por las razones arriba expuestas, es de esperar
que un fármaco que promueve la liberación de 5-HT
en el cerebro desde el principio, puede ser un antidepresivo de
acción rápida. Dicho de otro modo, se piensa que un compuesto que
tiene simultáneamente una acción inhibidora de la reabsorción de
serotonina y una acción antagonista de 5-HT_{1A}
es un antidepresivo que exhibe la expresión rápida de un efecto
anti-depresivo, es decir, un antidepresivo de
liberación rápida.
Es un objeto de la presente invención encontrar
un subgrupo del receptor de 5-hidroxitriptamina
(5-HT), es decir, un compuesto que tiene
simultáneamente afinidad selectiva para identidad antagonista
contra el receptor 5-HT_{1A} en el sistema
nervioso central en los mamíferos con inclusión de los humanos,
compuesto que tiene también actividad inhibidora de la reabsorción
de 5-HT.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención proporcionar un compuesto que expresa un efecto
anti-depresivo rápidamente, que es un denominado
antidepresivo de acción rápida, y un compuesto útil para el
tratamiento de enfermedades mediadas por 5-HT en el
sistema nervioso central, tales como esquizofrenia, neurosis de
ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD),
trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, trastorno
emocional estacional, Anorexia Nerviosa, Bulimia Nerviosa, enuresis
nocturna, hiperlocomoción de los niños, trastorno de estrés
post-traumático (PTSD), demencia senil, migraña,
derrame cerebral, enfermedad de Alzheimer, trastorno del
reconocimiento, hipertensión, lesión gastrointestinal, trastornos de
la alimentación, síndrome premenstrual (PMS), regulación anormal de
la temperatura del cuerpo, trastorno sexual y dolor, así como para
el tratamiento de la anormalidad en el sistema cardiovascular,
tratamiento del abuso de las drogas, etcétera.
Los autores de la presente invención han
realizado estudios intensivos y, como resultado, han encontrado que
un nuevo compuesto de fenoxipropilamina de la fórmula (I), un
isómero óptico del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo tienen afinidad selectiva para y actividad antagonista
simultánea contra un receptor 1A de
5-hidroxitriptamina (5-HT_{1A}),
así como una actividad inhibidora de la reabsorción de
5-HT, y puede ser un agente farmacéutico útil que
cumple los objetivos arriba mencionados, lo que ha dado como
resultado la culminación de la presente invención. Además, los
autores de la presente invención han encontrado también nuevos
compuestos de las fórmulas (II) y (III) que se mencionarán más
adelante, que son los compuestos intermedios sintéticos para el
compuesto de fenoxipropilamina.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona lo siguiente:
(1) Un compuesto de la fórmula (I)
en la cual cada símbolo en la
fórmula tiene el significado
siguiente:
un enlace representado por una línea continua y
una línea de puntos indica un enlace doble o un enlace simple;
- X
- es un grupo hidroxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
en las
cuales
- R^{5}
- es un grupo arilo, o grupo arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo,
- Z
- es nulo o -CH_{2}-, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupo alcoxi C_{1}-C_{8};
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{18} o un átomo de halógeno;
- V
- es -CH_{2}-, -O-, -S- o la fórmula -N(R^{4})-, en la cual R^{4} es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18} o grupo aralquilo;
- W
- es nulo o -CH_{2}-;
- R^{7}
- es un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un grupo heterocíclico saturado o insaturado sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por arilo, alquilo C_{1-}C_{18}, alquilo halogenado C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, átomo de halógeno, alquenilo C_{2}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, alquiloxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acrilo, acetamido, carboxilo, alquiloxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, alquiltio, y ciano o la fórmula -Q-R^{9},
- \quad
- en la cual
- Q
- es -C(=O)-, y
- R^{9}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- o -NH-NH-R^{15}
- \quad
- en las cuales R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo arilo, o grupo arilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo, grupo aralquilo, grupo aralquilo sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por átomo de halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, nitro, ciano, y amino, o grupo alcoxi, R^{12} es átomo de hidrógeno, grupo arilo, o grupo arilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo alcoxi C_{1}-C_{8} o grupo acilo, y R^{15} es átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alquilo C_{1}-C_{2} halogenado, átomo de halógeno, grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, grupo alcoxialquilo, grupo alquiloxicarbonilo, grupo amino, mono-(alquil C_{1}-C_{2})amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo acilo, grupo alquiloxi, grupo alquiloxi sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por átomos de flúor y cloro, grupo alquiltio o grupo ciano; y
- \quad
- Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{18}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{8}, un átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo nitro o un grupo amino;
- \quad
- un compuesto ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
(2) El compuesto de (1), que se representa por la
fórmula (I) en la cual cada símbolo en la fórmula significa lo
siguiente:
un enlace representado por una
línea continua y una línea de puntos indica un enlace
doble;
- X
- es un grupo hidroxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales
- R^{5}
- es grupo fenilo, grupo naftilo, o grupo fenilo o naftilo que están sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo,
- Z
- es nulo, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno;
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- V
- es -CH_{2}-, -O-, -S- o -N(R^{4})-
- \quad
- en donde R^{4} es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6} o grupo aralquilo;
- W
- es nulo;
- R^{7}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- o la fórmula -CO-R^{9}
- \quad
- en las cuales
- R^{8}
- es átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alquilo C_{1}-C_{2} halogenado, átomo de halógeno, grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, grupo alcoxialquilo, grupo alquil-oxicarbonilo, grupo amino, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo acilo, grupo alquiloxi, grupo alquiloxi sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por átomos de flúor y cloro, grupo alquiltio o grupo ciano, y
- R^{9}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo arilo, o grupo arilo sustituido con un grupo seleccionado del grupos constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo, grupo aralquilo, grupo aralquilo sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por átomo de halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, nitro, ciano, y amino, o grupo alcoxi, y R^{12} es átomo de hidrógeno, grupo arilo, o grupo arilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo alcoxi C_{1}-C_{18} o grupo acilo; y
- \quad
- Ra, Rb y Rc son cada uno un átomo de hidrógeno;
- \quad
- un compuesto ópticamente activo del mismo, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un hidrato del mismo.
(3) El compuesto de (1) o (2), que se representa
por la fórmula (I')
en la cual cada símbolo es como en
(2),
un compuesto ópticamente activo del
mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato
del
mismo.
(4) El compuesto de (1), que se selecciona del
grupo constituido por
1-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-ilcarbonil)-pirrolidina,
4-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-ilcarbonil)-morfolina,
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)furan-2-carboxamida,
1-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)tiofen-2-ilcarbonil)pirrolidina,
4-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)tiofen-2-ilcarbonil)morfolina,
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-1-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida,
4-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida,
4-(7-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-ilcarbonil)-morfolina,
7-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)furan-2-carboxamida,
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetil-1H-indol-2-carboxamida,
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetil-1-metilindol-2-carboxamida,
1-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidinopropanol,
1-(2-(5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-7-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-indol-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)furan-7-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
3-(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-1-(2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
1-(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-3-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
y
3-(4-(3,4-dimetilfenil)piperidino)-1-(2-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
un compuesto ópticamente activo del
mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato
del
mismo.
(5) Un agente farmacéutico que comprende un
compuesto de (1), un compuesto ópticamente activo del mismo, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
(6) El agente farmacéutico de (5), que es un
agente para el tratamiento de la depresión.
(7) Una composición farmacéutica que comprende al
menos un miembro seleccionado del grupo constituido por un
compuesto de (1), un compuesto ópticamente activo del mismo, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un hidrato del mismo, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(8) La composición farmacéutica de (7), que es un
agente para el tratamiento de la depresión.
(9) un antagonista de 5-HT_{1A}
que tiene una acción selectiva inhibidora de la reabsorción de
serotonina, que comprende un compuesto de (1), un compuesto
ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo o un hidrato del mismo.
(10) Un inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina que tiene una acción antagonista de
5-HT_{1A}, que comprende un compuesto de (1), un
compuesto ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un hidrato del mismo.
(11) Un compuesto de la fórmula (II)
en la cual cada símbolo de la
fórmula significa lo
siguiente:
- X
- es un grupo hidroxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales
- R^{5}
- es un grupo arilo, o grupo arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo,
- Z
- es nulo o -CH_{2}-, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupo alcoxi C_{1}-C_{8},
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{18} o un átomo de halógeno;
- V
- es -CH_{2}-, -O-, -S- o la fórmula -N(R^{4})-
- \quad
- en la cual
- R^{4}
- es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18} o grupo aralquilo;
- W
- es nulo, o es -CH_{2}-;
- R^{14}
- es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; y
Ra, Rb, y Rc son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{18}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{8}, un átomo de halógeno, un grupo
acilo, un grupo nitro o un grupo
amino;
un compuesto ópticamente activo del
mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato
del
mismo.
(12) Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
2-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofen-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)tiofen-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
4-benciloxi-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-indol,
2-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
2-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
2-(7-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-(7-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
N'-(4-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)propionohidrazida,
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol,
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol,
5-etoxicarbonil-2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
5-etoxicarbonil-2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
5-(4-metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-tiona,
5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2-metiltio-1,3,4-oxadiazol,
5-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-2-metiltio-1,3,4-oxadiazol,
5-(4-metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona,
5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2-metoxi-1,3,4-oxadiazol,
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metoxi-1,3,4-oxadiazol,
2-etoxi-5-(4-metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-etoxi-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
2-(1-metiletiloxi)-5-(4-metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
y
(S)-2-(1-metiletiloxi)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol.
(13)
(S)-1-(4-(3,4-Diclorofenil)piperidino)-3-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo-(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo.
Las definiciones y ejemplos de cada grupo en las
fórmulas (I), (I'), (I''), (II) y (III) se muestran a
continuación.
El "grupo arilo" del grupo arilo
opcionalmente sustituido en R^{5}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{4'}, R^{7'} y R^{8'} es, por ejemplo, fenilo, naftilo,
tetrahidronaftilo (v.g.,
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-ilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo),
indanilo (v.g., indan-5-ilo),
indenilo (v.g., inden-5-ilo),
dándose preferencia a fenilo y naftilo. Éstos pueden estar
sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes
mencionados a continuación. Puede añadirse un átomo de hidrógeno al
enlace doble de estos grupos arilo. Ejemplos del "sustituyente"
incluyen átomo de halógeno (v.g., átomo de cloro, átomo de flúor),
trifluorometilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4} (de
cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo), grupo alcoxi C_{1}-C_{4}
(de cadena lineal o ramificada, tal como metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi), grupo arilo (v.g., fenilo), grupo aralquilo
(v.g. bencilo), grupo oxo, grupo alcoxialquilo (v.g., metoxietilo),
dándose preferencia a átomo de cloro, átomo de flúor,
trifluorometilo, metilo, metoxi, fenilo, bencilo, oxo, y
metoxietilo.
Ejemplos preferibles del grupo arilo
opcionalmente sustituido en R^{5} incluyen naftilo
(1-naftilo, 2-naftilo),
4-cloro-3-fluorofenilo,
3-cloro-4-trifluorometilfenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3,4-diclorofenilo, 2,4- o
3,4-dimetilfenilo, 4-metilfenilo,
4-fluorofenilo,
3-cloro-4-metilfenilo,
4-cloro-3-trifluorometilfenilo,
6-metoxinaftil-2-ilo,
4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo,
3,4-dimetoxifenilo, 3-clorofenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
4-cloro-3-metoxi-fenilo,
2,5-diclorofenilo y
4-cloro-3-trifluorofenilo.
Ejemplos del "hidrocarburo aromático" del
hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido en Ar incluyen
benceno y naftaleno, que pueden estar sustituidos con uno o más
sustituyentes iguales o diferentes mencionados a continuación. El
"sustituyente" es, por ejemplo, átomo de halógeno (v.g., átomo
de cloro, átomo de flúor), trifluorometilo, grupo alquilo
C_{1}-C_{4} (de cadena lineal o ramificada, tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo), grupo alcoxi
C_{1}-C_{4} (de cadena lineal o ramificada, tal
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi), grupo arilo
(v.g., fenilo), grupo aralquilo (v.g., bencilo), grupo oxo, grupo
alcoxialquilo (v.g., metoxietilo), dándose preferencia a átomo de
cloro, átomo de flúor, trifluorometilo, metilo, metoxi, fenilo,
bencilo, grupo oxo, y metoxietilo.
El "grupo aromático heterocíclico" del grupo
aromático heterocíclico opcionalmente sustituido es, por ejemplo,
piridilo, furilo, tienilo, pirimidinilo, indolilo (v.g.,
indol-2-ilo,
indol-6-ilo,
indol-5-ilo),
benzo(b)tienilo (v.g.,
benzo(b)tiofen-2-ilo,
benzo(b)tiofen-5-ilo,
2,3-dihidrobenzo(b)tiofen-6-ilo,
2,3-dihidrobenzo(b)tiofen-5-ilo),
benzo(b)furilo (v.g.,
benzo(b)furan-2-ilo,
benzo(b)-furan-5-ilo,
benzo(b)furan-6-ilo,
2,3-dihidrobenzo-(b)furan-5-ilo,
2,3-dihidrobenzo(b)furan-4-ilo,
3,4-dihidro-2H-benzo(b)furan-6-ilo,
2,3-dihidrobenzo(b)furan-6-ilo,
3,4-metilenodioxifenilo, bencimidazolilo (v.g.,
2,3-dihidro-benzimidazol-1-ilo),
1,4-benzodioxanilo (v.g.,
1,4-benzodioxan-6-ilo),
cromanilo (v.g., croman-6-ilo,
croman-7-ilo), indolinilo (v.g.,
indolin-5-ilo), cromenilo (v.g.,
2H-cromen-6-ilo,
2H-cromen-7-ilo),
benzo(b)tiinilo (v.g.,
3,4-dihidro-2H-benzo(b)tiin-7-ilo,
3,4-dihidro-2H-benzo(b)-tiin-6-ilo),
benzoisoxazolilo (v.g.,
benzoisoxazol-5-ilo,
benzo(b)isoxazol-5-ilo),
benzo(c)furilo (v.g.,
1,3-dihidrobenzo(c)furan-5-ilo),
isocromanilo (v.g.,
isocroman-7-ilo),
isocroman-6-ilo), quinolinilo (v.g.,
quinolin-3-ilo,
quinolin-6-ilo),
3,4-dihidro-2H-benzo(b)oxin-6-ilo,
3,4-dihidro-2H-benzo(c)oxin-6-ilo,
isoindolinilo (v.g.,
isoindolin-5-ilo), isoquinolinilo
(v.g., isoquinolin-6-ilo), que
pueden estar sustituidos con 1 a 3 de los mismos o diferentes
sustituyentes mencionados a continuación.
Ejemplos del "sustituyente" incluyen átomo
de halógeno (v.g., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo),
haloalquilo (v.g., fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo),
alquilo C_{1}-C_{4} (de cadena lineal o
ramificada, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, terc-butilo), grupo alcoxi
C_{1}-C_{8} (de cadena lineal o ramificada, tal
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi,
octiloxi), hidroxi, nitro, ciano, amino, mono- o dialquilamino en el
cual cada alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono (v.g., metilamino,
dimetilamino, dietilamino, dipropilamino), acilo (v.g., acetilo,
propionilo, butirilo), alquenilo C_{2}-C_{6}
(v.g., vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 3-propenilo), alquinilo
C_{2}-C_{6} (v.g., etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo), fenilo,
fenoxi, benciloxi, R'-S(O)_{t}- en
donde R' es alquilo C_{1}-C_{4} y t es 0, 1 ó
2, Ph-S(O)_{t}- en donde Ph es
fenilo y t es como se define arriba, carbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo (v.g.,
N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N,N-dipropil-carbamoílo), oxo,
dándose preferencia a alquilo C_{1}-C_{4}.
El grupo alcoxi C_{1}-C_{8}
en R^{6}, R^{12}, Ra, Rb y Rc es de cadena lineal o ramificada,
tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, y
octiloxi, dándose preferencia a alcoxi
C_{1}-C_{4}, y dándose preferencia particular a
metoxi.
El átomo de halógeno en R^{3}, Ra, Rb y Rc es
átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo,
preferiblemente átomo de flúor y átomo de cloro.
El grupo alquilo C_{1}-C_{18}
en R^{3}, R^{4}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, Ra, Rb, Rc,
R^{4'}, R^{7'} y R^{8'} es de cadena lineal o ramificada, tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
decilo, hexadecilo, y octadecilo. Preferiblemente, el mismo es
grupo alquilo C_{1}-C_{4} en R^{3}, R^{10},
R^{11}, R^{12}, Ra, Rb, Rc, R^{4'}, R^{7'}, R^{8'}, y
grupo alquilo C_{1}-C_{6} en R^{4}. De modo
particularmente preferible, el mismo es metilo, etilo o
isobutilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{4}
en R^{8} y R^{15} es de cadena lineal o ramificada, tal como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y
terc-butilo, dándose preferencia a metilo, etilo e
isopropilo.
El grupo acilo en R^{7}, R^{12}, Ra, Rb y Rc
es, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo,
hexanoílo, y benzoílo, de modo particularmente preferible grupo
acilo C_{2}-C_{3} (v.g., acetilo).
El "grupo aralquilo" del grupo aralquilo
opcionalmente sustituido en R^{4}, R^{10}, R^{11}, R^{4'},
R^{7'} y R^{8'} es un grupo en el cual el alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada está
sustituido con grupo fenilo. Ejemplo de los mismos incluyen bencilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
1,1-dimetil-2-feniletilo,
3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo,
3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo y
1-fenilbutilo, dándose preferencia a bencilo, que
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o
diferentes, mencionados a continuación. Ejemplos de estos
sustituyentes incluyen átomo de halógeno (v.g., átomo de flúor,
átomo de cloro, átomo de bromo), haloalquilo (v.g., fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo), alquilo
C_{1}-C_{4} (lineal o ramificado, tal como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo), alcoxi C_{1}-C_{8}
(lineal o ramificado, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi,
heptiloxi, octiloxi), hidroxi, nitro, ciano, y amino.
El aralquilo opcionalmente sustituido en
R^{4'}, R^{7'} y R^{8'} es, por ejemplo bencilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
1,1-dimetil-2-feniletilo,
3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo,
3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo,
1-fenilbutilo, dándose preferencia a bencilo.
El grupo alquilo halogenado
C_{1}-C_{2} en R^{8} y R^{15} es, por
ejemplo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo,
dibromometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo y análogos, preferiblemente
triclorometilo y trifluorometilo.
El átomo de halógeno en R^{8} y R^{15} es
átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo,
preferiblemente átomo de flúor y átomo de cloro.
El grupo alquenilo
C_{2}-C_{4} en R^{8} y R^{15} es de cadena
lineal o ramificada, tal como vinilo, 1-propenilo,
alilo, 1-butenilo, 2-butenilo e
isopropenilo, dándose preferencia a vinilo,
1-propenilo e isopropenilo.
El grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} en R^{8} y R^{15} es, por
ejemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
2-hidroxi-1-metiletilo
y
1,2-dihidroxi-1-metiletilo,
dándose preferencia a hidroximetilo.
En el grupo alcoxialquilo en R^{8} y R^{15},
el resto "alcoxi" es preferiblemente alcoxi
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada y el
resto "alquilo" es preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos de los mismos incluyen metoximetilo, etoximetilo,
propiloximetilo, metoxietilo, etoxietilo, dándose preferencia a
metoximetilo.
En el grupo alquiloxicarbonilo en R^{8} y
R^{15}, el resto "alquiloxi" es preferiblemente alquiloxi
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada, tal
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo y
butiloxicarbonilo, dándose preferencia a metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo.
El grupo amino opcionalmente sustituido en
R^{8} y R^{15} es preferiblemente amino sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 grupos alquilo
C_{1}-C_{2} iguales o diferentes. Ejemplos del
mismo incluyen amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y
dietilamino, dándose preferencia a metilamino y dimetilamino.
El grupo acilo en R^{8} y R^{15} es, por
ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo, dándose
preferencia a acetilo.
El grupo alquiloxi opcionalmente sustituido en
R^{8} y R^{15} es preferiblemente
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada, que
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes iguales o
diferentes mencionados a continuación. Ejemplos de estos
"sustituyentes" incluyen átomo de flúor y átomo de cloro.
Ejemplos específicos de los mismos incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butiroxi, trifluorometoxi y
2,2,2-trifluoroetoxi, dándose preferencia a metoxi y
2,2,2-trifluoroetoxi.
El grupo alquiltio en R^{8} y R^{15} es
preferiblemente C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio y
butiltio, dándose preferencia a metiltio y etiltio.
El grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} en R^{7} es de cadena lineal o
ramificada, tal como 1-hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo y 1-hidroxibutilo,
dándose preferencia a 1-hidroxietilo.
El grupo alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4} en R^{7} es de cadena lineal o
ramificada, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo y butilsulfonilo, dándose preferencia a
etilsulfonilo.
El grupo heterocíclico saturado o insaturado
opcionalmente sustituido en R^{7} es un grupo heterocíclico de 5
ó 6 miembros que contiene opcionalmente 1-3
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por átomo de
nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, tal como un grupo
derivado de furano, tiofeno, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol,
tiazol, isotiazol, imidazol, furazano,
1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,
1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, oxazolina, tiazolina,
imidazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, y pirano. Se
prefieren grupos derivados de tiofeno, pirazol, oxazol, isoxazol,
tiazol, imidazol, 1,2,4-tiadiazol,
1,3,4-tiadiazol y 1,3,4-oxadiazol,
siendo más preferidos grupos derivados de oxazol, tiazol,
1,3,4-tiadiazol y 1,3,4-oxadiazol.
Éstos pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes iguales o
diferentes mencionados a continuación.
Ejemplos de estos sustituyentes incluyen grupo
arilo opcionalmente sustituido (v.g., fenilo o naftilo
opcionalmente sustituido con átomo de halógeno, amino, nitro,
hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}), grupo alquilo
C_{1}-C_{18} (como se define arriba,
preferiblemente metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, isobutilo), grupo alquilo
C_{1}-C_{2} halogenado (como se define arriba),
grupo alcoxi C_{1}-C_{8} (como se define arriba,
preferiblemente metoxi, etoxi, isopropiloxi), átomo de halógeno
(v.g., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de
yodo), grupo alquenilo C_{2}-C_{4} (v.g.,
vinilo, 1-propenilo, alilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
isopropenilo), grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4}
(v.g., hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo), grupo alcoxialquilo (v.g.,
metoximetilo, etoximetilo, propiloximetilo, metoxietilo,
etoxietilo), grupo alquiloxi-carbonilo (v.g.,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo,
butiloxicarbonilo), grupo amino opcionalmente sustituido (v.g.,
amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino), grupo
acilo (v.g., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo), grupo
acetamido, grupo carboxilo, grupo alquiloxi opcionalmente
sustituido (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi,
trifluorometoxi, 2,2,2-trifluorometoxi), grupo
alquiltio (v.g., metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio,
butiltio), y grupo ciano.
Ejemplos del grupo heterocíclico condensado
opcionalmente sustituido en R^{7} incluyen grupo derivados de
benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoxazol, benzotiazol,
1,2-benzoisoxazol,
1,2-benzoisotiazol y bencimidazolina, dándose
preferencia a benzoxazol-2-ilo y
benzotiazol-2-ilo. Éstos pueden
estar sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes
mencionados a continuación. Ejemplos de estos sustituyentes incluyen
átomo de halógeno (v.g., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de
bromo), grupo haloalquilo (v.g., fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo), grupo alquilo C_{1}-C_{4}
(lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, terc-butilo), grupo alcoxi
C_{1}-C_{8} (lineal o ramificado, tal como
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi,
octiloxi), grupo hidroxi, grupo nitro, grupo ciano y grupo
amino.
El grupo alcoxicarbonilo en R^{6} es
preferiblemente C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, tal como etoxicarbonilo, metoxicarbonilo,
propoxicarbonilo y butoxicarbonilo, dándose preferencia a
etoxicarbonilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{4}
en R^{14} es lineal o ramificado, tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo, dándose
preferencia a metilo y etilo.
El grupo alcoxi en R^{10} y R^{11} es, por
ejemplo, alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4,
preferiblemente 1 ó 2, átomos de carbono, tal como metoxi y etoxi,
dándose preferencia a metoxi.
El "grupo cicloalquileno" del grupo
cicloalquileno C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido en Y' es, por ejemplo, ciclopropileno, ciclobutileno,
ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno y ciclooctileno.
Ejemplos del sustituyente incluyen grupo alquilo
C_{1}-C_{4} (v.g., metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo), grupo
alcoxi C_{1}-C_{8} (v.g., metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi,
pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi), grupo hidroxi, y grupo
oxo. Ejemplos del cicloalquileno C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido incluyen
2-metoxiciclopentileno,
2-metilciclohexileno,
2,6-dimetil-ciclohexileno,
3-etilcicloheptileno y
3-hidroxiciclo-heptileno, dándose
preferencia a 2,6-dimetilciclohexileno.
El grupo alquileno
C_{1}-C_{8} en Y' es, por ejemplo, lineal o
ramificado, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno,
pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno,
metilmetileno, dimetilmetileno, 1-metiletileno,
2-metiletileno, 1,1-dimetiletileno,
2,2-dimetiletileno, etilmetileno, dietilmetileno,
1-etiletileno, 2-etiletileno,
1-metiltrimetileno,
1,1-dimetiltrimetileno,
2-metiltrimetileno,
2,2-dimetiltrimetileno,
3-metiltrimetileno,
3,3-dimetiltrimetileno,
1-etiltrimetileno,
2-etiltrimetileno,
3-etil-trimetileno, dándose
preferencia a etileno, trimetileno y tetrameti-
leno.
leno.
El grupo alquileno-oxi
C_{1}-C_{4} en Y' es, por ejemplo, lineal o
ramificado, tal como metilenooxi, etilenooxi, trimetilenooxi,
tetrametilenooxi, metilmetilenooxi, dimetilmetilenooxi,
1-metiletilenooxi,
2-metiletilenooxi,
1,1-dimetiletilenooxi,
2,2-dimetiletilenooxi, etilmetilenooxi,
1-etiletilenooxi, 2-etiletilenooxi,
1-metiltrimetilenooxi,
2-metiltrimetileno-oxi y
3-metiltrimetilenooxi, dándose preferencia a
etilenooxi. El grupo alquilenooxi en esta memoria significa tanto
-RO- como -OR-, en donde R es el alquileno
C_{1}-C_{4}. Por ejemplo, etilenooxi significa
tanto -CH_{2}CH_{2}O- como -OCH_{2}CH_{2}-.
El heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente
sustituido que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno en el anillo
en Q' es, por ejemplo, un grupo derivado de
3,5-dihidroimidazol, imidazolidina, pirrolidina,
oxazolidina, oxetano, oxolano, oxano, perhidroazepina,
imidazolidina, oxepano, y azetidina. Ejemplos de estos sustituyentes
incluyen grupo alquilo C_{1}-C_{18} (v.g.,
metilo, etilo), grupo aloxialquilo C_{2}-C_{4}
(v.g., 2-metoxietilo), grupo arilo opcionalmente
sustituido (como se define arriba, v.g., fenilo), grupo aralquilo
opcionalmente sustituido (como se define arriba, v.g., bencilo),
grupo oxo, y grupo tioxo. Ejemplos preferibles del grupo
heterociclo incluyen grupos derivados de
3,5-dihidro-2-metilimidazol,
3,5-dihidro-2,3-dimetilimidazol,
3,5-dihidro-2-metil-3-fenilimidazol,
3,5-dihidro-3-etil-2-metilimidazol,
3-bencil-3,5-dihidro-2-metilimidazol,
1,3-dimetil-imidazolidina,
pirrolidina, 1-metilpirrolidina,
1-(2-metoxietil)pirrolidina, oxazolidina y
5,5-dimetiloxano.
El grupo alquilo C_{1}-C_{4}
en R es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e
isobutilo, dándose preferencia a metilo y etilo.
X es hidroxi.
R^{1} es un grupo de la fórmula siguiente:
en las cuales preferiblemente
R^{5} es grupo fenilo opcionalmente sustituido o grupo naftilo, Z
es nulo y R^{6} es átomo de
hidrógeno.
Ejemplos específicos de R^{1} incluyen
1-bencilpiperidin-4-ilamino,
4-fenilciclohexil-1-ilamino,
4-hidroxi-4-(4-clorofenil)piperidino,
4-hidroxi-4-(2-naftil)piperidino,
4-hidroxi-4-(benzo(b)tiofen-2-il)piperidino,
4-bencilpiperidino,
4-(4-fluorobencil)piperidino,
4-(4-clorobencil)piperidino,
4-(4-bromobencil)piperidino,
4-fenilpiperidino,
4-(4-fluorofenil)piperidino,
4-(4-clorofenil)piperidino,
4-(4-bromofenil)piperidino,
4-(4-metoxifenil)piperidino,
4-(4-metilfenil)piperidino,
4-(4-trifluorometilfenil)piperidino,
4-(3-clorofenil)piperidino,
4-(3-fluorofenil)piperidino,
4-(3-trifluorometilfenil)piperidino,
4-(3-bromofenil)piperidino,
4-(3-metoxifenil)piperidino,
4-(3-metilfenil)piperidino,
4-(2-fluorofenil)piperidino,
4-(2-clorofenil)piperidino,
4-(2-bromofenil)piperidino,
4-(2-metilfenil)piperidino,
4-(2-metoxifenil)piperidino,
4-(3,4-diclorofenil)piperidino,
4-(3,4-dimetilfenil)piperidino,
4-(3,4-dimetoxifenil)piperidino,
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidino,
4-(2,3-dimetoxifenil)piperidino,
4-(2,3-dimetilfenil)piperidino,
4-(2,3-diclorofenil)piperidino,
4-(3,5-dimetoxifenil)piperidino,
4-(3,5-dimetilfenil)piperidino,
4-(3,5-diclorofenil)piperidino,
4-(2,6-dimetoxifenil)piperidino,
4-(3,4,5-trimetoxifenil)piperidino,
4-(naftalen-1-il)piperidino,
4-(naftalen-2-il)piperidino,
4-(6-metoxinaftalen-2-il)piperidino,
4-(benzo(b)tiofen-2-il)piperidino,
4-(benzo(b)furan-2-il)piperidino,
4-(indol-2-il)piperidino,
4-(4-fluorobencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-clorobencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-bromobencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-dihidro-2-piridin-1-ilo,
4-(3,4-metilenodioxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2,3-dimetoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2,3-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2,3-diclorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,5-dimetoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,5-diclorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2,6-dimetoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(naftalen-1-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(naftalen-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(6-metoxinaftalen-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(benzo(b)tiofen-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(benzo(b)furan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(indol-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(1,4-benzodioxan-6-il)piperidino,
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(benzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(croman-6-il)piperidino,
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-6-il)piperidino,
4-(2,3-dihidrobenzo(b)tiofen-5-il)piperidino,
4-(2,3-dihidrobenzo(b)tiofen-6-il)piperidino,
4-(benzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(benzo(b)furan-6-il)piperidino,
4-(benzo(b)tiofen-5-il)piperidino,
4-(benzo(b)tiofen-6-il)piperidino,
4-(4-metoxi-3-metilfenil)piperidino,
4-(indan-5-il)piperidino,
4-(inden-5-il)piperidino,
4-(1H-indolin-5-il)piperidino,
4-(1-metilindolin-5-il)piperidino,
1,3-dihidrobenzo(c)furan-1-espiro-4'-piperidin-1'-ilo,
4-(croman-7-il)piperidino,
4-(2H-cromen-6-il)piperidino,
4-(3-cloro-4-metoxifenil)piperidino,
4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperidino,
4-(3-cloro-4-metilfenil)piperidino,
4-(4-cloro-3-metilfenil)piperidino,
4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperidino,
4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidino,
4-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)piperidino,
4-(4-cloro-3-triclorometilfenil)piperidino,
4-(1H-indol-6-il)piperidino,
4-(1-metilindol-6-il)piperidino,
4-(1,3-dihidrobenzo(c)furan-5-il)piperidino,
4-(3,4-dihidro-1H-benzo(c)oxin-6-il)piperidino,
4-(3,4-dihidro-2H-benzo(b)tiin-6-il)piperidino,
4-(3,4-dihidro-2H-benzo(b)tiin-7-il)piperidino,
4-(2-metil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(1-metil-2-oxoindolin-5-il)piperidino,
4-(4-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(7-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,2-dimetil-4-metil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,2-dimetil-7-metil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,4,6-trimetilfenil)piperidino,
4-(2H-1-oxoisoindolin-5-il)piperidino,
4-(2-metil-1-oxoisoindolin-5-il)piperidino,
4-(quinolin-6-il)piperidino,
4-(isoquinolin-6-il)piperidino,
4-(4,5-dimetiltiofen-2-il)piperidino,
4-(4,5-diclorotiofen-2-il)piperidino,
4-(4,5-dimetilfuran-2-il)piperidino,
4-(4,5-diclorofuran-2-il)piperidino,
4-(2-metilpiridin-4-il)piperidino
y análogos.
Como R^{1}, se prefieren
1-bencilpiperidin-4-ilamino,
4-fenilciclohexil-1-ilamino,
4-hidroxi-4-(4-clorofenil)piperidino,
4-hidroxi-4-(2-naftil)piperidino,
4-hidroxi-4-(benzo(b)tiofen-2-il)piperidino,
4-bencilpiperidino,
4-(4-fluorobencil)piperidino,
4-(4-clorobencil)piperidino,
4-(4-bromobencil)piperidino,
4-fenilpiperidino,
4-(4-fluorofenil)piperidino,
4-(4-clorofenil)piperidino,
4-(4-bromofenil)piperidino,
4-(4-metoxifenil)piperidino,
4-(4-metilfenil)piperidino,
4-(4-trifluorometilfenil)piperidino,
4-(3-clorofenil)piperidino,
4-(3-fluorofenil)piperidino,
4-(3-trifluorometilfenil)piperidino,
4-(3-bromofenil)piperidino,
4-(3-metoxifenil)piperidino,
4-(3-metilfenil)piperidino,
4-(2-fluorofenil)piperidino,
4-(2-clorofenil)piperidino,
4-(2-bromofenil)piperidino,
4-(2-metilfenil)piperidino,
4-(2-metoxifenil)piperidino,
4-(3,4-diclorofenil)piperidino,
4-(3,4-dimetilfenil)piperidino,
4-(3,4-dimetoxifenil)piperidino,
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidino,
4-(2,3-dimetoxifenil)piperidino,
4-(2,3-dimetilfenil)piperidino,
4-(2,3-diclorofenil)piperidino,
4-(3,5-dimetoxifenil)piperidino,
4-(3,5-dimetilfenil)piperidino,
4-(3,5-diclorofenil)piperidino,
4-(2,6-dimetoxifenil)piperidino,
4-(3,4,5-trimetoxifenil)piperidino,
4-(naftalen-1-il)piperidino,
4-(naftalen-2-il)piperidino,
4-(6-metoxinaftalen-2-il)piperidino,
4-(benzo(b)tiofen-2-il)piperidino,
4-(benzo(b)furano-2-il)piperidino,
4-(indol-2-il)piperidino,
4-(4-fluorobencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-clorobencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-bromobencil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(4-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-metoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4-metilenodioxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2,3-dimetoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2,3-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2,3-diclorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,5-dimetoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,5-diclorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2,6-dimetoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(naftalen-1-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(naftalen-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(6-metoxinaftalen-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(benzo(b)tiofen-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(benzo(b)furan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(indol-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(1,4-benzodioxan-6-il)piperidino,
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(benzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(croman-6-il)piperidino,
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(benzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(7-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,2-dimetil-4-metil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,2-dimetil-7-metil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,4,6-trimetilfenil)piperidino,
4-(2H-1-oxoisoindolin-5-il)piperidino,
4-(2-metil-1-oxoisoindolin-5-il)piperidino,
4-(quinolin-6-il)piperidino,
4-(isoquinolin-6-il)piperidino,
4-(4,5-dimetiltiofen-2-il)piperidino,
4-(4,5-diclorotiofen-2-il)piperidino,
4-(4,5-dimetilfuran-2-il)piperidino,
4-(4,5-diclorofuran-2-il)piperidino,
4-(2-metilpiridin-4-il)piperidino
y análogos.
Como R^{1}, son más preferidos
4-(3,4-dimetilfenil)piperidin-1-ilo,
4-(1-naftil)piperidin-1-ilo,
4-(2-naftil)piperidin-1-ilo,
4-(6-metoxinaftalen-2-il)piperidin-1-ilo,
4-(3,4-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(1-naftil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(2-naftil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(6-metoxinaftalen-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(benzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino,
4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidino,
4-(4-cloro-3-metilfenil)piperidino,
4-(3,4-diclorofenil)piperidino.
Como R^{1}, son particularmente preferibles
4-(naftalen-1-il)piperidino,
4-(naftalen-2-il)piperidino,
4-(naftalen-1-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(naftalen-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
4-(3,4-diclorofenil)piperidino,
4-(4-cloro-3-metilfenil)piperidino
y
4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidino.
Como R^{3}, son preferibles átomo de hidrógeno
y alquilo C_{1}-C_{4} (v.g., metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo), y es particularmente preferible el
átomo de hidrógeno.
W está preferiblemente ausente.
Como R^{7}, es preferible un grupo de la
fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
cuales
- R^{8}
- es átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alquilo halogenado C_{1}-C_{2}, átomo de halógeno, grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, grupo alcoxialquilo, grupo alquiloxicarbonilo, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo acilo, grupo alquiloxi opcionalmente sustituido, grupo alquiltio o grupo ciano, y
- R^{9}
- es un grupo de la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las cuales R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo aralquilo opcionalmente sustituido o grupo alcoxi, y R^{12} es átomo de hidrógeno, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo alcoxi C_{1}-C_{8} o grupo acilo.
Ra, Rb y Rc son cada uno específicamente átomo de
hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, metilo,
etilo, metoxi, metilenodioxi, hidroxi, acetilo, dándose preferencia
al caso en que todos los grupos Ra, Rb y Rc son átomos de
hidrógeno.
Ejemplos del grupo de la fórmula siguiente
incluyen grupos derivados de
\beta-propiolactona,
\gamma-butirolactona,
5,5-dimetil-\gamma-butirolactona,
\gamma-valerolactona,
\delta-valerolactona,
6,6-dimetil-\delta-valerolactona,
\gamma-caprolactona,
\varepsilon-caprolactona,
6,6-dimetil-\varepsilon-caprolactona,
2-azetidinona, 2-pirrolidinona,
\delta-valerolactama,
\varepsilon-caprolactama, hidantoína y
3,5-dihidroimidazol-4-ona.
Un grupo preferible de la fórmula siguiente
incluye los grupos de las fórmulas
siguientes
que son específicamente grupos
derivados de
\gamma-butiro-lactona,
\delta-valerolactona y
2-pirrolidinona, dándose preferencia particular a un
grupo de la fórmula
siguiente
Ejemplos específicos son grupos derivados de
\gamma-butirolactona y
\delta-valerolactona.
Una realización preferible de la fórmula (I)
incluye los compuestos de las fórmulas siguientes:
El compuesto de fenoxipropilamina de la presente
invención es un compuesto de la fórmula siguiente (I)
en la cual cada símbolo es como se
define
arriba.
El compuesto preferible de la fórmula (I) arriba
mencionada es un compuesto (Compuesto A) en el cual cada símbolo de
la fórmula (I) es como sigue:
un enlace representado por una
línea continua y una línea de puntos indica un enlace
doble;
- X
- es un grupo hidroxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales
- R^{5}
- es un grupo arilo opcionalmente sustituido,
- Z
- es nulo o -CH_{2}-, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupo alcoxi C_{1}-C_{8};
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{18} o un átomo de halógeno;
- V
- es -CH_{2}-, -O-, -S- o la fórmula -N(R^{4})-
- \quad
- en la cual R^{4} es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18} o grupo aralquilo opcionalmente sustituido;
- W
- es nulo o -CH_{2}-;
- R^{7}
- es un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o la fórmula -Q-R^{9}
- \quad
- en la cual
- Q
- es -C(=O)-, y
- R^{9}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- o -NH-NH-R^{15}
- \quad
- en las cuales R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo aralquilo opcionalmente sustituido o grupo alcoxi, R^{12} es átomo de hidrógeno, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo alcoxi C_{1}-C_{8} o grupo acilo, y R^{15} es un átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alquilo C_{1}-C_{2} halogenado, átomo de halógeno, grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, grupo alcoxialquilo, grupo alquiloxicarbonilo, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo acilo, grupo alquiloxi opcionalmente sustituido, grupo alquiltio o grupo ciano; y
Ra, Rb y Rc son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{18}, un grupo hidroxi, un
{}\hskip1.5cm grupo alcoxi C_{1}-C_{8}, un
átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo nitro o un grupo
amino;
con la condición de que cuando V y
W no están unidos directamente y V y W son ambos átomos de
hidrógeno, R^{7} no debe ser un grupo de la fórmula
-CO-R^{9} en la cual R^{9} es como se define
arriba.
En el Compuesto A arriba mencionado, es más
preferible un Compuesto A en el cual cada símbolo de la fórmula (I)
es como sigue:
un enlace representado por una
línea continua o una línea de puntos indica un enlace
doble;
- X
- es un grupo hidroxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales
- R^{5}
- es grupo fenilo opcionalmente sustituido o grupo naftilo,
- Z
- es nulo, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno;
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- V
- es -CH_{2}-O, -O-, -S- o la fórmula -N(R^{4})-
- \quad
- en la cual R^{4} es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6} o grupo aralquilo opcionalmente sustituido;
- W
- es nulo; o
- R^{7}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- o la fórmula -CO-R^{9}
- \quad
- en las cuales
- R^{8}
- es átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alquilo C_{1}-C_{2} halogenado, átomo de halógeno, grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, grupo alcoxialquilo, grupo alquiloxicarbonilo, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo acilo, grupo alquiloxi opcionalmente sustituido, grupo alquiltio o grupo ciano, y
- R^{9}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo aralquilo opcionalmente sustituido o grupo alcoxi, R^{12} es átomo de hidrógeno, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo alcoxi C_{1}-C_{8} o grupo acilo; y
Ra, Rb y Rc son cada uno un átomo
de
hidrógeno.
En el Compuesto A arriba mencionado, es más
preferible aquél que tiene la fórmula (I') siguiente:
en la cual cada símbolo es como se
define para el Compuesto
A.
Ejemplos específicos del Compuesto A arriba
mencionados son:
(1)
1-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propil-oxi)benzo(b)furan-2-il-carbonil)pirrolidina,
(2)
4-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propil-oxi)benzo(b)furan-2-il-carbonil)morfolina,
(4)
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)furan-2-carboxamida,
(12)
1-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)tiofen-2-il-carbonil)pirrolidina,
(13)
4-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)tiofen-2-il-carbonil)morfolina,
(15)
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-1-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida,
(17)
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida,
(20)
4-(7-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-il-carbonil)morfolina,
(21)
7-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)furan-2-carboxamida,
(27)
4-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetil-1H-indol-2-carboxamida,
(30)
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetil-1-metilindol-2-carboxamida,
(35)
1-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)-piperidino)-2-propanol,
(37)
1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)-piperidino)-2-propanol,
(38)
1-(2-(5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
(39)
1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-7-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)-piperidino)-2-propanol,
(42)
1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-indol-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)-piperidino)-2-propanol,
(44)
1-(2-(3-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-naftalen-2-il)-piperidino)-2-propanol,
(48)
1-(2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)furan-7-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
(81)
3-(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-1-(2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
(88)
1-(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-3-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
y
(93)
3-(4-(3,4-dimetilfenil)piperidino)-1-(2-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
en los cuales el número entre paréntesis unido a cada compuesto es
un número de Ejemplo.
El compuesto preferible de la fórmula (I) arriba
mencionada incluye también un compuesto (Compuesto B) en el cual
cada símbolo de la fórmula (I) es como sigue:
un enlace representado por una
línea continua y una línea de puntos indica un enlace doble o un
enlace
simple;
- X
- es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{8} o un grupo aciloxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales
- \quad
- m y n son cada uno independientemente 0, 1 ó 2,
- Ar
- es hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido,
- R^{2}
- es grupo arilo opcionalmente sustituido o grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido,
- R^{5}
- es grupo arilo opcionalmente sustituido o grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido,
- Z
- es nulo o -CH_{2}-,
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi o grupo alcoxi C_{1}-C_{8} e
- Y'
- es grupo cicloalquileno C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido, grupo alquilenooxi C_{1}-C_{4} o grupo alquileno C_{1}-C_{8};
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18} o átomo de halógeno;
R^{7} y W están unidos para
formar la fórmula
siguiente
- \quad
- en la cual
- E
- es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
- Q'
- es un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno en el anillo,
- \quad
- y V es átomo de hidrógeno; y
Ra, Rb y Rc son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{18}, un grupo hidroxi, un
{}\hskip1.4cm grupo alcoxi C_{1}-C_{8}, un
átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo nitro o un grupo
amino.
En el Compuesto B arriba mencionado, es más
preferible aquél en el cual cada símbolo es como sigue:
un grupo de la fórmula
siguiente
es un grupo de la fórmula
siguiente
en las
cuales
- E
- es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
- q
- es 0, 1, 2 ó 3,
R^{4'}, R^{7'} y R^{8'} son
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{18}, un grupo arilo opcionalmente
sustituido o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido,
y
otros símbolos son como se define
en el Compuesto B mencionado
anteriormente.
En el Compuesto B arriba mencionado, es más
preferible aquél en el cual cada símbolo es como sigue:
un enlace representado por una
línea continua y una línea de puntos indica un enlace
doble;
- X
- es un grupo hidroxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente:
- \quad
- en las cuales
- R^{5}
- es grupo fenilo opcionalmente sustituido o grupo naftilo,
- Z
- es nulo, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno;
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1}-C_{4};
un grupo de la
fórmula
es un grupo de la fórmula
siguiente
en la cual q es 1 y R^{4'} es
átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1}-C_{4};
y
Ra, Rb y Rc son cada uno un átomo
de
hidrógeno.
En el Compuesto B arriba mencionado, es
particularmente preferible aquél que tiene la fórmula (I'')
siguiente:
en la cual cada símbolo es como se
define para el Compuesto
B.
Ejemplos específicos del compuesto B arriba
mencionado son como sigue:
(306)
5-(2'-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-1,3-dimetil-imidazolidina-2,4-diona,
(307)
\alpha-(2'-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona,
(308)
\alpha-(2'-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona,
(309)
\alpha-(2'-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona,
(310)
\alpha-(2'-(3-(4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperidino)-2-hidroxipropiloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona,
(311)
\alpha-(2'-(3-(4-(3,4-dimetilfenil)piperidino)-2-hidroxipropiloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona,
(312)
\alpha-(2'-(3-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidino)-2-hidroxipropiloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona,
(313)
\alpha-(2'-(3-(4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperidino)-2-hidroxipropiloxi)-bencilideno)-\gamma-butirolactona,
(314)
\alpha-(2'-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-1-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona,
(315)
\alpha-(2'-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-\delta-valerolactona,
(316)
\alpha-(2'-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-\gamma-valerolactona,
(319)
3-(2'-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-2-pirrolidona,
(322)
3-(2'-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-1-metil-2-pirrolidona,
y
(325)
\alpha-(2'-(2-hidroxi-3-(4-(6-metoxinaftalen-2-il)piperidino)propiloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona,
en los cuales el número entre paréntesis unido a cada compuesto es
un número de Ejemplo.
Un compuesto intermedio de síntesis del Compuesto
A puede ser un compuesto de la fórmula siguiente (II)
en la cual cada símbolo en la
fórmula es como se define a
continuación:
- X
- es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{8} o un grupo aciloxi o un grupo oxo;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales
- Y
- es O o S,
m y n son cada uno
independientemente 0, 1 ó
2,
- Ar
- es benceno o naftaleno opcionalmente sustituido,
- R^{2}
- es grupo arilo opcionalmente sustituido o grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido,
- R^{5}
- es grupo arilo opcionalmente sustituido o grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido,
- Z
- es nulo o -CH_{2}-, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupo alcoxi C_{1}-C_{8};
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{18} o un átomo de halógeno;
- V
- es -CH_{2}-, -O-, -S- o la fórmula -N(R^{4})-
- \quad
- en la cual
- R^{4}
- es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18} o grupo aralquilo opcionalmente sustituido;
- W
- es nulo, es -CH_{2}- o -C(=O)-; o
V y W son cada uno un átomo de
hidrógeno sin
enlazar;
- R^{14}
- es un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{4}; y
Ra, Rb y Rc son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{18}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{8}, un átomo de halógeno, un grupo
acilo, un grupo nitro o un grupo
amino.
Un compuesto intermedio en la síntesis del
Compuesto B puede ser un compuesto de la fórmula (III) siguiente
en la cual cada símbolo en la
fórmula es como se define a
continuación:
- R
- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alilo o un grupo 2,3-epoxipropan-1-ilo;
un enlace representado por una
línea continua y una línea de puntos indica un enlace doble o un
enlace
simple;
- E
- es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{18} o un átomo de halógeno;
- Q'
- es un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno en el anillo; y
Ra, Rb y Rc son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{18}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{8}, un átomo de halógeno, grupo acilo,
un grupo nitro o un grupo
amino.
Como un compuesto intermedio de síntesis para el
Compuesto B arriba mencionado, es preferible un compuesto de la
fórmula (III) en la cual cada símbolo es como se define a
continuación:
el grupo de la fórmula
siguiente
es un grupo de la fórmula
siguiente
- \quad
- en las cuales
- E
- es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
- q
- es 0, 1, 2 ó 3, y
R^{4'}, R^{7'} y R^{8'} son
cada uno independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo
C_{1}-C_{18}, grupo arilo opcionalmente
sustituido o grupo aralquilo opcionalmente sustituido,
y
otros símbolos son como se define
con relación a la fórmula
(III).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) incluyen sales de
adición de ácido con ácidos inorgánicos (v.g., ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico
etc.) o ácidos orgánicos (v.g., ácido acético, ácido propiónico,
ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido metano-sulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-tolueno-sulfónico, ácido
canfosulfónico, ácido ascórbico, ácido tereftálico, ácido adípico,
etc.).
Los compuestos de la fórmula (I), (II) y (III) y
sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en la
prueba de un hidrato o un solvato. Estos hidratos y solvatos están
abarcados también en la presente invención. Cuando el compuesto de
la fórmula (I) tiene un átomo asimétrico, existen al menos dos
clases de isómeros ópticos. Los isómeros ópticos y racematos de los
mismos están abarcados en la presente invención.
El compuesto de la fórmula (I) puede sintetizarse
por los métodos siguientes. Cada símbolo en las fórmulas de
reacción que siguen es como se define arriba, a no ser que se
especifique particularmente.
El compuesto de la fórmula (I) y los compuestos
intermedios de síntesis de las fórmulas (II) y (III) pueden
producirse de acuerdo con las fórmulas de reacción siguientes
A-Z y Q'-T', así como métodos
análogos a los ejemplos siguientes, y análogos. En las fórmulas, el
símbolo A hace referencia a un grupo lábil (o grupo nucleófugo)
bien conocido en la síntesis orgánica, tal como átomo de cloro,
átomo de bromo, átomo de yodo, mesilato, tosilato, nosilato,
triflato y análogos. Grupos lábiles (o grupos nucleófugos, son bien
conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica
de las síntesis orgánicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
B
\newpage
Fórmula de Reacción
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
E
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de reacción A: Un método que comprende
hacer reaccionar un derivado de fenol 1 y un compuesto de
2,3-epoxipropano 2 que tiene un grupo lábil (o
grupo nucleófugo) en la posición 1, seguido por reacción con
H-R^{1}.
Fórmula de reacción B: Un método que comprende
hacer reaccionar H-R^{1} y un compuesto de
2,3-epoxipropano 2 que tiene un grupo lábil (o grupo
nucleófugo) en la posición 1 para dar un compuesto 4, que se hace
reaccionar con un derivado de fenol 1.
Fórmula de reacción C: Un método que comprende
hacer reaccionar un derivado de fenol 1 y
2-propanona 5 que tiene grupos lábiles (o grupos
nucleófugos), en la posición 1,3 para dar un compuesto 6, que se
hace reaccionar con H-R^{1} para dar un producto
7, seguido por reducción del mismo.
Fórmula de reacción D: Un método que comprende
hacer reaccionar H-R^{1} y el compuesto de
2-propanona 5 que tiene grupos lábiles (o grupos
nucleófugos) en posición 1,3 para dar el compuesto 8, que se hace
reaccionar con el derivado de fenol 1 para dar un producto 7,
seguido por reducción del mismo.
Fórmula de reacción E: Un método que comprende
hacer reaccionar un derivado de fenol 1 y un compuesto alílico 9
(v.g., bromuro de 3-alilo etc.) que tiene un grupo
lábil (o grupo nucleófugo) en la posición 3 para dar un producto 10,
que se somete a epoxidación y se hace reaccionar sucesivamente con
H-R^{1}, y análogos. Los métodos para síntesis
del compuesto de la fórmula (I) no están limitados a los arriba
mencionados.
En particular, el compuesto ópticamente activo de
la fórmula (I) (X=OH) puede sintetizarse por las fórmulas de
reacción siguientes F-L y análogas. En estas
fórmulas de reacción, el símbolo R* significa una parte distinta del
grupo carboxilo del ácido carboxílico ópticamente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
G
\newpage
Fórmula de Reacción
H
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
I
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
J
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
K
Fórmula de Reacción
L
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de reacción F: Un método que comprende
epoxidación asimétrica del compuesto intermedio 10 obtenido por la
fórmula de reacción E arriba mencionada, utilizando una base
ópticamente activa y un ligando asimétrico en cantidades
catalíticas o estequiométricas para dar el compuesto intermedio
ópticamente activo 3, que se hace reaccionar con
H-R^{1}.
Fórmula de reacción G: Un método que comprende
hacer reaccionar un derivado de fenol 1, y un derivado de
2,3-epoxipropano ópticamente activo 2 que tiene un
grupo lábil (o grupo nucleófugo) en la posición 1 para dar el
compuesto 3, que se hace reaccionar con
H-R^{1}.
Fórmula de reacción H: Un método que comprende
hacer reaccionar H-R^{1} y un derivado de
2,3-epoxipropano ópticamente activo 2 que tiene un
grupo lábil (o grupo nucleófugo) en la posición 1 para dar el
compuesto 4, que se hace reaccionar con el derivado de fenol 1.
Fórmula de reacción I: Un método que comprende
condensar una mezcla racémica del compuesto de la fórmula (I) con un
ácido carboxílico ópticamente activo 11 para convertir el compuesto
en el éster ópticamente activo 12 lo que va seguido por
cristalización, cromatografía en columna y análogos para resolver el
compuesto en dos diastereoisó-
meros.
meros.
Fórmula de reacción J: Un método que comprende
reducción asimétrica del compuesto intermedio 7 obtenido por las
fórmulas de reacción C y D arriba mencionadas, utilizando un
ligando quiral.
Fórmula de reacción K: Un método que comprende
formar una sal en una mezcla racémica del compuesto de la fórmula
(I) y un ácido carboxílico ópticamente activo 11, con lo cual ambos
isómeros se resuelven sobre la base de la diferencia en
cristalinidad.
Fórmula de reacción L: Un método que comprende
condensar una mezcla racémica del compuesto de la fórmula (I) con un
ácido carboxílico 13 para convertir una vez el compuesto de un
éster, e hidrolizar el éster enantioselectivamente utilizando una
enzima.
Los métodos para sintetizar el compuesto
ópticamente activo de la fórmula (I) (X=OH) no están limitados a los
arriba mencionados.
Un compuesto de la fórmula (I) en la cual X es
átomo de hidrógeno puede sintetizarse como en las fórmulas de
reacción M-N siguientes y análogas.
\newpage
Fórmula de Reacción
M
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
N
Fórmula de reacción M: Un método que comprende
hacer reaccionar el derivado de fenol 1 y el derivado de propano 15
que tienen grupos lábiles o grupos nucleófugos en posiciones 1,3
para sintetizar el compuesto intermedio 16, y condensar el
compuesto intermedio 16 y H-R^{1} en presencia de
un agente desoxidante.
Fórmula de reacción N: Un método que comprende
hacer reaccionar H-R^{1} y el derivado de propano
15 que tienen grupos hábiles o grupos nucleófugos en las posiciones
1,3 para sintetizar el compuesto intermedio 17 y condensar el
compuesto intermedio 17 y el derivado de fenol 1 en presencia de
agente desoxidante.
De los compuestos de la fórmula (I), un compuesto
en el cual X es alcoxi puede derivarse del compuesto de la fórmula
(I) en la cual X es OH como en la fórmula de reacción O siguiente
en la cual R^{13} es grupo alquilo.
Fórmula de Reacción
O
Fórmula de reacción O: Un método que comprende
alquilar el grupo hidroxi de un compuesto de la fórmula (I) en la
cual X es grupo hidroxi, en presencia de agente desoxidante.
De los compuestos de la fórmula (I), un compuesto
en el cual R^{7} es la fórmula: -Q-R^{9} en la
cual Q es -C(=O)- o -CH_{2}- puede derivarse del derivado de
ácido carboxílico 18, como en la fórmula de reacción P
siguiente.
Fórmula de Reacción
P
Fórmula de reacción P: Un método que comprende
condensar el derivado de ácido carboxílico 18 con
H-R^{9} en presencia de un agente de amidación
para sintetizar un compuesto amídico (Q=CO), y reducir el compuesto
amídico para sintetizar un aminocompuesto (Q=CH_{2}). El agente de
amidación a utilizar para este método se ilustra por
diciclohexilcarbodiimida (DCC), cianofosfato de dietilo,
difenilfosforil-azida (DPPA),
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(CDI), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(WSC) y análogos. El agente reductor a utilizar para la reducción
se ilustra por hidruro de litio y aluminio, hidruro de
di-isopropil-aluminio, diborano,
borohidruro de sodio y análogos.
De los derivados de fenol 1 utilizados en las
fórmulas de reacción A, B, D, E, G, H, M, y N, un compuesto en el
cual R^{7} es la fórmula: -Q-R^{9} se puede
sintetizar de acuerdo con las fórmulas de reacción
Q-S siguientes y análogas. En estas fórmulas de
reacción, el símbolo PG significa un grupo protector (v.g., metilo,
etilo, metoximetilo, etoximetilo, trimetilsililo, bencilo, acetilo,
benzoílo, etc.) que puede eliminarse fácilmente en la síntesis
orgánica.
Fórmula de Reacción
Q
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
R
Fórmula de Reacción
S
Fórmula de reacción Q: Un método de producción
que comprende condensar un derivado de ácido carboxílico 19 con
H-R^{9}, utilizar un agente de amidación, y
eliminar luego el grupo protector para dar el derivado de fenol (1,
Q=CO). Como el agente de amidación, pueden utilizarse
diciclohexilcarbodiimida (DCC), cianofosfato de dietilo,
difenilfosforil-azida (DPPA),
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(CDI), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSC) y análogos.
Fórmula de reacción R: Un método de producción
que comprende reducir un compuesto amídico 20 con un agente
reductor, y eliminar el grupo protector para dar un derivado de
fenol (1, Q=CH_{2}). Como el agente reductor, puede hacerse uso de
hidruro de litio y aluminio, hidruro de
diisopropil-aluminio, diborano, borohidruro de sodio
y análogos.
Fórmula de reacción S: Un método de producción
que comprende condensar un derivado de cloruro sulfónico 22 con
H-R^{9} utilizando un agente desoxidante, y
eliminar el grupo protector para dar un derivado de fenol (1,
Q=SO_{2}).
En lo siguiente, las fórmulas de reacción
T-Z se muestran como métodos típicos de síntesis de
compuestos representativos en los cuales R^{7} es heterociclo
sustituido opcionalmente en las fórmulas de reacción
A-H, M y N. En estas fórmulas de reacción, el
símbolo PG es como se define arriba.
Fórmula de Reacción
T
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
U
Fórmula de Reacción
V
Fórmula de reacción T: Un método de producción de
un derivado de fenol 1 que tiene un anillo de
1,3,4-oxadiazol, método que comprende ciclación del
derivado de diacilhidrazina 24 con un agente deshidratante, y
desprotección. El derivado de fenol 1 que tiene un anillo de
1,3,4-oxadiazol puede sintetizarse también por
reacción de un azocompuesto y trifenilfosfina, en presencia de un
agente desoxidante, seguido por desprotección. Como el agente
deshidratante, puede utilizarse ácido polifosfórico, cloruro de
oxalilo, tricloruro de fósforo, ácido sulfúrico, oxicloruro de
fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y análogos. Como el
azocompuesto, se pueden utilizar azodicarboxilato de dietilo (DEAD),
azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y análogos.
Fórmula de reacción U: Un método de producción
del derivado de fenol 1 que tiene un anillo de
1,2,4-oxadiazol, método que comprende condensar un
derivado de ácido carboxílico 19 y un compuesto de hidroxiimino 26
utilizando un agente de amidación para dar un compuesto 27, que se
somete a ciclación utilizando un agente deshidratante o por
calentamiento para deshidratación, seguido por desprotección. Como
el agente deshidratante, puede utilizarse ácido polifosfórico,
pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, ácido sulfúrico,
oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y
análogos.
Fórmula de reacción V: Un método de producción
del derivado de fenol 1 que tiene un anillo de
1,2,4-oxadiazol, método que comprende condensar el
derivado de nitrilo 29 e hidroxilamina para dar un compuesto 30, al
cual se añade el anhídrido de ácido 31 para permitir la ciclación
por calentamiento para deshidratación, seguido por
desprotección.
Fórmula de Reacción
W
Fórmula de Reacción
X
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de reacción W: Un método de producción de
un derivado de fenol 1 que tiene un anillo de
1,3,4-tiadiazol, método que comprende conversión del
compuesto de hidrazona 33 en un compuesto tiona con un agente de
sulfuración para dar un compuesto 34, que se somete a ciclación con
un compuesto 35 por calentamiento, seguido por desprotección. Como
el agente de sulfuración, pueden utilizarse reactivo de Lawesson,
pentasulfuro de difósforo y análogos.
Fórmula de reacción X: Un método de producción de
un derivado de fenol 1 que tiene un anillo de tiazol, método que
comprende ciclación del compuesto 37 y el compuesto de tioamida 38
por calentamiento, seguido por desprotección.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula de Reacción
Y
\newpage
Fórmula de Reacción
Z
Fórmula de Reacción Y: Un método de producción
del derivado de fenol 1 que tiene un anillo de isoxazol, método que
comprende ciclación del compuesto hidroxiimido 40, utilizando un
agente deshidratante o por calentamiento para deshidratación,
seguido por desprotección. Como el agente deshidratante, pueden
utilizarse ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, tricloruro
de fósforo, ácido sulfúrico, oxicloruro de fósforo, cloruro de
tionilo, cloruro de oxalilo y análogos.
Fórmula de reacción Z: Un método de producción de
un derivado de fenol 1 que tiene un anillo de oxazol, método que
comprende condensar un compuesto de haluro de ácido 42 y un
compuesto acetilénico 43 para dar el compuesto 44, seguido por
ciclación utilizando acetato de mercurio (II) y desprotección.
De los derivados de fenol 1 a utilizar para las
fórmulas de reacción A, B, D, E, G, H, M, y N un compuesto en el
cual R y W están unidos para formar un anillo puede sintetizarse
también por los métodos de las fórmulas de reacción
Q'-T' siguientes:
Fórmula de Reacción
Q'
Fórmula de reacción Q': El derivado de fenol 1,
que es un compuesto de bencilideno, puede sintetizarse por reacción
de un derivado de fenol 18 y un derivado de carbonilo
(tiocarbonilo) 19 en presencia de una base tal como hidruro de
sodio, alcoholato de sodio y análogos. Adicionalmente, el derivado
de fenol 1, que es un compuesto bencílico, puede sintetizarse por
reducción del derivado de fenol obtenido 1 (compuesto de
bencilideno) en presencia de un catalizador tal como
paladio-carbono y análogos.
Cuando R y W están unidos para formar un anillo,
que es una lactama o hidantoína (o sus derivados sulfurados), y
R^{7'} es distinto de átomo de hidrógeno, el derivado de fenol 1
puede sintetizarse también por el método de la fórmula de reacción
R'.
\newpage
Fórmula de Reacción
R'
Fórmula de reacción R': La síntesis está
disponible por litiación de un derivado de lactama o derivado de
hidantoína (o sus derivados sulfurados) en el cual R^{7'} es
distinto de un átomo de hidrógeno, con un reactivo orgánico de litio
tal como n-BuLi y análogos, reacción del mismo con
un derivado de fenol 20, en el cual el grupo hidroxilo está
protegido, para convertir una vez el compuesto de alcohol bencílico
21, seguido por tratamiento con un ácido. Además, por reducción del
derivado de fenol 1 (compuesto de bencilideno) en presencia de un
catalizador tal como paladio-carbono y análogos,
puede sintetizarse el derivado de fenol 1, que es un compuesto
bencílico.
El derivado de fenol 1 (o su derivado sulfurado)
que contiene hidantoína, en el cual R^{7'} y R^{8'} son
sustituyentes iguales, puede sintetizarse también por el método de
la fórmula de reacción S'.
Fórmula de Reacción
S'
Fórmula de reacción S': El derivado de fenol 20,
en el cual el grupo hidroxilo está protegido, se hace reaccionar
con hidantoína (o su derivado sulfurado) junto con una base tal
como hidruro de sodio, alcoholato de sodio y análogos para dar el
compuesto de bencilideno 22, seguido por desprotección para dar el
derivado de fenol 1, en el cual R^{7'} y R^{8'} son átomos de
hidrógeno. Además, por reacción del compuesto de bencilideno 22,
que es un compuesto intermedio, con W-R^{7'} que
tiene un grupo nucleófugo para sintetizar el compuesto intermedio
23, y desprotección del mismo, puede sintetizarse el derivado de
fenol 1 (o su derivado sulfurado) que contiene hidantoína, en el
cual R^{7'} y R^{8'} son iguales.
El derivado de fenol 1 (o su derivado de azufre)
que contiene
3,5-dihidroimidazol-4-ona
puede sintetizarse también por el método de la fórmula de reacción
T'.
Fórmula de Reacción
T'
Fórmula de reacción T': El derivado de fenol 20,
en el cual el grupo hidroxilo está protegido, se hace reaccionar
con el derivado de glicina 24 para dar el compuesto de bencilideno
25, que se hace reaccionar luego con la amina
R^{7'}-NH_{2} para dar el compuesto intermedio
26. Este compuesto intermedio se desprotege para dar el derivado de
fenol 1 (o su derivado sulfurado) que contiene
3,5-dihidroimidazol-4-ona.
Existen muchos métodos más para obtener el
derivado de fenol 1 distintos de los arriba mencionados que son
conocidos por los químicos expertos en síntesis, y por
consiguiente, los métodos para obtención del compuesto no están
limitados a los arriba expuestos.
Estas reacciones y aplicaciones que conducen
últimamente a la fórmula (I) de la presente invención son bien
conocidas por quienes poseen una experiencia ordinaria en el campo
de la síntesis química orgánica. Las mejoras para adoptar las
condiciones y reactivos para la síntesis de compuestos específicos
de la fórmula (I) con inclusión del compuesto de la invención, más
allá de los descritos, son conocidas por los químicos expertos en
síntesis. Para una descripción más detallada, se muestran ejemplos
de síntesis respectivos en la sección de Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) obtenidos como
se ha mencionado arriba tienen afinidad selectiva para y actividad
antagonista simultánea contra los receptores
5-HT_{1A} y tienen una acción inhibidora de la
reabsorción de 5-HT. Por esta razón, los compuestos
pueden proporcionar agentes farmacéuticos eficaces para enfermedades
que acompañan a trastornos funcionales de la neurotransmisión
serotoninérgica. Aquéllos son eficaces también como antagonistas de
5-HT_{1A} que tienen una acción inhibidora
selectiva de la reabsorción de serotonina, o como inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina que tienen una acción
antagonista de 5-HT_{1A}.
Es decir, los compuestos de la invención exhiben
una expresión rápida del efecto anti-depresivo y son
útiles como los denominados antidepresivos de acción rápida.
Aquéllos son útiles también para el tratamiento de mamíferos con
inclusión de humanos para enfermedades del sistema nervioso central
mediadas por 5-HT, tales como esquizofrenia,
neurosis de ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo
(OCD), trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, trastorno
emocional estacional, Anorexia Nerviosa, Bulimia Nerviosa, enuresis
nocturna, hiperlocomoción de los niños, trastorno de estrés
post-traumático (PTSD), demencia senil, migraña,
derrame cerebral, enfermedad de Alzheimer, trastorno del
reconocimiento, hipertensión, lesión gastrointestinal, trastornos
de la comida, síndrome premenstrual (PMS), regulación anormal de la
temperatura del cuerpo y trastorno sexual, dolor, así como sistema
cardiovascular anormal, abuso de drogas, y análogas.
Cuando el compuesto de la presente invención se
utiliza como un agente farmacéutico, se incluye una administración
sistémica de una cantidad farmacológicamente aceptable del compuesto
de la fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacológicamente
aceptable del mismo a un mamífero. La dosis requiere un control
cuidadoso para cada caso, y teniendo en consideración la edad, el
peso corporal y las condiciones del paciente, la vía de
administración, así como la naturaleza y gravedad de la enfermedad,
la dosis diaria general en el caso de administración parenteral es
0,01-100 mg/kg, preferiblemente
0,1-1 mg/kg, y la correspondiente al caso de
administración oral es 0,5-10 mg/kg, preferiblemente
1-5 mg/kg. El método de administración en la
presente invención incluye las administraciones oral, rectal y
parenteral (v.g., intramuscular, intravenosa, percutánea y
subcutánea).
Para la anti-depresión, el
compuesto de la presente invención puede administrarse como un solo
agente terapéutico o se puede administrar como una mezcla con otros
agentes terapéuticos. Para terapia, el compuesto se administra
generalmente como una composición farmacológica que contiene el
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en una cantidad suficiente para exhibir un efecto
anti-depresivo, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Es deseable una composición farmacológica que contiene
aproximadamente 1-500 mg del ingrediente activo por
dosis unitaria.
De acuerdo con un método convencional, el
compuesto se prepara en tabletas, pastillas, cápsulas, polvos,
suspensiones acuosas o aceitosas, jarabes, elixires, soluciones
acuosas y análogas. La composición farmacológica a utilizar exhibe
naturalmente propiedades que varían dependiendo de la vía de
administración objetivo. Por ejemplo, una composición oral puede
ser tableta o cápsula, y puede contener un excipiente convencional
tal como un aglomerante (almidón, etc.) y agente humectante
(laurilsulfato de sodio, etc.). Una solución o suspensión de la
presente invención que contiene un vehículo farmacológico
convencional puede utilizarse para administración parenteral, tal
como una solución acuosa para inyección intravenosa y suspensión
aceitosa para inyección intramuscular.
La presente invención se describe en detalle a
continuación por medio de Ejemplos de Síntesis del Material de
Partida, Ejemplos, Ejemplos de Formulación y Ejemplos
Experimentales. La presente invención no está limitada en modo
alguno por estos Ejemplos.
Ejemplo 1 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (30 ml) de
(S)-1-(4-hidroxibenzo(b)-furan-2-ilcarbonil)pirrolidina
(1,3 g) en N,N-dimetilformamida (DMF) se añadieron
carbonato de potasio (2,2 g) y (S)-nosilato de
glicidilo (1,7 g), y la mezcla se agitó durante 10 h a la
temperatura ambiente, seguido por vertido en agua. Después de
extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión
reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el
compuesto del título (1,2 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,93 (pent, J = 6,4, 2H), 2,00 (pent, J = 6,4, 2H), 2,79
(dd, J = 4,9, 2,9, 1H), 2,93 (t, J = 4,9, 1H),
3,38-3,43 (m, 1H), 3,69 (t, J = 6,8, 2H), 3,92 (t,
J = 6,8, 2H), 4,08 (dd, J = 11,2, 5,8, 1H), 4,36 (dd, J = 11,2, 3,0,
1H), 6,00 (d, J = 8,3, 1H), 7,15 (d, J = 8,3, 1H), 7,28 (t, J =
8,3, 1H), 7,47 (s, 1H).
Ejemplo 2 de Síntesis del Material
de
Partida
A una suspensión (30 ml) de hidruro de sodio
(0,52 g) en DMF se añadió gota a gota una solución (30 ml) de
4-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)morfolino
en DMF a una temperatura de reacción de 4ºC durante 10 min, y la
mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió a ello una solución (10
ml) de (S)-nosilato de glicidilo (3,4 g) en DMF, y
la mezcla se agitó durante 30 min y se vertió en agua. Después de
extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua,
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró luego a
presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el
compuesto del título (1,3 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,81 (dd, J = 4,9, 2,4, 1H), 2,96 (t, J = 4,9, 1H),
3,42-3,44 (m, 1H), 3,78-4,07 (m,
8H), 4,09 (dd, J = 10,8, 5,9, 1H), 4,40 (dd, J = 10,8, 3,0, 1H),
6,69 (d, J = 8,3, 1H), 7,16 (d, J = 8,3, 1H), 7,32 (t, J = 8,3, 1H),
7,44 (s, 1H).
Ejemplo 3 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (60 ml) de
4-hidroxibenzo(b)furan-2-carboxilato
de metilo (3,6 g) en DMF se añadieron (S)-nosilato
de glicidilo (5,1 g) y carbonato de potasio (6,5 g) y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo al
residuo. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título (4,1 g) como un compuesto amarillo
cristalino.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,82 (dd, J = 4,9, 3,0, 1H), 2,96 (t, J = 4,9, 1H),
3,41-3,45 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,09 (dd, J = 10,8,
5,9, 1H), 4,40 (dd, J = 10,8, 3,0, 1H), 6,69 (d, J = 8,3, 1H), 7,22
(d, J = 8,3, 1H), 7,36 (t, J = 8,3, 1H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 4 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (200 ml) de ácido
8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico
(10,0 g) en DMF se añadieron trietilamina (8,6 ml) y cianofosfato de
dietilo (10,0 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo) para dar el
compuesto del título (3,5 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,69-3,78 (m, 8H), 4,94 (s, 2H), 6,60 (s,
1H), 6,71 (d, J = 5,2, 1H), 6,87-6,90 (m, 2H).
Ejemplo 5 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (70 ml) de
4-(8-metoxi-2H-cromen-3-ilcarbonil)morfolina
(3,5 g) en cloruro de metileno se añadió gota a gota tribromuro de
boro (9,5 g) a -78ºC. La temperatura de reacción se ajustó a la
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se agitó durante 1 h. Se separó la
capa orgánica y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el
compuesto del título (3,3 g) como cristales pardos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,69-3,73 (s ancho, 8H), 4,95 (s, 2H),
5,83 (s ancho, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65 (d, J = 7,3, 1H), 6,83 (t, J
= 7,3, 1H), 7,89 (d, J = 7,3, 1H).
Ejemplo 6 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-(8-hidroxi-2H-cromen-3-ilcarbonil)morfolina
(3,3 g), carbonato de potasio (3,5 g) y
(S)-nosilato de glicidilo (3,3 g), se obtuvo el
compuesto del título (3,1 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,74 (dd, J = 4,9, 2,4, 1H), 2,91 (t, J = 4,9, 1H),
3,37-3,39 (m, 1H), 3,69-3,73 (s
ancho, 8H), 4,03 (dd, J = 11,7, 5,8, 1H), 4,11-4,13
(m, 1H), 4,28 (dd, J = 11,7, 3,4, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,60 (s, 1H),
6,75 (d, J = 7,3, 1H), 6,87 (t, J = 7,3, 1H), 6,91 (d, J = 7,3,
1H).
Ejemplo 7 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 4 de Síntesis del Material de Partida utilizando ácido
8-metoxi-2H-cromeno-3-carboxílico
(8,0 g), trietilamina (14,0 ml) y cianofosfato de dietilo (8,2 ml),
se obtuvo el compuesto del título (3,2 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,83 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 6,45 (d, J = 8,3, 1H), 6,50
(d, J = 8,3, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,13 (t, J = 8,3, 2H).
Ejemplo 8 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando ácido
8-metoxi-N,N-dimetil-2H-cromeno-3-carboxamida
(3,2 g) y tribromuro de boro (11,0 g), se obtuvo un aceite pardo
(3,0 g). A una solución (50 ml) de este aceite pardo en DMF se
añadieron carbonato de potasio (3,8 g) y
(S)-nosilato de glicidilo (3,8 g), y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 10 h y se vertió en agua.
Después de extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró
a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo)
para dar el compuesto del título (3,2 g) como cristales amarillos,
punto de fusión
115-117ºC.
115-117ºC.
\newpage
Ejemplo 9 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (100 ml) de
4-benciloxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (12,0 g) en DMF se añadió hidruro de sodio (1,6 g) y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. A esta
mezcla de reacción se añadió yoduro de metilo (2,2 g) y la mezcla
se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se vertió en
agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión
reducida para dar el compuesto del título (13,2 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,39 (t, J = 6,9, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,35 (q, J = 6,9,
1H), 5,22 (s, 2H), 6,66 (d, J = 7,8, 1H), 6,98 (t, J = 7,8, 1H),
7,40 (t, J = 7,4, 1H), 7,45-7,51 (m, 6H).
Ejemplo 10 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (200 ml) de
4-benciloxi-1-metilindol-2-carboxilato
de etilo (13,0 g) en etanol se añadió paladio al 10% sobre carbono
(1,3 g), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h
en atmósfera de hidrógeno. Se separó el
paladio-carbono por filtración con celita y la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título (8,0 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (t, J = 6,9, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,37 (q, J = 6,9,
2H), 6,52 (d, J = 7,8, 1H), 6,95 (d, J = 7,8, 1H), 7,19 (t, J = 7,4,
1H), 7,41 (s, 1H).
Ejemplo 11 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 9 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-benciloxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (10,0 g), hidruro de sodio (1,6 g) y yoduro de isobutilo
(3,3 ml), se obtuvo el compuesto del título (6,0 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,89 (d, J = 6,3, 6H), 1,39 (t, J = 7,3, 3H), 2,22 (pent,
J = 6,3, 1H), 4,25-4,42 (m, 2H), 4,35 (q, J = 7,3,
1H), 5,21 (s, 2H), 6,54 (d, J = 7,8, 1H), 7,00 (d, J = 7,8, 1H),
7,20 (t, J = 7,8, 1H), 7,33-7,1 (m, 5H).
Ejemplo 12 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 10 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-benciloxi-1H-(2-metilpropil)indol-2-carboxilato
de etilo (6,0 g) y paladio al 10% sobre carbono (0,6 g), se obtuvo
el compuesto del título como cristales de color pardo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,89 (d, J = 6,3, 6H), 1,40 (t, J = 7,3, 3H), 2,21 (pent,
J = 6,3, 1H), 4,25-4,42 (m, 2H), 4,35 (q, J = 7,3,
1H), 6,49 (d, J = 7,8, 1H), 6,96 (d, J = 7,8, 1H), 7,16 (t, J =
7,8, 1H), 7,42 (s, 1H).
Ejemplo 13 de Síntesis del Material
de
Partida
Se hicieron reaccionar 3,0 g de ácido
3-cloro-6-metoxi-benzo(b)tiofeno-2-carboxílico
(7,0 g) sintetizado a partir de ácido
4-metoxicinámico (10,0 g) y cloruro de tionilo (15
ml) de acuerdo con el método descrito en una J. Med. Chem. 1992, 35,
958-965 con hidrocloruro de
dimetil-amina y trietilamina en THF para dar el
compuesto del título (1,9 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,9 (s
ancho, 3H), 3,12 (s ancho, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,10 (d, 1H, J =
8,8), 7,26 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,8).
Ejemplo 14 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
3-cloro-6-metoxi-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(1,9 g) en cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla se enfrió a
-78ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (4 ml) y después
que la temperatura se elevó hasta el valor del ambiente, se vertió
la mezcla en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después de filtración, se
evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se
disolvió en DMF (40 ml). Llevando a cabo las reacciones del mismo
modo que en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida
utilizando carbonato de potasio (3,0 g) y
(S)-nosilato de glicidilo (2,1 g), se obtuvo el
compuesto del título (10 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,80
(dd, 1H, J = 4,8, 2,9), 2,95 (t, 1H, J = 4,8), 3,11 (s ancho, 3H),
3,17 (s ancho, 3H), 3,41 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H, J = 5,9, 10,8), 4,35
(dd, 1H, J = 3,0, 11,5), 7,13 (dd, 1H, J = 2,5, 8,7), 7,26 (s, 1H),
7,72 (d, 1H, J = 8,8).
Ejemplo 15 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofeno (83 g) en THF
(700 ml) y la mezcla se enfrió a -78ºC. A esta temperatura, se
añadió gota a gota una solución (363 ml) de
n-butil-litio en hexano. La
temperatura se elevó a 0ºC y se enfrió luego nuevamente a -35ºC,
después de lo cual se borboteó dióxido de carbono. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua, y
en presencia de hielo, se añadió ácido clorhídrico para ajustar su
pH a 1, después de lo cual se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
después de filtración, se evaporó el disolvente a presión reducida
para dar el compuesto del título (80 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,55
(s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 7,8), 7,41 (t, 1H, J =
7,8), 7,50 (d, 1H, J = 8,2), 8,36 (s, 1H).
Ejemplo 16 de Síntesis del Material
de
Partida
El ácido
4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofeno-2-carboxílico
(9,6 g) obtenido en el Ejemplo 15 de Síntesis del Material de
Partida se disolvió en dimetilformamida (75 ml). Se añadieron
trietilamina (17 ml) e hidrocloruro de dimetilamina (4,9 g) y se
agitó la mezcla. Después de 15 min, se añadió cianofosfato de
dietilo (10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 h. Se añadió ácido clorhídrico acuoso bajo enfriamiento
para acidificar la mezcla de reacción (pH 1), y después de ello la
mezcla se agitó a 45ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió
en agua, se extrajo 3 veces con acetato de etilo y la capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración,
se evaporó el disolvente a presión reducida. Al residuo obtenido se
añadió ácido clorhídrico acuoso 6N y la mezcla se agitó con
calentamiento a 50ºC durante 1 h. Se extrajo la mezcla de reacción
con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida para
dar el compuesto del título (9,0 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,17 (s
ancho, 3H), 3,28 (s ancho, 3H), 6,76 (d, 1H, J = 7,8), 7,23 (t, 1H,
J = 7,8), 7,36 (d, 1H, J = 7,8), 7,81 (s, 1H).
Ejemplo 17 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución de
N,N-dimetil-4-(hidroximetiloxi)-benzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(9,0 g) en DMF (10 ml) se añadió carbonato de potasio (8,0 g), y
ulteriormente se añadió (S)-nosilato de glicidilo
(8,0 g). La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua. Se
extrajo la mezcla con acetato de etilo y la capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida.
Los cristales obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para
dar el compuesto del título (7,5 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,81
(dd, 1H, J = 2,4, 4,9), 2,96 (t, 1H, J = 4,4),
3,00-3,21 (s ancho, 6H), 3,44-3,48
(m, 1H), 4,08 (dd, 1H, J = 5,8, 11,2), 4,41 (dd, 1H, J = 2,4,
11,2), 6,76 (d, 1H, J = 7,8), 7,32 (t, 1H, J = 7,8), 7,45 (d, 1H, J
= 8,3), 7,73 (s, 1H).
Ejemplo 18 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 16 de Síntesis del Material de Partida utilizando
ácido
4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofeno-2-carboxílico
(3,5 g), morfolina (1,0 g) y cianofosfato de dietilo (3,1 g), se
obtuvo
4-(4-hidroxibenzo(b)tiofeno-2-carbonil)morfolina
(3,2 g) como un aceite pardo. Por las reacciones realizadas del
mismo modo que en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida
utilizando el aceite pardo (2,0 g) y (S)-nosilato
de glicidilo (2,1 g), se obtuvo el compuesto del título (2,0 g)
como cristales pardos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,81
(dd, 1H, J = 1,9, 4,8), 2,97 (t, 1H, J = 4,8),
3,42-3,48 (m, 1H), 3,86-3,95 (s
ancho, 8H), 4,05 (dd, 1H, J = 5,6, 11,2), 4,43 (dd, 1H, J = 2,9,
11,4), 6,77 (d, 1H, J = 8,3), 7,33 (t, 1H, J = 7,8), 7,45 (d, 1H, J
= 7,8), 7,68 (s, 1H).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos a partir de los Ejemplos 1 a 18 de Síntesis del Material
de Partida se muestran a continuación:
Ejemplo 19 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 16 de Síntesis del Material de Partida utilizando
ácido
4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofeno-2-carboxílico
(3,0 g), pirrolidina (0,75 g) y cianofosfato de dietilo (2,5 g), se
obtuvo
1-(4-hidroxibenzo(b)tiofeno-2-carbonil)pirrolidina
(2,4 g) como un aceite pardo. Por las reacciones realizadas del
mismo modo que en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida
utilizando el aceite pardo (2,0 g) y (S)-nosilato de
glicidilo (2,0 g), se obtuvo el compuesto del título (0,45 g) como
cristales pardos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,98-2,10 (s ancho, 4H), 2,80 (dd, 1H, J = 2,9,
4,9), 2,96 (t, 1H, J = 4,2), 3,42-3,48 (m, 1H),
3,70 (s ancho, 2H), 3,87 (s ancho, 2H), 4,07 (dd, 1H, J = 4,8,
11,2), 4,41 (dd, 1H, J = 2,9, 11,2), 6,74 (d, 1H, J = 7,8), 7,32 (t,
1H, J = 7,8), 7,44 (d, 1H, J = 8,3), 8,00 (s, 1H).
Ejemplo 20 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 16 de Síntesis del Material de Partida utilizando
ácido
4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofeno-2-carboxílico
(4,5 g), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina
(2,1 g) y cianofosfato de dietilo (3,2 g), se obtuvo
4-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(4,0 g) como un aceite pardo. Por las reacciones realizadas del
mismo modo que en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida
utilizando el aceite pardo (2,0 g) y (S)-nosilato de
glicidilo (2,0 g), se obtuvo el compuesto del título (1,1 g) como
cristales pardos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,78
(dd, 1H, J = 2,8, 4,8), 2,98 (t, 1H, J = 4,2), 3,42 (s, 3H),
3,43-3,48 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (dd, 1H, J =
4,9, 11,2), 4,36 (dd, 1H, J = 3,5, 11,3), 6,74 (d, 1H, J = 7,8),
7,33 (t, 1H, J = 8,3), 7,44 (d, 1H, J = 8,3), 8,40 (s, 1H).
Ejemplo 21 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (70 ml) de
(S)-4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-carboxilato
de metilo (4,1 g) obtenido en el Ejemplo 3 de Síntesis del Material
de Partida en metanol (70 ml) se añadió
4-(naftalen-2-il)piperidina
(3,5 g) a la temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo
bajo calentamiento durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol) para dar el compuesto
del título (5,6 g) como cristales amarillos, punto de fusión
118-119ºC.
Ejemplo 22 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (140 ml) de
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-propiloxi)benzo(b)furan-2-carboxilato
de metilo (5,6 g) en etanol se añadió solución acuosa 2,0 M de
hidróxido de potasio (100 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo
calentamiento durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y
la solución acuosa se acidificó (pH = 1) con ácido clorhídrico
concentrado. La solución se extrajo con un disolvente mixto
constituido por cloroformo-metanol (2:1) y la capa
orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo
obtenido se cristalizó en acetato de etilo, y los cristales se
recogieron por filtración y se secaron para dar el hidrocloruro
(4,7 g) del compuesto del título como cristales de color amarillo
pálido, punto de fusión 234-235ºC
(descomposición).
Ejemplo 23 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 11 de Síntesis del Material de Partida utilizando
(S)-7-(glicidiloxi)benzo(b)furan-2-carboxilato
de etilo (5,3 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(3,0 g), se obtuvo el compuesto del título (5,2 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (t, J = 7,3, 3H), 1,87-1,98 (m, 4H),
2,23 (t, J = 7,3, 1H), 2,25-2,63 (m, 1H),
2,48-2,79 (m, 4H), 3,05 (d, J = 10,7, 1H), 3,05 (d,
J = 10,7, 1H), 3,23 (d, J = 10,7, 1H), 4,10-4,28 (m,
3H), 4,45 (q, J = 7,3, 2H), 6,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,21 (d, J =
8,3, 1H), 7,35-7,49 (m, 4H),
7,67-7,70 (m, 2H), 7,75-7,82 (m,
3H).
\newpage
Ejemplo 24 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución de
(S)-7-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo-(b)furan-2-carboxilato
de etilo (5,2 g) en metanol (50 ml) se añadió solución acuosa
saturada al 10% de hidróxido de sodio (50 ml) y la mezcla se mantuvo
a reflujo bajo calentamiento durante 1 h. Se acidificó la mezcla de
reacción (pH 1) con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión
reducida para dar el compuesto del título (4,0 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,81-2,20
(m, 4H), 2,80-3,17 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 9,3, 3,4,
1H), 4,12 (dd, J = 9,3, 3,4, 1H), 6,75 (d, J = 8,3, 1H), 7,19 (d, J
= 8,3, 1H), 7,48 (t, J = 8,3, 1H), 7,44-7,51 (m,
3H), 7,77 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 3H), 8,04 (s,
1H).
Ejemplo 25 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución de
4-hidroxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (1,3 g) en DMF (50 ml) se añadieron carbonato de potasio y
(S)-nosilato de glicidilo (1,0 g) y la mezcla se
agitó un día entero. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
evaporó a presión reducida para dar
(S)-4-(glicidiloxi-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (1,8 g) como un aceite pardo. Se disolvió éste en metanol
(50 ml) y la solución se mantuvo a reflujo bajo calentamiento con
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,5 g) durante 3 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida
para dar
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (1,4 g) como cristales de color amarillo pálido (punto de
fusión 115-117ºC). Por las reacciones del mismo modo
que en el Ejemplo 22 de Síntesis del Material de Partida, se obtuvo
el compuesto del título (1,1 g) como cristales blancos, punto de
fusión 171-173ºC.
Ejemplo 26 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 25 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-hidroxi-1-metilindol-2-carboxilato
de etilo (4,0 g) obtenido en el Ejemplo 10 de Síntesis del Material
de Partida, (S)-nosilato de glicidilo (4,5 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(4,3 g), se obtuvo
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-(2-metilpropil)-1-metilindol-2-carboxilato
de etilo (5,8 g). Se disolvió éste en etanol (40 ml). Se añadieron
agua (40 ml) e hidróxido de potasio (4,5 g), y la mezcla se calentó
a reflujo durante 2,5 h. A partir de la mezcla de reacción
obtenida, se evaporó el etanol a presión reducida y se añadió
solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (40 ml) bajo enfriamiento
con hielo. La mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica
obtenida se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se
añadió éter isopropílico al aceite obtenido. Los cristales
obtenidos se recogieron por filtración para dar el compuesto del
título (4,2 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión 158-161ºC.
Ejemplo 27 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 25 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-hidroxi-1-(2-metilpropil)indol-2-carboxilato
de etilo (5,0 g) obtenido en el Ejemplo 12 de Síntesis del Material
de Partida, (S)-nosilato de glicidilo (4,5 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(5,3 g), se obtuvo
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-(2-metilpropil)indol-2-carboxilato
de etilo (7,5 g). Se disolvió éste en etanol (40 ml) y se añadieron
agua (30 ml) e hidróxido de potasio (4,0 g). La mezcla se calentó a
reflujo durante 2,5 h. A partir de la mezcla de reacción obtenida,
se evaporó en etanol a presión reducida y se añadió bajo
enfriamiento con hielo solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (30
ml). La mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se añadió
éter isopropílico al aceite obtenido. Los cristales obtenidos se
recogieron por filtración para dar el compuesto del título (6,7 g)
como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 0,84-0,86 (m, 7H),
2,15-2,23 (m, 5H), 3,11-3,65 (m,
4H), 3,65 (m, 2H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,40 (d, J =
7,3, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,60 (d, J = 7,8, 1H), 7,10 (d, J = 8,3,
1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 8,3, 1H), 7,46-7,47 (m, 4H),
7,74-7,86 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo 28 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (40 ml) de
4-metoxibenzo(b)furan-2-carbonitrilo
(2,8 g) en etanol se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (1,2 g)
e hidrogenocarbonato de sodio (3,0 g). La mezcla se mantuvo a
reflujo bajo calentamiento durante 1,5 h. El material inorgánico se
separó por filtración y la mezcla de reacción se concentró a presión
reducida para dar el compuesto del título (3,4 g) como cristales
pardos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,94 (s, 3H), 6,68 (d, J = 7,8, 1H), 7,13 (d, J = 7,8,
1H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,8, 1H).
Ejemplo 29 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
1-(hidroxiimino)-1-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)metilamina
(3,4 g) en anhídrido acético (40 ml) y la mezcla se mantuvo a
reflujo bajo calentamiento durante 14 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el residuo obtenido se recristalizó
en acetonitrilo para dar el compuesto del título (1,1 g) como
cristales de color pardo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,68 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,70 (d, J = 8,3, 1H), 7,22
(d, J = 8,3, 1H), 7,33 (t, J = 8,3, 1H), 7,58 (s, 1H).
Ejemplo 30 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
3-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
(1,1 g) y tribromuro de boro (4,2 ml), se obtuvo el compuesto del
título (0,75 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,65 (s, 3H), 6,68 (d, J =
7,8, 1H), 7,12 (d, J = 8,3, 1H), 7,23 (dd, J = 7,8, 8,3, 1H), 7,60
(s, 1H), 10,30 (s, 1H).
Ejemplo 31 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
3-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
(0,75 g) y (S)-nosilato de glicidilo (0,93 g), se
obtuvo el compuesto del título (0,45 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,69 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 4,9, 2,5, 1H), 2,96 (t, J =
4,9, 1H), 3,43-3,45 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 11,2,
4,4, 1H), 4,40 (dd, J = 11,2, 3,0, 1H), 6,71 (d, J = 7,8, 1H), 7,25
(d, J = 8,3, 1H), 7,32 (dd, J = 8,3, 7,8, 1H), 7,62 (s, 1H).
Ejemplo 32 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 28 de Síntesis del Material de Partida utilizando
7-metoxibenzo(b)furan-2-carbonitrilo
(3,0 g), hidrocloruro de hidroxilamina (1,4 g) e hidrogenocarbonato
de sodio (2,1 g), se obtuvo el compuesto del título (3,3 g) como
cristales pardos.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 3,97 (s, 3H), 6,89-6,91 (m, 1H),
7,11-7,17 (m, 3H).
Ejemplo 33 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 29 de Síntesis del Material de Partida utilizando
1-(hidroxiimino)-1-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)metilamina
(3,3 g), se obtuvo el compuesto del título (1,7 g) como cristales
blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,68 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,90 (d, J = 7,8, 1H), 7,21
(d, J = 7,8, 1H), 7,25 (t, J = 7,8, 1H), 7,45 (s, 1H).
\newpage
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 19 a 33 de Síntesis del Material de
Partida se muestran a continuación:
Ejemplo 34 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
3-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
(1,7 g) y tribromuro de boro (6,5 ml), se obtuvo el compuesto del
título (1,5 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,65 (s, 3H), 6,68 (d, J =
7,8, 1H), 7,12 (d, J = 8,3, 1H), 7,23 (dd, J = 7,8, 8,3, 1H), 7,60
(s, 1H), 10,30 (s, 1H).
Ejemplo 35 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
3-(7-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
(1,5 g) y (S)-nosilato de glicidilo (1,8 g), se
obtuvo el compuesto del título (1,7 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,69 (s, 3H), 2,81 (dd, J = 4,9, 2,4, 1H), 2,94 (t, J =
4,9, 1H), 3,46-3,48 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 11,2,
5,4, 1H), 4,46 (dd, J = 11,2, 3,4, 1H), 6,95 (d, J = 7,8, 1H), 7,21
(t, J = 7,8, 1H), 7,29 (d, J = 7,8, 1H), 7,46 (s, 1H).
Ejemplo 36 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (700 ml) de ácido
4-metoxibenzo(b)furan-2-carboxílico
(43,4 g) en THF se añadió
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(CDI) (38,4 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h. Se añadió acetohidrazina (17,6 g) a esta mezcla de
reacción, y la mezcla se agitó durante una hora más. La mezcla de
reacción se vertió en agua, y los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (38,4 g) como cristales de color pardo pálido.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),
6,86 (d, J = 7,8, 1H), 7,25 (d, J = 7,8, 1H), 7,42 (t, J = 7,8,
1H), 7,61 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).
Ejemplo 37 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (400 ml) de
N'-(4-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)-acetohidrazida
(15,6 g) en 1,2-dicloroetano se añadieron
trietilamina (21 ml) y trifenilfosfina (19,8 g) y la temperatura de
reacción se ajustó a 5ºC. Se añadió gota a gota a esta mezcla de
reacción azodicarboxilato de dietilo (solución en tolueno al 40%)
(33 ml) durante 15 min. La temperatura de reacción se ajustó a la
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1,5 horas y se
lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de
la separación de fases, la capa orgánica obtenida se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo obtenido se concentró a presión reducida y se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,6
g) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,22
(d, J = 8,3, 1H), 7,36 (t, J = 8,3, 1H), 7,56 (s, 1H).
Ejemplo 38 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(6,5 g) y tribromuro de boro (27 ml), se obtuvo el compuesto del
título (3,3 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,60 (s, 3H), 6,71 (d, J =
8,3, 1H), 7,16 (d, J = 8,3, 1H), 7,29 (t, J = 8,3, 1H), 7,68 (s,
1H).
\newpage
Ejemplo 39 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(3,3 g) y (S)-nosilato de glicidilo (3,7 g), se
obtuvo el compuesto del título (1,1 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 4,9, 2,4, 1H), 2,96 (t, J =
4,9, 1H), 3,43-3,46 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 11,2,
5,8, 1H), 4,42 (dd, J = 11,2, 2,9, 1H), 6,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,23
(d, J = 8,3, 1H), 7,34 (t, J = 8,3, 1H), 7,59 (s, 1H).
Ejemplo 40 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió ácido
7-metoxibenzo(b)furan-2-carboxílico
(10 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadieron CDI (12,6 g) y
acetohidrazina (4,0 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con
hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida
para dar un producto aceitoso (19 g). Este producto aceitoso (19 g)
se disolvió en 1,2-dicloroetano (300 ml) y se
añadieron trifenilfosfina (39 g) y trietilamina (25 ml). La mezcla
se agitó bajo enfriamiento con hielo. Se añadió azodicarboxilato de
diisopropilo (solución en tolueno al 40%) (75 g) y la mezcla se
agitó luego a la temperatura ambiente durante 3 h. Se vertió la
mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo)
para dar el compuesto del título (8,0 g) como cristales de color
amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,65 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,92 (d, J = 7,8, 1H),
7,23-7,28 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
Ejemplo 41 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió ácido
4-(metoximetiloxi)benzotiofeno-2-carboxílico
(7 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadieron CDI (7,3 g) y
acetohidrazina (2,4 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 h. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración para dar el compuesto del título (3,9 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,99 (s, 3H), 3,32 (s
ancho, 2H), 3,51 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,03 (d, J = 7,8, 1H), 7,36
(t, J = 7,8, 1H), 7,52 (d, J = 7,8, 1H), 8,32 (s, 1H).
Ejemplo 42 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
N'-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofen-2-ilcarbonil)acetohidrazida
(2,4 g) en 1,2-dicloroetano (50 ml) y se añadieron
trifenilfosfina (3,2 g) y trietilamina (2 ml). La mezcla se agitó
bajo enfriamiento con hielo. Se añadió azodicarboxilato de dietilo
(solución al 40% en tolueno) (5,2 g) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la mezcla de
reacción en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el
producto del título (1,4 g) como cristales de color amarillo
pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,61 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,05 (d, J =
7,8, 1H), 7,38 (t, J = 7,8, 1H), 7,52 (d, J = 7,8, 1H), 8,12 (s,
1H).
Ejemplo 43 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
2-(4-metoximetiloxi)benzo(b)tiofen-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,4 g) en un disolvente mixto (10 ml) de ácido
acético-agua (1:1) y la mezcla se calentó a 80ºC
durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión
reducida para dar un compuesto aceitoso (1,4 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,61 (s, 3H), 6,83 (d, J =
7,8, 1H), 7,32 (t, J = 7,8, 1H), 7,44 (d, J = 7,8, 1H), 8,07 (s,
1H), 10,44 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 44 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
4-benciloxiindol-2-carboxilato
de etilo (10 g) en un disolvente mixto (200 ml) de
dioxano-agua (1:1) y se añadió hidróxido de potasio
(3,8 g). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante
2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se
acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar ácido
4-benciloxiindol-2-carboxílico
como cristales de color amarillo pálido (9,0 g). Los cristales se
disolvieron en dimetilformamida (100 ml) y se añadieron a la
solución hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(WSC, 7,6 g), hidrocloruro de 1-hidroxibenzotriazol
(HOBt, 6,9 g), trietil-amina (7,0 ml) y
acetohidrazina (2,6 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y
los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar el
compuesto del título (10 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,93 (s, 3H), 5,22 (s, 2H),
6,62 (d, J = 7,8, 1H), 7,04 (d, J = 7,8, 1H), 7,11 (t, J = 7,8,
1H), 7,36-7,45 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 9,85 (s, 1H),
10,20 (s, 1H), 11,67 (s, 1H).
Ejemplo 45 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
N'-(4-benciloxi-1H-indol-2-ilcarbonil)acetohidrazida
(7,5 g) en tetrahidrofurano (250 ml) y se añadieron trifenilfosfina
(9,0 g) y trietilamina (6 ml). La mezcla se agitó bajo enfriamiento
con hielo. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (solución al
40% en tolueno) (17,7 g) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h.
Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo)
para dar el compuesto del título (6,0 g) como cristales
amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,59 (s, 3H), 5,25 (s, 2H),
6,65 (d, J = 7,8, 1H), 7,07 (d, J = 7,8, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,34
(m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 12,21 (s, 1H).
Ejemplo 46 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
7-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbohidrazida
(10 g) en diclorometano (100 ml) y se añadieron a ello trietilamina
(9,0 ml) y cloruro de benzoílo (7,8 g). Se agitó la mezcla a la
temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en
agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (5,0 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 4,00 (s, 3H), 7,08 (d, J =
7,8, 1H), 7,27 (t, J = 7,8, 1H), 7,35 (d, J = 7,8, 1H),
7,47-7,60 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 10,57
(s, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 47 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
N'-(7-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)benzohidrazida
(5,0 g) en cloruro de tionilo (20 ml) y la mezcla se agitó con
calentamiento a 80ºC durante 1 hora. Se evaporó el cloruro de
tionilo a presión reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del título (3,7 g) como cristales de color
amarillo pálido.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 4,02 (s, 3H), 7,12 (d, J =
7,8, 1H), 7,29 (t, J = 7,8, 1H), 7,38 (d, J = 7,8, 1H),
7,63-7,68 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,13 (m, 2H).
Ejemplo 48 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (250 ml) de
4-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbohidrazida
(9,5 g) en cloruro de metileno se añadió anhídrido trifluoroacético
(8,5 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el
residuo se cristalizó en hexano. Los cristales se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (10,5 g)
como cristales amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,94 (s, 3H), 6,89 (d, J =
8,3, 1H), 7,28 (d, J = 8,3, 1H), 7,45 (t, J = 8,3, 1H), 7,66 (s,
1H), 11,04 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 49 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 37 de Síntesis del Material de Partida utilizando
N'-(4-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)trifluoro-acetohidrazida
(5,2 g), trietilamina (7,2 ml), trifenilfosfina (9,0 g), y
azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno, 6,2 ml), se
obtuvo el compuesto del título (4,0 g) como cristales de color
amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,98 (s, 3H), 6,71 (d, J = 8,3, 1H), 7,18 (d, J = 8,3,
1H), 7,48 (t, J = 8,3, 1H), 7,95 (s, 1H).
Ejemplo 50 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol
(4,0 g) y tribromuro de boro (15 ml), se obtuvo el compuesto del
título (3,6 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 6,73 (d, J = 8,3, 1H), 7,22
(d, J = 8,3, 1H), 7,36 (t, J = 8,3, 1H), 10,52 (s, 1H).
Ejemplo 51 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol
(3,3 g) y (S)-nosilato de glicidilo (3,7 g), se
obtuvo el compuesto del título (1,1 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,83 (dd, J = 4,9, 2,4, 1H), 2,99 (t, J = 4,9, 1H),
3,44-3,46 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 11,2, 5,9, 1H),
4,44 (dd, J = 11,2, 2,9, 1H), 6,76 (d, J = 8,3, 1H), 7,27 (d, J =
8,3, 1H), 7,42 (t, J = 8,3, 1H), 7,83 (s, 1H).
Ejemplo 52 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (300 ml) de
7-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbohidrazida
(14,0 g) en cloruro de metileno se añadió anhídrido trifluoroacético
(11,5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el
residuo se cristalizó en hexano, se recogió por filtración y se
secó para dar el compuesto del título (16,1 g) como cristales
blancos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,11 (d, J = 7,8, 1H), 7,28
(t, J = 7,8, 1H), 7,35 (d, J = 7,8, 1H), 7,69 (s, 1H), 11,10 (s,
1H).
Ejemplo 53 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (280 ml) de
N'-(7-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)trifluoro-acetohidrazida
(14,6 g) en 1,2-dicloroetano se añadieron cloruro
de tionilo (4,2 ml) y DMF (0,1 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
bajo calentamiento durante 4,5 h. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de
etilo) para dar el compuesto del título (2,4 g) como cristales de
color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 4,06 (s, 3H), 6,99 (d, J = 6,9, 1H), 7,22 (d, J = 6,9,
1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,72 (s, 1H).
Las formulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 34 a 53 de Síntesis del Material de
Partida se muestran a continuación:
Ejemplo 54 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol
(2,4 g) y tribromuro de boro (5,5 ml), se obtuvo el compuesto del
título (2,2 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 6,96 (d, J = 7,3, 1H), 7,19
(t, J = 7,3, 1H), 7,29 (d, J = 7,3, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,50 (s,
1H).
Ejemplo 55 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(7-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol
(2,4 g) y (S)-nosilato de glicidilo (2,2 g), se
obtuvo el compuesto del título (1,0 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,81-2,85 (m, 1H),
2,96-2,98 (m, 1H), 3,42-3,50 (m,
1H), 4,23 (dd, J = 11,2, 5,8, 1H), 4,52 (dd, J = 11,2, 3,4, 1H),
7,04 (d, J = 7,8, 1H), 7,30 (t, J = 7,8, 1H), 7,33 (d, J = 7,8,
1H), 7,71 (s, 1H).
Ejemplo 56 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (50 ml) de ácido
4-metoxibenzo(b)furan-2-carboxílico
(1,9 g), en THF se añadieron cloruro de tionilo (0,9 ml) y DMF (0,1
ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 20
min. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo
obtenido se disolvió en piridina (50 ml) y se añadió hidrocloruro de
acetamida-oxima (1,3 g). La mezcla se mantuvo a
reflujo bajo calentamiento durante 1 hora y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de
etilo = 6:1) para dar el compuesto del título (1,0 g) como
cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,51 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,73 (d, J = 7,8, 1H), 7,24
(d, J = 8,3, 1H), 7,38 (dd, J = 7,8, 8,3, 1H), 7,73 (s, 1H).
Ejemplo 57 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
5-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(0,98 g) y tribromuro de boro (3,1 ml), se obtuvo el compuesto del
título (0,72 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 2,44 (s, 3H), 6,69 (d, J = 8,3, 1H), 7,10 (d, J = 8,3,
1H), 7,31 (t, J = 8,3, 1H), 7,79 (s, 1H).
Ejemplo 58 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
5-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(3,3 g) y (S)-nosilato de glicidilo (3,7 g), se
obtuvo el compuesto del título (1,1 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,51 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 4,8, 2,4, 1H), 2,96 (t, J =
4,8, 1H), 3,42-3,46 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 11,2,
5,8, 1H), 4,42 (dd, J = 11,2, 2,9, 1H), 6,73 (d, J = 8,3, 1H), 7,39
(t, J= 8,3, 1H), 7,78 (s, 1H).
Ejemplo 59 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió ácido
4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofeno-2-carboxílico
(7 g) en metanol (140 ml) y se añadió bajo enfriamiento con hielo
cloruro de tionilo (2,0 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo
calentamiento durante 2 horas y la mezcla de reacción se concentró
a presión reducida. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y después de filtración, se evaporó el disolvente
a presión reducida para dar el compuesto del título (6,0 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,95 (s, 3H), 6,82 (d, 1H, J = 4,8),
7,23-7,38 (m, 2H), 8,30 (s, 1H).
Ejemplo 60 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
4-hidroxibenzo(b)tiofeno-2-carboxilato
de metilo (6,0 g) en dimetilformamida (80 ml) y se añadió hidruro de
sodio (1,7 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó
durante 30 min y se añadió éter clorometil-metílico
(3 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
y después de filtración se evaporó el disolvente a presión reducida.
Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla de reacción se
enfrió en hielo, y se añadieron hidruro de sodio (1,6 g) y
acetamida-oxima (3,0 g) en presencia de tamices
moleculares (4 A). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo
calentamiento durante 30 min, y la solución en tetrahidrofurano
obtenida anteriormente se añadió a la solución. La mezcla se
mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 1 hora, y después de
enfriar, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después
de filtración, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se
añadieron a ello tetrahidrofurano (35 ml) y ácido clorhídrico 6 N
(20 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 30 min. La mezcla de
reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
después de filtración, se evaporó el disolvente a presión reducida
para dar el compuesto del título (2,4 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,50 (s, 3H), 5,70 (s ancho, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 7,6),
7,34 (t, 1H, J = 7,8), 7,47 (d, 1H, J = 8,3), 8,33 (s, 1H).
Ejemplo 61 de Síntesis del Material
de
Partida
Se sintetizó de acuerdo con un método similar al
método del Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,48 (s, 3H), 2,83 (dd, 1H, J = 2,4, 4,9), 2,98 (t, 1H, J
= 4,4), 3,42-3,48 (m, 1H), 4,14 (dd, 1H, J = 5,9,
11,3), 4,41 (dd, 1H, J = 3,0, 10,8), 6,80 (d, 1H, J = 7,8), 7,40
(t, 1H, J = 7,8), 7,48 (d, 1H, J = 8,3), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 62 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
2-acetil-4-metoxibenzo(b)furano
(2,4 g) en acetato de etilo (50 ml), y se añadió hidruro de sodio
(1,5 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 10 min, y la mezcla se mantuvo a
reflujo bajo calentamiento durante 1 hora. Después de enfriar, la
mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después de
filtración, se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,7
g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,21
(s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 7,8), 6,68
(d, 1H, J = 7,6), 7,15 (d, 1H, J = 7,8), 7,33 (t, 1H, J = 7,8), 7,56
(s, 1H).
Ejemplo 63 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió
1-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)butan-1,3-diona
(1,0 g) en metanol (30 ml) y se añadió metilhidrazina (0,3 g) a la
solución. La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante
20 min. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida, y
el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetona). Se añadió cloruro de metileno al aceite obtenido
(30 ml), y la mezcla se enfrió a -40ºC, después de lo cual se
añadió gota a gota tribromuro de boro (1 ml). Una vez completada la
reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
y después de filtración, se evaporó el disolvente a presión
reducida para dar
3-(4-hidroxibenzo-(b)furan-2-il)-2,5-dimetilpirazol
(0,85 g) como un aceite pardo. Utilizando éste y
(S)-nosilato de glicidilo (0,75 g) y del mismo modo
que en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida, se obtuvo
el compuesto del título (0,53 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,33 (s, 3H), 2,82 (dd, 1 H, J = 2,8 4,8,), 2,94 (t, 1H,
J = 4,4), 3,86 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H, J = 5,4, 11,2), 4,36 (dd, 1H,
J = 3,4, 11,2), 6,40 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 6,3), 7,06 (s, 1H),
7,0,8-7,12 (m, 2H).
Ejemplo 64 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (400 ml) de
4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-4-ona
(70,0 g) en metanol se añadió gota a gota una solución (200 ml) de
bromo (75,0 g) en metanol a la temperatura ambiente. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y
se extrajo con cloroformo, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo obtenido se disolvió en DMF (500 ml) y se
añadió bromuro de litio (30,0 g). La mezcla de reacción se agitó
con calentamiento a una temperatura de reacción de 110ºC durante una
hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo, se extrajo
con cloroformo, se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se
concentró a presión reducida para dar
4-hidroximetilbenzo(b)tiofeno (50,5
g). Se disolvió éste en DMF (300 ml) y se añadió hidruro de boro
(15,0 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una
hora. Se añadió gota a gota a esta mezcla de reacción cloruro de
metoximetilo (16,5 g). Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo
se disolvió en THF (400 ml) y se añadió gota a gota
n-BuLi (solución 1,6 M en hexano) (250 ml) a -78ºC.
Después de agitar la mezcla durante 30 min, se incorporó por
soplado ácido carbónico gaseoso hasta que terminó la reacción. La
mezcla de reacción se vertió en agua, y la capa acuosa se acidificó
con ácido clorhídrico, y después de extracción con acetato de
etilo, se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el
compuesto del título como cristales blancos, punto de fusión
212-214ºC.
Ejemplo 65 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvió ácido
7-metoxibenzo(b)furan-2-carboxílico
(6,0 g) en cloroformo (30 ml), y se añadió dimetilformamida (1 ml).
Se añadió cloruro de tionilo (4,0 ml) y la mezcla se agitó con
calentamiento a 50ºC durante 2 h. Se evaporó el disolvente de
reacción a presión reducida, y se añadió tetrahidrofurano (100 ml).
Se enfrió la mezcla y se añadió gota a gota una solución de
propargilamina (1,65 g) y trietilamina (12 ml) en tetrahidrofurano
con agitación. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
2 h, y se vertió en agua, después de lo cual se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y después de filtración, se evaporó el disolvente a
presión reducida. Este producto (4 g) se disolvió en ácido acético
(40 ml) y se añadió acetato de mercurio(II) (0,5 g). La
mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, se
evaporó el ácido acético a presión reducida y se añadió solución
acuosa de carbonato de potasio, y se extrajo la mezcla con acetato
de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y, después de filtración, se evaporó el disolvente a
presión reducida para dar cristales de color amarillo pálido (1,5
g). Los cristales se disolvieron en cloruro de metileno (30 ml), y
la mezcla se enfrió a -20ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de
boro (0,8 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se vertió
la mezcla de reacción en agua, y se extrajo con tetrahidrofurano.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y
después de filtrar, se evaporó el disolvente a presión reducida
para dar el compuesto del título (1,0 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,42 (s, 3H),
6,92-6,95 (m, 2H), 7,01-7,13 (m,
1H), 7,18-7,35 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,8).
Ejemplo 66 de Síntesis del Material
de
Partida
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (10 ml)
a metanol (100 ml) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Se
añadió sucesivamente ácido
7-metoxibenzo(b)-furan-2-carboxílico
(10 g), y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante
1 hora. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión
reducida y los cristales amarillos precipitados se recogieron por
filtración para dar
7-metoxibenzo(b)furan-2-carboxilato
de metilo (11,2 g). Se utilizó éste en la reacción siguiente sin
purificación. Se disolvió acetona-oxima (4,8 g) en
tetrahidrofurano (100 ml), y se añadió gota a gota
butil-litio (solución 1,6 M en hexano) (80 ml) a
esta solución a -5ºC con agitación. Después de ello, se agitó la
mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, y se añadió una
solución (50 ml) de
7-metoxibenzo(b)furan-2-carboxilato
de metilo (11,2 g) en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 20 h. Se preparó una solución de ácido
sulfúrico (28 g) disuelto en tetrahidrofurano (120 ml) y agua (30
ml), en la cual se vertió la mezcla de reacción. La mezcla se
mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 2 h. Después de
enfriar, se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida, después de lo cual
se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título
(2,1 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,38 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,88 (d, J =
7,8, 1H), 7,22 (m, 3H).
Ejemplo 67 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (30 ml) de
4-metoxibenzo(b)furan-2-il-\alpha-bromometilcetona
(2,7 g) en etanol se añadió tioacetamida (0,75 g) y la mezcla se
mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 6 h. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (2,7 g) como cristales de color pardo
pálido.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,72 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),
6,81 (d, J = 7,3, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,3, 1H), 7,27
(t, J = 7,3, 1H), 7,90 (s, 1H).
Ejemplo 68 de Síntesis del Material
de
Partida
Se añadieron sucesivamente ácido
2-(metoximetiloxi)cinámico (4,0 g) y CDI (3,1 g) a
tetrahidrofurano (40 ml) y se agitó la mezcla. Una hora más tarde,
se añadió acetilhidrazida (1,4 g), y la mezcla se agitó durante 3
horas más. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo para dar un aceite (3,5 g). Este aceite se
disolvió en dicloroetano (300 ml) y se añadieron a esta solución
trifenilfosfina (5 g) y trietilamina (3,3 ml). Se añadió luego DEAD
(8,3 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 h, y se añadió solución acuosa de
carbonato de potasio, después de lo cual se extrajo la mezcla de
reacción con cloroformo. El disolvente orgánico se secó y se
concentró, después de lo cual se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetona) para dar
un aceite (2,2 g). Este aceite se agitó con calentamiento en un
disolvente mixto de agua (20 ml) y ácido clorhídrico (20 ml)
durante 2 h, y después de enfriar, se vertió en agua. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,5
g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,58
(s, 3H), 6,45 (s ancho, 1H), 6,90 (t, J = 7,8, 1H), 6,98 (d, J =
7,5, 1H), 7,19 (d, J = 7,5, 1H), 7,40 (t, J = 8,0, 1H), 7,42 (d, J
= 15,8, 1H), 7,68 (d, J = 15,8, 1H).
Ejemplo 69 de Síntesis del Material
de
Partida
Se mezclaron salicilaldehído (6,1 g) y
2-metiltiazol (7,5 g) y se añadió a la mezcla ácido
clorhídrico concentrado (1,5 ml). La mezcla se agitó con
calentamiento a 100ºC durante 9 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción, y se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio.
La capa acuosa se lavó con éter y se acidificó con ácido
clorhídrico, después de lo cual se extrajo nuevamente con acetato de
etilo. El disolvente orgánico se secó y se concentró para dar el
compuesto del título (2,5 g) como cristales de color amarillo
pálido, punto de fusión 235-236ºC.
Ejemplo 70 de Síntesis del Material
de
Partida
Se añadieron acetamida-oxima (7,5
g), tamices moleculares (4A) (10 g) e hidruro de sodio (5 g) a
tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo
calentamiento. Se añadió gota a gota a esta mezcla de reacción
2-(metoximetiloxi)-cinamato de etilo (12 g) y la
mezcla se calentó continuamente durante 2 h. Después de enfriar, se
vertió la mezcla en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se concentró a presión reducida. Se añadieron a ella
tetrahidrofurano (10 ml) y ácido clorhídrico 6 N (20 ml) y la
mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 30 min para
permitir la precipitación de cristales. Los cristales se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (6,0
g) como cristales blancos, punto de fusión
184-186ºC.
Ejemplo 71 de Síntesis del Material
de
Partida
A una suspensión (40 ml) de hidruro de sodio
(0,22 g) en DMF se añadió gota a gota una solución (10 ml) de
4-hidroxibenzo(b)furan-2-ilmetilcetona
(0,80 g) en DMF bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota a
esta mezcla de reacción una solución (10 ml) de (S)- nosilato de
glicidilo (1,4 g) en DMF bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se
agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con
hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo)
para dar el compuesto del título (0,61 g) como cristales
amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,60
(s, 3H), 2,82 (dd, J = 4,4, 5,9, 1H), 2,97 (t, J = 4,4, 1H),
3,43-3,46 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 10,8, 5,9, 1H),
4,42 (dd, J = 10,8, 3,0, 1H), 6,69 (d, J = 7,8, 1H), 7,20 (d, J =
8,3, 1H), 7,39 (t, J = 8,3, 1H), 7,65 (s, 1H).
Ejemplo 72 de Síntesis del Material
de
Partida
A una suspensión (60 ml) de hidruro de sodio (1,4
g) en DMF se añadió gota a gota una solución (30 ml) de
4-hidroxi-3-metilbenzo(b)furan-2-ilmetilcetona
(6,1 g) en DMF bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota a
esta mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo una solución
(30 ml) de (S)-nosilato de glicidilo (9,1 g) en DMF,
y la mezcla se agitó durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción
en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,1 g)
como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,59
(s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 4,9, 2,3, 1H), 2,96 (t, J =
4,3, 1H), 3,43-3,45 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 11,2,
5,4, 1H), 4,37 (dd, J = 11,2, 3,0, 1H), 6,62 (d, J = 7,8, 1H), 7,11
(d, J = 8,3, 1H), 7,34 (t, J = 8,3, 1H).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 54 a 72 de Síntesis del Material de
Partida se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (200 ml) de
(4-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)hidrazida
(8,5 g) en THF se añadió anhídrido propiónico (8,1 g) y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla
de reacción a presión reducida y el residuo se cristalizó en éter
diisopropílico, se recogió por filtración y se secó para dar el
compuesto del título (8,3 g) como cristales pardos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,05 (t, J = 7,8, 3H), 2,19
(q, J = 7,8, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,86 (d, J = 7,8, 1H), 7,25 (d, J =
8,3, 1H), 7,41 (t, J = 8,3, 1H), 7,62 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,46
(s, 1H).
Ejemplo 74 de Síntesis del Material
de
Partida
La
N'-(4-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)propionohidrazida
(8,3 g), obtenida en el Ejemplo 73 de Síntesis del Material de
Partida se añadió a oxicloruro de fósforo (60 ml) y la mezcla se
agitó a 90ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de
etilo. Después de lavar con agua, la capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para
dar el compuesto del título (4,5 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (t, J = 7,8, 3H), 2,99 (q, J = 7,8, 2H), 3,97 (s,
3H), 6,72 (d, J = 7,8, 1H), 7,22 (d, J = 8,3, 1H), 7,36 (t, J = 8,3,
1H), 7,57 (s, 1H).
Ejemplo 75 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (60 ml) de
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol
(4,5 g), obtenido en el Ejemplo 74 de Síntesis del Material de
Partida en cloruro de metileno se añadió tribromuro de boro (11,8
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se agitó durante 1
hora, después de lo cual se extrajo con un disolvente mixto de
cloroformo-metanol (2:1). Después de lavado con
agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título
(3,1 g) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,33 (t, J = 7,8, 3H), 2,96
(q, J = 7,8, 2H), 6,71 (d, J = 8,3, 1H), 7,16 (d, J = 8,8, 1H),
7,29 (t, J = 8,3, 1H), 7,69 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
Ejemplo 76 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol
(3,1 g) obtenido en el Ejemplo 75 de Síntesis del Material de
Partida, (S)-nosilato de glicidilo (3,5 g) y
carbonato de potasio (5,6 g), se obtuvo el compuesto del título (3,8
g) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (t, J = 7,8, 3H), 2,83 (dd, J = 3,9, 2,4, 1H), 2,96
(t, J = 3,9, 1H), 2,99 (q, J = 7,8, 2H), 3,42-3,48
(m, 1H), 4,11 (dd, J = 11,3, 5,9, 1H), 4,42 (dd, J = 11,3, 3,0,
1H), 6,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,25 (d, J = 8,3, 1H), 7,32 (t, J = 8,3,
1H), 7,61 (s, 1H).
Ejemplo 77 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (160 ml) de
acetona-oxima (5,0 g) en THF se añadió gota a gota
n-butil-litio (solución 1,6 M en
hexano) durante 15 min bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se
agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota al todo una solución (60
ml) de
4-metoxibenzo(b)furan-2-carboxilato
de metilo (6,7 g) en THF y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con
hielo, y se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico concentrado (4
ml). La mezcla se agitó durante 20 min más. La capa acuosa se
neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato
de etilo. Después de lavar con agua, la capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión
reducida para dar el compuesto del título (3,0 g) como cristales
amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,38 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,69 (d, J =
7,8, 1H), 7,15 (d, J = 8,3, 1H), 7,29 (d, J = 8,3, 1H), 7,32 (s,
1H).
Ejemplo 78 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
5-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-3-metilisoxazol
(3,0 g) y tribromuro de boro (7,6 ml), se obtuvo el compuesto del
título (2,6 g) como cristales de color amarillo pálido.
\newpage
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,30 (s, 3H), 6,68 (d, J =
7,8, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,3, 1H), 7,22 (t, J = 8,3,
1H), 7,49 (s, 1H).
Ejemplo 79 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
5-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-3-metilisoxazol
(2,6 g), (S)-nosilato de glicidilo (3,1 g) y
carbonato de potasio (5,0 g), se obtuvo el compuesto del título
(2,8 g) como cristales pardos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,82 (dd, J = 4,9, 2,4, 1H), 2,96 (t, J = 4,9, 1H),
3,43-3,46 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 11,2, 5,4, 1H),
4,39 (dd, J = 11,2, 3,0, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,3, 1H),
7,17 (d, J = 8,3, 1H), 7,28 (t, J = 8,3, 1H), 7,36 (s, 1H).
Ejemplo 80 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (50 ml) de
N'-(4-metoxibenzo(b)furan-2-iltiocarbonil)aceto-hidrazida
(1,1 g) en tolueno se añadió ácido metanosulfónico (1,0 ml) y la
mezcla se agitó a 80ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de
etilo y solución acuosa de carbonato de potasio, seguido por
distribución. Después de lavado con agua, la capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente a
presión reducida para dar el compuesto del título (0,82 g) como
cristales amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,85 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,70 (d, J = 7,8, 1H), 7,18
(d, J = 8,3, 1H), 7,32 (t, J = 8,3, 1H), 7,57 (s, 1H).
Ejemplo 81 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol
(0,98 g) y tribromuro de boro (2,3 ml), se obtuvo el compuesto del
título (0,89 g) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,80 (s, 3H), 6,70 (d, J =
7,3, 1H), 7,13 (d, J = 8,3, 1H), 7,25 (t, J = 8,3, 1H), 7,67 (s,
1H).
Ejemplo 82 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol
(1,1 g), (S)-nosilato de glicidilo (1,2 g) y
carbonato de potasio (3,0 g), se obtuvo el compuesto del título
(1,0 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,82 (dd, J = 4,9, 3,0, 1H), 2,96 (t, J = 4,9, 1H),
3,42-3,46 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 10,8, 5,9, 1H),
4,40 (dd, J = 10,8, 3,0, 1H), 6,71 (d, J = 7,8, 1H), 7,20 (t, J =
8,3, 1H), 7,31 (t, J = 8,3, 1H), 7,61 (s, 1H).
Ejemplo 83 de Síntesis del Material
de
Partida
Se disolvieron ácido
4-metoxibenzo(b)furan-2-carboxílico
(44,0 g) y propargil-amina (12 g) en
dimetilformamida (200 ml), y se añadieron a ello a la temperatura
ambiente WSC (48,0 g), HOBt (43,0 g) y trietilamina (50 ml) a la
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 4 h. La mezcla de
reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como
cristales amarillos
(45,0 g).
(45,0 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,32 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 6,65 (t, J =
7,8, 1H), 7,18 (d, J = 7,8, 1H), 7,26 (t, J = 7,8, 1H), 7,36 (s,
1H), 8,86 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 84 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (200 ml) de
N-propargil-4-metoxibenzo(b)furan-2-carboxamida
(45,0 g) obtenida en el Ejemplo 83 de Síntesis del Material de
Partida en ácido acético se añadió acetato de mercurio (7,0 g), y
la mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 3 h.
Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida y
se añadió agua. La mezcla se neutralizó con carbonato de potasio y
se extrajo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (cloroformo) para dar el compuesto del título (15,0 g)
como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,42 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,70 (d, J = 7,8, 1H), 6,90
(s, 1H), 7,20 (d, J = 7,8, 1H), 7,29 (t, J = 7,8, 1H), 7,38 (s,
1H).
Ejemplo 85 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución (100 ml) de
4-metoxi-2-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)benzo(b)furano
(15,0 g) obtenido en el Ejemplo 84 de Síntesis del Material de
Partida en diclorometano se añadió gota a gota tribromuro de boro
(14 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 h y se vertió en agua con hielo. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas más. Se
recogieron los cristales por filtración y se disolvieron en acetato
de etilo. Se añadió HCl 1 N y la mezcla se agitó durante todo un
día. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro
y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título
(11,0 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,41 (s, 3H), 6,68 (d, J =
7,8, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,8, 1H), 7,21 (t, J = 7,8,
1H), 7,45 (s, 1H), 10,17 (s ancho, 1H).
Las formulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 73 a 85 de Síntesis del Material de
Partida se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución de
4-metoxibenzo(b)furano (2,50 g) en THF
(50 ml) se añadió n-butil-litio
(solución 1,54 M en hexano) (16,5 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó
a la misma temperatura durante 20 min. Se añadió a esta solución
cloruro de dimetilestaño (5,00 g) y la mezcla se agitó
ulteriormente a la misma temperatura durante 1 h. Se calentó la
mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se añadió agua (200
ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica
obtenida se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó luego
sobre sulfato de magnesio. Esta solución se concentró a presión
reducida para dar el compuesto del título (5,86 g) como cristales de
color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 0,35 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,58 (d, J = 5,0, 1H), 6,98
(s, 1H), 7,10-7,40 (m, 2H).
Ejemplo 87 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución de
4-metoxi-2-(trimetilestannil)benzo(b)furano
(3,00 g) y
2-bromo-5-etiltiofeno
(1,84 g) en THF (25 ml) se añadió dicloruro de
bistrifenilfosfina-paladio (224 mg), y la mezcla se
agitó con calentamiento a reflujo durante una noche. Después de
enfriar, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la
mezcla se filtró a través de celita. El filtrado se lavó con agua y
salmuera saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto
del título (1,04 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,32 (t, J = 8,0, 3H), 2,84 (q, J = 8,2 Hz), 3,93 (s,
3H), 6,60-6,65 (m, 2H), 6,75 (d, J = 2,0, 1H), 6,85
(s, 1H), 7,15 (d, J = 7,0, 1H), 7,18-7,23 (m,
2H).
Ejemplo 88 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(5-etiltiofen-2-il)-4-metoxibenzo(b)furano
(1,00 g) y tribromuro de boro (1,0 ml), se obtuvo el compuesto del
título (774 mg) como cristales incoloros, punto de fusión
87-90ºC.
Ejemplo 89 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(5-etiltiofen-2-il)-4-hidroxibenzo(b)furano
(750 mg), (S)-nosilato de glicidilo (875 mg) y
carbonato de potasio (1,27 g), se obtuvo cuantitativamente un
producto bruto del compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,32 (t, J = 8,0, 3H), 2,83 (dd, J = 3,9, 2,4, 1H), 2,96
(t, J = 3,9, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H),
3,35-3,45 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 11,0, 6,0, 1H),
4,34 (dd, J = 11,0, 3,0, 1H), 6,62 (dd, J = 8,0, 1,0, 1H), 6,75 (d,
J = 1,0, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H).
Ejemplo 90 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 87 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-metoxi-2-(trimetilestannil)benzo(b)furano
(5,26 g),
2-bromo-1-metilimidazol
(2,72 g) y dicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (593 mg), se
obtuvo el compuesto del título (2,06 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,97 (s, 6H), 6,69 (d, J = 8,0, 1H), 7,22 (d, J = 8,0,
1H), 6,96 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,0, 1H), 7,20-7,35
(m, 4H).
Ejemplo 91 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-metoxi-2-(1-metilimidazol-2-il)benzo(b)furano
(2,00 g) y tribromuro de boro (2,0 ml), se obtuvo el compuesto del
título (1,21 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión >235ºC (descomposición).
Ejemplo 92 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-hidroxi-2-(1-metilimidazol-2-il)benzo(b)furano
(1,10 g), (S)-nosilato de glicidilo (1,33 g) y
carbonato de potasio (2,13 g), se obtuvo cuantitativamente un
producto bruto del compuesto del título como un aceite amarillo
pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,75-2,80 (m, 1H), 2,22 (d, J = 4,0, 2H),
3,42-3,45 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 11,0, 6,0, 1H),
4,37 (dd, J = 11,0, 2,0, 1H), 6,67 (d, J = 8,0, 1H), 6,95 (s, 1H),
7,10-7,30 (m, 4H).
Ejemplo 93 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 83 de Síntesis del Material de Partida utilizando
ácido
4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-carboxílico
(10,0 g), propargilamina (2,31 g), WSC (8,87 g), HOBt (7,71 g), y
trietilamina (8,76 ml), se obtuvo el compuesto del título (7,15 g)
como cristales color pardo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,31 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,06 (s ancho, 2H), 5,38 (s,
2H), 7,04 (d, J = 8,0, 1H), 7,38 (t, J = 8,0, 1H), 7,60 (d, J = 8,0,
1H), 8,25 (s, 1H), 9,26 (m, 1H).
Ejemplo 94 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
N-propargil-4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(6,00 g) y acetato de mercurio (765 mg), se obtuvo el compuesto del
título (2,41 g) como cristales amarillos, punto de fusión
188-189ºC.
Ejemplo 95 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-hidroxi-2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)tiofeno
(2,20 g), (S)-nosilato de glicidilo (2,38 g) y
carbonato de potasio (3,18 g), se obtuvo cuantitativamente un
producto bruto del compuesto del título como cristales de color
amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,84 (dd, J = 5,0, 3,0, 1H), 2,96 (t, J = 5,0, 1H),
3,40-3,48 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 11,0, 6,0, 1H),
4,39 (dd, J = 11,0, 2,0, 1H), 6,76 (d, J = 8,0, 1H), 6,85 (s, 1H),
7,33 (d, J = 8,0, 1H), 7,45 (d, J = 8,0, 1H), 8,03 (s, 1H).
Ejemplo 96 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución de ácido
4-metoxibenzo(b)furan-2-carboxílico
(15,0 g) en diclorometano (300 ml) se añadieron DMF (6 ml) y cloruro
de tionilo (17,1 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento a
reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida
para dar el cloruro de ácido.
Este cloruro de ácido se disolvió en
diclorometano (150 ml) y se añadió gota a gota a una solución de
2-amino-2-metil-1-propanol
(10,4 g) en diclorometano (150 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 h y se añadió hidrogenocarbonato de
sodio saturado (500 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo y la
capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, después de lo
cual se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice para dar un compuesto amídico (14,7 g).
Se añadió cloruro de tionilo (75 ml) al compuesto
amídico obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas y se vertió en solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (500 ml). Se añadió hidróxido de sodio
al 10% a esta solución mixta hasta que la misma alcanzó pH 12 y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio.
Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto
del título (7,81 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,65 (d, J =
8,0, 1H), 7,15 (d, J = 8,0, 1H), 7,28 (t, J = 8,0, 1H), 7,33 (s,
1H).
Ejemplo 97 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)-4-metoxibenzo(b)furano
(6,11 g) y tribromuro de boro (6,11 ml), se obtuvo el compuesto del
título (5,03 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión 187-188ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 86 a 97 de Síntesis del Material de
Partida se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 98 de Síntesis del Material
de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-4,4-dimetiloxazolin-2-il)-4-hidroxibenzo(b)furano
(1,50 g), (S)-nosilato de glicidilo (1,68 g) y
carbonato de potasio (2,69 g), se obtuvo cuantitativamente un
producto bruto del compuesto del título como un aceite de color
amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,40 (s, 6H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,92 (t,
J = 4,0, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H),
4,00-4,20 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,36 (dd, J = 11,0,
2,0, 1H), 6,65 (d, J = 8,0, 1H), 7,18 (d, J = 8,0, 1H), 7,28 (t, J
= 8,0, 1H), 7,37 (s, 1H).
Ejemplo 99 de Síntesis del Material
de
Partida
A una solución de
4-metoxibenzo(b)furano (5,00 g) en THF
(40 ml) se añadió n-butil-litio
(solución 1,54 M en hexano) (24,1 ml) a -78ºC, y la mezcla se agitó
a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió a esta solución
azufre (1,19 g) y la mezcla se agitó ulteriormente a la misma
temperatura durante 30 min. Se añadió luego bromoetano (4,16 ml) y
esta mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante
1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio
(100 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio. Esta solución se concentró a presión
reducida para dar un compuesto sulfurado (3,50 g).
A una solución de este compuesto sulfurado (3,50
g) en diclorometano (50 ml) se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (70%, 9,13 g) a 0ºC, y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadieron a la mezcla de reacción hidrogenocarbonato de sodio
saturado (50 ml) y tiosufato de sodio saturado (50 ml), y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó
con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio.
El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el
compuesto del título (3,53 g) como cristales de color amarillo
pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (t, J = 8,0, 1H), 3,29 (q, J = 8,0, 1H), 3,94 (s,
3H), 6,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,16 (d, J = 8,0, 1H), 7,40 (t, J = 8,0,
1H), 7,61 (s, 1H).
Ejemplo 100 de Síntesis del
Material de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(etilsulfonil)-4-metoxibenzo(b)furano
(3,50 g) y tribromuro de boro (7,0 ml), se obtuvo el compuesto del
título (2,85 g) como cristales incoloros, punto de fusión
145-147ºC.
Ejemplo 101 de Síntesis del
Material de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(etilsulfonil)-4-hidroxibenzo(b)furano
(2,75 g), (S)-nosilato de glicidilo (3,48 g) y
carbonato de potasio (5,05 g), se obtuvo un producto bruto del
compuesto del título (3,62 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (t, J = 8,0, 1H); 2,79 (dd, J = 4,0, 2,0, 2H), 2,94
(t, J = 4,0, 1H), 3,29 (q, J = 8,0, 1H), 3,35-3,45
(m, 1H), 4,08 (dd, J = 10,0, 4,0, 2H), 4,39 (dd, J = 10,0, 2,0,
1H), 6,72 (d, J = 8,0, 1H), 7,18 (d, J = 8,0, 1H), 7,39 (t, J = 8,0,
1H), 7,65 (s, 1H).
Ejemplo 102 de Síntesis del
Material de
Partida
A una solución de
4-metoxibenzo(b)furano (5,00 g) en THF
(40 ml) se añadió n-butil-litio
(solución 1,54 M en hexano, 24,1 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó a
la misma temperatura durante 30 min. Se añadió a esta solución
cloruro de sulfurilo (9,13 g) y la mezcla se agitó ulteriormente a
0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y el condensado se disolvió en acetona (30 ml). Se añadió
esto gota a gota a la temperatura ambiente a una solución mixta de
solución acuosa de dimetilamina (50%, 20 g) y acetona (50 ml), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con
agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,32 g), como un aceite amarillo.
por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,32 g), como un aceite amarillo.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,88 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 6,71 (d, J = 8,0, 1H), 7,14
(d, J = 8,0, 1H), 7,35 (t, J = 8,0, 1H), 7,45 (s, 1H).
Ejemplo 103 de Síntesis del
Material de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-metoxibenzo(b)furano
(1,30 g) y tribromuro de boro (2,6 ml), se obtuvo el compuesto del
título (1,20 g) como cristales incoloros, punto de fusión
150-153ºC.
Ejemplo 104 de Síntesis del
Material de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-metoxibenzo(b)furano
(1,10 g), (S)-nosilato de glicidilo (1,30 g) y
carbonato de potasio (1,89 g), se obtuvo cuantitativamente un
producto bruto del compuesto del título como un aceite amarillo
pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,80 (dd, J = 4,0, 1,0, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,94 (dd, J =
4,0, 1,0, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 4,07 (dd, J =
11,0, 4,0, 2H), 4,39 (dd, J = 11,0, 1,0, 1H), 6,71 (d, J = 8,0, 1H),
7,16 (d, J = 8,0, 1H), 7,35 (t, J = 8,0, 1H), 7,47 (s, 1H).
Ejemplo 105 de Síntesis del
Material de
Partida
A una solución de ácido
4-metoxibenzo(b)furan-2-carboxílico
(10,0 g) en diclorometano (100 ml) se añadieron DMF (4 ml) y cloruro
de tionilo (11,4 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento a
reflujo durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida
para dar un cloruro de ácido.
Este cloruro de ácido se disolvió en THF (50 ml)
y se añadió gota a gota a una solución de
1-amino-2-butanol
(10,0 g) en THF (130 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 h y se añadió agua (200 ml). La mezcla se
extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó
el disolvente a presión reducida y se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice para dar un compuesto amídico (7,48 g),
como un aceite pardo.
La solución del compuesto amídico obtenido (3,00
g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota a una suspensión
de clorocromato de piridinio (7,39 g) y tamiz molecular (4 A) (7,50
g) en diclorometano (120 ml) a la temperatura ambiente, y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió éter
(300 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se secó sobre sulfato
de magnesio y se filtró a través de celita. El filtrado se
concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para
dar el compuesto del título (2,14 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,15 (t, J = 8,0, 3H), 2,54 (q, J = 8,0, 2H), 3,47 (d, J
= 2,0, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,35 (d, J = 2,0, 2H), 6,66 (d, J = 8,0,
1H), 7,12 (d, J = 8,0, 1H), 7,32 (t, J = 8,0, 1H), 7,55 (s,
1H).
Ejemplo 106 de Síntesis del
Material de
Partida
A una solución de
N-(2-oxobutil)-4-metoxibenzo(b)furan-2-carboxamida
(2,00 g) en THF (60 ml) se añadió reactivo de Burgess (7,30 g), y la
mezcla se agitó con calentamiento a reflujo. Se añadió agua (200 ml)
a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con éter. Se lavó la
capa orgánica con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato
de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
para dar el compuesto del título (1,56 g) como cristales incoloros,
punto de fusión 88-87ºC.
Ejemplo 107 de Síntesis del
Material de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(5-etiloxazol-2-il)-4-metoxibenzo(b)furano
(2,00 g) y tribromuro de boro (2,0 ml), se obtuvo el compuesto del
título (1,24 g) como cristales incoloros.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,33 (t, J = 8,0, 3H), 2,79 (q, J = 8,0, 2H), 6,04 (s
ancho, 1H), 6,68 (d, J = 8,0, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0,
1H), 7,21 (t, J = 8,0, 1H), 7,42 (s, 1H).
Ejemplo 108 de Síntesis del
Material de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(5-etiloxazol-2-il)-4-hidroxibenzo(b)furano
(1,10 g), (S)-nosilato de glicidilo (1,24 g) y
carbonato de potasio (1,99 g), se obtuvo un producto bruto del
compuesto del título (1,36 g) como cristales de color amarillo
pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (t, J = 8,0, 3H), 2,70-2,85 (m, 3H),
2,96 (t, J = 3,0, 1H), 3,40-3,45 (m, 1H), 4,14 (dd,
J = 11,0, 4,0, 2H), 4,40 (dd, J = 11,0, 1,0, 1H), 6,70 (d, J = 8,0,
1H), 6,91 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,44 (s,
1H).
Ejemplo 109 de Síntesis del
Material de
Partida
Se disolvió en diclorometano (40 ml)
N'-(4-metoxibenzo(b)-furan-2-ilcarbonil)-acetohidrazida
(4,0 g) obtenida en el Ejemplo 36 de Síntesis del Material de
Partida y se añadió gota a gota tribromuro de boro (4,0 ml) mientras
se agitaba bajo enfriamiento con hielo. A continuación se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 5 h, y la mezcla de reacción
se vertió en agua con hielo. La mezcla se agitó ulteriormente tal
cual era a la temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración, se disolvieron en
cloroformo, se lavaron con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto
del título (2,5 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,93 (s, 3H), 6,69 (d, J =
7,8, 1H), 7,07 (d, J = 7,8, 1H), 7,27 (t, J = 7,8, 1H), 7,65 (s,
1H), 9,92 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
Ejemplo 110 de Síntesis del
Material de
Partida
Se disolvió
4-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbonilhidrazida
(9,0 g) en diclorometano (100 ml) y se añadieron trietilamina (7,0
ml) y cloroglioxilato de etilo (6,0 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en
agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo-metanol) para dar el compuesto del
título (7,0 g) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,33 (t, J = 8,0, 3H), 3,95
(s, 3H), 4,32 (q, J = 8,0, 2H), 6,87 (d, J = 7,8, 1H), 7,26 (d, J =
7,8, 1H), 7,44 (t, J = 7,8, 1H), 7,65 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,96
(s, 1H).
Ejemplo 111 de Síntesis del
Material de
Partida
Se disolvió
N-etoxalil-N'-(4-metoxibenzofuran-2-il-carbonil)hidrazida
(7,0 g) en oxicloruro de fósforo (20 ml) y la mezcla se calentó a
80ºC durante 7 h. Se evaporó el oxicloruro de fósforo a presión
reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo)
para dar el compuesto del título (5,0 g), como cristales
amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,49 (t, J = 8,0, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,57 (d, J = 8,0,
2H), 6,73 (d, J = 7,8, 1H), 7,24 (d, J = 7,8, 1H), 7,41 (t, J = 7,8,
1H), 7,79 (s, 1H).
Ejemplo 112 de Síntesis del
Material de
Partida
Se disolvió
5-etoxicarbonil-2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(5,0 g) en diclorometano (40 ml) y se añadió gota a gota tribromuro
de boro (4,0 ml) con agitación bajo enfriamiento con hielo. A
continuación, se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante
5 h, y la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. La mezcla
se agitó tal cual era a la temperatura ambiente durante 1 h. Los
cristales se recogieron por filtración y se disolvieron en
cloroformo. La solución se lavó con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro
y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto
del título (2,5 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,40 (t, J = 8,0, 3H), 4,48
(d, J = 8,0, 2H), 6,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,19 (d, J = 7,8, 1H),
7,35 (t, J = 7,8, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,46 (s ancho, 1H).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 98 a 112 de Síntesis del Material de
Partida se muestran a continuación.
Ejemplo 113 de Síntesis del
Material de
Partida
A una solución (80 ml) de
4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-ilcarbohidrazida
(5,3 g) en etanol se añadieron disulfuro de carbono (2,6 g) e
hidróxido de potasio (1,6 g) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo
calentamiento durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y se añadió agua al residuo. El pH se ajustó a 4
con cloruro de amonio. Después de permanecer en reposo, los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (4,6 g) como cristales
amarillos.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 3,44 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,90 (t, J = 7,8, 1H), 7,15
(d, J = 8,3, 1H), 7,25 (t, J = 7,8, 1H), 7,35 (s, 1H).
Ejemplo 114 de Síntesis del
Material de
Partida
A una suspensión (40 ml) de hidruro de sodio
(0,87 g) en THF se añadió gota a gota una solución (30 ml) de
5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-tiona
(4,6 g) en DMF a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó
durante 40 min. Se añadió gota a gota a esta mezcla de reacción
yoduro de metilo a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó
ulteriormente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en
agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida para dar el compuesto del título (2,5 g) como cristales
pardos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,81 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,97 (d, J =
7,8, 1H), 7,27 (d, J = 8,3, 1H), 7,35 (t, J = 7,8, 1H), 7,58 (s,
1H).
Ejemplo 115 de Síntesis del
Material de
Partida
A una solución (20 ml) de
5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2-metiltio-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) en THF se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (3,0 ml), y
la mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 7 horas.
Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto
del título (0,62 g) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,78 (s, 3H), 6,71 (d, J =
7,9, 1H), 7,16 (d, J = 8,3, 1H), 7,29 (t, J = 8,3, 1H), 7,71 (s,
1H), 10,42 (s ancho, 1H).
Ejemplo 116 de Síntesis del
Material de
Partida
A una solución (20 ml) de
4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-ilcarbohidrazida
(1,0 g) en 1,2-dimetoxietano se añadieron
trifosgeno (1,0 g) y trietilamina (1,8 ml), y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se
vertió en solución acuosa saturada 2 N de hidróxido de sodio y la
parte soluble de la capa orgánica se separó con acetato de etilo.
La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con
acetato de etilo. Esta capa orgánica se lavó con agua y se secó. El
disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del
título (1,0 g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,43 (s, 3H), 5,36 (s, 2H),
7,00 (d, J = 7,08, 1H), 7,37 (d, J = 8,3, 1H), 7,40 (t, J = 7,8,
1H), 7,53 (s, 1H).
Ejemplo 117 de Síntesis del
Material de
Partida
A una suspensión de hidruro de sodio (0,17 g) en
DMF se añadió gota a gota una solución (20 ml) de
5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona
(1,0 g) obtenida en el Ejemplo 116 de Síntesis del Material de
Partida en DMF a la temperatura ambiente, y la mezcla se ajustó
durante 30 min. Se añadieron a la misma yoduro de metilo (0,26 g) y
la mezcla se agitó ulteriormente durante 30 min. Se vertió la
mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua y se secó. Se evaporó el
disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título
(0,80 g) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 3,54 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,97 (d, J =
7,8, 1H), 7,23 (d, J = 8,3, 1H), 7,34 (t, J = 7,8, 1H), 7,42 (s,
1H).
Ejemplo 118 de Síntesis del
Material de
Partida
A una solución (20 ml) de
5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2-metoxi-1,3,4-oxadiazol
(0,80 g) obtenido en el Ejemplo 117 de Síntesis del Material de
Partida en THF se añadió ácido clorhídrico 2N (15 ml), y la mezcla
se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 2 horas. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida para dar cristales
brutos de
5-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-2-metoxi-1,3,4-oxadiazol.
Se disolvió éste en DMF (30 ml) y se añadieron
(S)-nosilato de glicidilo (0,83 g) y carbonato de
potasio (0,89 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 14 horas. Esta mezcla de reacción se vertió en agua con
hielo, y los cristales precipitados se recogieron por filtración,
se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto del título
(0,50 g) como cristales pardos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,81 (dd, J = 4,9, 2,5,
1H), 2,87 (t, J = 4,9, 1H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,42
(s, 3H), 4,04 (dd, J = 11,3, 5,9, 1H), 4,53 (dd, J = 11,3, 2,0, 1H),
6,92 (d, J = 8,3, 1H), 7,31 (d, J = 8,3, 1H), 7,41 (t, J = 8,3,
1H), 7,57 (s, 1H).
Ejemplo 119 de Síntesis del
Material de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 117 de Síntesis del Material de Partida utilizando
hidruro de sodio (0,37 g),
5-(4-(metoximetiloxi)-benzo(b)furan-2-il)-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona
(2,0 g) y yoduro de etilo (0,73 ml), se obtuvo el compuesto del
título (1,9 g) como cristales de color amarillo páli-
do.
do.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, J = 7,3, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,90 (q, J = 7,3,
2H), 5,33 (s, 2H), 6,97 (d, J = 7,8, 1H), 7,23 (d, J = 8,3, 1H),
7,32 (t, J = 7,8, 1H), 7,42 (s, 1H).
Ejemplo 120 de Síntesis del
Material de
Partida
A una solución (40 ml) de
2-etoxi-5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(2,0 g) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 119 de
Síntesis del Material de Partida en THF se añadió ácido clorhídrico
2 N (40 ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento
durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida
para dar cristales brutos de
2-etoxi-5-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol.
Se disolvió éste en DMF (40 ml) y se añadieron
(S)-nosilato de glicidilo (1,7 g) y carbonato de
potasio (3,5 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 14 h. Esta mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y
después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con
agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,0
g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (t, J = 7,3, 3H), 2,81 (dd, J = 4,9, 2,9, 1H), 2,97
(t, J = 4,3, 1H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,90 (q, J =
7,3, 2H), 4,10 (dd, J = 11,2, 5,9, 1H), 4,40 (dd, J = 11,2, 2,9,
1H), 6,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,21 (d, J = 8,3, 1H), 7,34 (t, J = 8,3,
1H), 7,44 (s, 1H).
Ejemplo 121 de Síntesis del
Material de
Partida
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 117 de Síntesis del Material de Partida utilizando
hidruro de sodio (0,28 g),
5-(4-(metoximetiloxi)-benzo(b)furan-2-il)-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona
(1,5 g) y 2-yodopropano (1,1 g), se obtuvo el
compuesto del título (1,5 g) como cristales pardos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (d, J = 6,3, 6H), 3,54 (s, 3H), 4,44 (pent, J = 6,3,
1H), 5,33 (s, 2H), 6,96 (d, J = 7,8, 1H), 7,25 (d, J = 8,3, 1H),
7,33 (t, J = 7,8, 1H), 7,42 (s, 1H).
Ejemplo 122 de Síntesis del
Material de
Partida
A una solución (30 ml) de
2-(1-metiletiloxi)-5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,5 g) obtenido en el Ejemplo 121 de Síntesis del Material de
Partida en THF se añadió ácido clorhídrico 4 N (15 ml), y la mezcla
se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 3 horas. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida para dar cristales
brutos de
2-(1-metiletiloxi)-5-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol.
Se disolvió este en DMF (30 ml) y se añadieron
(S)-nosilato de glicidilo (1,2 g) y carbonato de
potasio (3,2 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 5 h. Esta mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y,
después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con
agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,3
g) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,35 (d, J = 6,3, 6H), 2,81 (dd, J = 4,9, 2,9, 1H), 2,88
(t, J = 4,3, 1H), 3,40-3,42 (m, 1H), 4,04 (dd, J =
11,7, 6,4, 1H), 4,30 (pent, 6,3, 1H), 4,53 (dd, J = 11,7, 1,9, 1H),
6,91 (d, J = 8,3, 1H), 7,33 (d, J = 7,8, 1H), 7,41 (t, J = 8,3, 1H),
7,55 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 123 de Síntesis del
Material de
Partida
Se disolvieron aldehído anísico (11,3 g),
N-acetilglicina (9,8 g) y acetato de sodio (8,2 g)
en anhídrido acético (200 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante
10 h. Después de enfriar, los cristales amarillos precipitados se
recogieron por filtración para dar el compuesto del título (9,52
g), punto de fusión 151-153ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 113 a 123 de Síntesis del Material de
Partida se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en metanol (40 ml)
(S)-1-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)-pirrolidina
(1,2 g) obtenida en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de
Partida y se añadió
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,85 g). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante
8 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (1,6
g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,81-2,20 (m, 8H), 2,22 (t, J = 11,7, 1H),
2,56-2,96 (m, 1H), 2,62-2,79 (m,
3H), 3,03 (d, J = 10,8, 1H), 3,22 (d, J = 10,8, 1H),
4,10-4,28 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,3, 1H), 7,16 (d,
J = 8,3, 1H), 7,33 (t, J = 8,3, 1H), 7,35-7,50 (m,
3H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (d, J =
8,8, 3H).
Se disolvió en metanol (40 ml)
(S)-4-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)-morfolina
(1,3 g) obtenida en el Ejemplo 2 de Síntesis del Material de
Partida y se añadió
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,91 g). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante
8 h y el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (1,8
g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,86-1,99 (m, 4H), 2,21 (t, J = 11,7, 1H),
2,53 (t, J = 11,2, 1H), 2,59-2,74 (m, 3H), 3,03 (d,
J = 10,8, 1H), 3,22 (d, J = 10,8, 1H), 3,70-4,03
(m, 8H), 4,10-4,27 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,3, 1H),
7,15 (d, J = 8,3, 1H), 7,33 (t, J = 8,3, 1H),
7,37-7,41 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,81
(d, J = 8,8, 3H).
A una solución (13 ml) de ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-propiloxi)benzo(b)furan-2-carboxílico
(0,12 g) obtenido en el Ejemplo 22 de Síntesis del Material de
Partida en DMF, se añadieron hidrocloruro de metilamina (0,18 g),
trietilamina (0,1 ml) y cianofosfato de dietilo (0,1 ml), y la
mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de
amonio y agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (0,05 g) como
un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,84-1,97 (m, 4H), 2,20 (t, J = 11,7, 1H),
2,45-2,55 (m, 1H), 2,59-2,79 (m,
3H), 2,99-3,06 (m, 1H), 3,03 (d, J = 5,3, 3H), 3,20
(d, J = 9,7, 1H), 4,11-4,20 (m, 3H), 6,60 (ancho,
1H), 6,70 (d, J = 8,3, 1H), 7,08 (d, J = 8,3, 1H), 7,31 (d, J =
8,3, 1H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (s,
1H), 7,78 (d, J = 8,8, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-carboxílico
(0,8 g) obtenido en el Ejemplo 22 de Síntesis del Material de
Partida, hidrocloruro de dimetilamina (0,15 g), trietilamina (0,49
ml) y cianofosfato de dietilo (0,33 ml), se obtuvo el compuesto del
título (0,61 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,84-2,00 (m, 4H), 2,22 (t, J = 11,0, 1H),
2,49-2,55 (m, 1H), 2,65-2,77 (m,
3H), 3,03 (d ancho, J = 10,7, 1H), 3,16 (s ancho, 3H), 3,22 (d
ancho, 10,7, 1H), 3,36 (s ancho, 3H), 4,14-4,24 (m,
3H), 6,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,16 (d, J = 8,3, 1H), 7,31 (t, J =
8,3, 1H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (d,
J = 8,8, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-carboxílico
(0,8 g) obtenido en el Ejemplo 22 de Síntesis del Material de
Partida, dietil-amina (0,24 ml) y cianofosfato de
dietilo (0,5 ml), se obtuvo el compuesto del título (0,61 g) como
un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,19-1,40 (m, 6H),
1,82-2,00 (m, 4H), 2,22 (t, J = 12,2, 1H),
2,49-2,55 (m, 1H), 2,64-2,76 (m,
3H), 3,04 (d ancho, J = 12,3, 1H), 3,21 (d ancho, J = 11,3, 1H),
3,43-3,70 (m, 4H), 4,12-4,24 (m,
3H), 6,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,14 (d, J = 8,3, 1H), 7,30 (t, J =
8,3, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (d,
J = 8,3, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-carboxílico
(0,8 g) obtenido en el Ejemplo 22 de Síntesis del Material de
Partida, hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina
(0,24 g), trietilamina (1,0 ml) y cianofosfato de dietilo (97 ml),
se obtuvo el compuesto del título (0,64 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,86-1,99 (m, 4H), 2,22 (t, J = 10,2, 1H),
2,49-2,53 (m, 1H), 2,63-2,74 (m,
3H), 3,04 (d ancho, 11,7, 1H), 3,22 (d ancho, 11,7, 1H), 3,42 (s,
3H), 3,92 (s, 3H), 4,14-4,27 (m, 3H), 6,72 (d, J =
7,8, 1H), 7,23 (d, J = 7,8, 1H), 7,34 (t, J = 7,8, 1H),
7,38-7,48 (m, 3H), 7,63 (s, 3H), 7,67 (s, 1H),
7,79-7,82 (m, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-(8-glicidiloxi-2H-cromen-3-ilcarbonil)morfolina
(3,1 g) obtenida en el Ejemplo 6 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(2,5 g), se obtuvo el compuesto del título (3,5 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,86-1,99 (m, 4H), 2,21 (t, J = 11,7, 1H),
2,49-2,56 (m, 1H), 2,63-2,74 (m,
3H), 3,03 (d, J = 11,7, 1H), 3,22 (d, J = 11,7, 1H), 3,42 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 4,14-4,27 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,3,
1H), 7,23 (d, J = 8,3, 1H), 7,43 (d, J = 8,3, 1H),
7,44-7,48 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,68 (s, 1H),
7,78-7,82 (m, 3H).
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(0,55 g) en THF se añadió cloruro de aluminio (0,63 g) y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se llevó a 4ºC y se añadió gota a gota una solución de
(S)-4-(8-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-2H-cromen-3-ilcarbonil)morfolina
(2,5 g) en THF (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se
añadió THF hidratado. La mezcla se agitó ulteriormente durante 30
min a la temperatura ambiente y la materia insoluble precipitada se
separó por filtración a través de celita. Se evaporó el disolvente a
presión reducida para dar un aceite pardo. Se disolvió éste en
etanol y se añadió ácido maleico. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (1,3 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión 164-166ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-8-glicidiloxi-N,N-dimetil-2H-cromeno-3-carboxamida
(3,2 g) obtenida en el Ejemplo 8 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,5 g), se obtuvo el compuesto del título (3,7 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,86-1,96 (m, 4H), 2,19 (t, J = 11,7, 1H),
2,43-2,55 (m, 1H), 2,59-2,89 (m,
3H), 2,96 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,90-3,32 (m, 2H),
4,07-4,32 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,3,
1H), 6,86 (t, J = 8,3, 1H), 6,93 (d, J = 8,3, 1H),
7,35-7,49 (m, 3H), 7,66 (s, 1H),
7,78-7,80 (m, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (0,4 g) a partir
de
(S)-3-cloro-6-glicidiloxi-N,N-dimetilbenzo(b)-tiofeno-2-carboxamida
(0,6 g) obtenida en el Ejemplo 14 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-ilpiperidina (0,45
g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,87-1,96 (m, 3H),
2,05-2,22 (m, 1H), 2,52-2,70 (m,
4H), 3,03-3,22 (m, 10H), 4,08-4,20
(m, 3H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 1,9),
7,39 (d, 1H, J = 8,8), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,60 (s,
1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,3), 7,77-7,82 (m, 3H, J =
8,3).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 1 a 10 se muestran a continuación.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-3-cloro-6-glicidiloxi-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(0,6 g) obtenida en el Ejemplo 14 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftaleno-1-il)piperidina
(0,45 g), se obtuvo el compuesto del título (0,5 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,81-2,33 (m, 3H),
2,30-2,37 (m, 1H), 2,62-2,70 (m,
4H), 3,11-3,17 (m, 8H), 3,21-3,25
(m, 1H), 3,35-3,44 (m, 1H),
4,02-4,15 (m, 2H), 4,18-4,22 (m,
1H), 7,15 (d, 1H, J = 6,8), 7,30 (s, 1H), 7,40-7,49
(m, 4H), 7,75-7,79 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 7,8),
8,10 (d, 1H, J = 8,3).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-1-(4-glicidiloxibenzo(b)tiofen-2-ilcarbonil)pirrolidina
(4,0 g) obtenida del mismo modo que en el Ejemplo 19 de Síntesis
del Material de Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(2,2 g), se obtuvo un aceite pardo (4,2 g). Se disolvió éste en
acetato de etilo y se añadió ácido metanosulfónico. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (3,3 g) como cristales de color amarillo
pálido, punto de fusión 88-90ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (0,7 g) a partir
de
(S)-4-(4-glicidiloxibenzo(b)tiofen-2-ilcarbonil)-morfolina
(1,2 g) obtenida en el Ejemplo 18 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,0 g), punto de fusión 82-86ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (0,8 g) como un
aceite pardo a partir de
(S)-4-glicidiloxi-N-metoxi-N-metilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(1,1 g) obtenida en el Ejemplo 20 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,8 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,86-1,99 (m, 4H), 2,23 (t, 1H, J = 9,8),
2,47-2,55 (m, 1H), 2,63-2,74 (m,
3H), 3,05 (d, 1H, J = 11,2), 3,23 (d, 1H, J = 11,2), 3,43 (s, 3H),
3,83 (s, 3H), 4,11-4,15 (m, 1H),
4,20-4,27 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 7,8),
7,35-7,48 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), 7,81 (d, 3H, J =
8,3), 8,42 (s, 1H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (0,4 g) a partir
de
(S)-4-glicidiloxi-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(0,5 g) obtenida en el Ejemplo 17 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-1-il)piperidina
(0,4 g), como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
97-100ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (1,2 g) a partir
de
(S)-4-glicidiloxi-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(1,7 g) obtenida en el Ejemplo 17 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(6-metoxinaftalen-2-il)piperidina)
(1,5 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,82-2,00 (m, 3H),
2,07-2,23 (m, 1H), 2,52-2,57 (m,
1H), 2,63-2,75 (m, 3H), 3,02-3,05
(m, 1H), 1,10-3,20 (s ancho, 6H), 3,91 (s, 3H),
4,09-4,23 (m, 3H), 6,79 (d, 1H, J = 7,9), 7,11 (s,
1H), 7,14 (d, 1H, J = 2,5), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,44
(d, 1H, J = 7,8), 7,59 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (m,
1H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1, se obtuvo un aceite pardo (1,9 g) a partir de
(S)-4-glicidiloxi-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(1,2 g) obtenida en el Ejemplo 17 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,9 g). Se disolvió ésta en etanol y se añadió ácido
(L)-tartárico. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (1,2 g) como cristales blancos, punto de fusión
173-175ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-glicidiloxi-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida
(2,0 g) obtenida en el Ejemplo 17 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-1-il)-3,6-dihidro-2H-piridina
(2,0 g), se obtuvo el compuesto del título (0,8 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,63-2,81 (m, 6H),
3,05-3,40 (m, 6H), 2,98-3,02 (m,
1H), 3,41-3,44 (m, 1H), 4,17-4,23
(m, 2H), 4,25-4,33 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,79 (d,
1H, J = 7,9), 7,32 (t, 1H, J = 7,9), 7,40-7,58 (m,
2H), 7,60 (d, 1H, J = 10,2), 7,74-7,83 (m, 6H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-7-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 24 de Síntesis del Material de
Partida, metilamina (0,15 g), trietilamina (0,63 ml) y cianofosfato
de dietilo (0,37 ml), se obtuvo el compuesto del título (0,75 g)
como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,85-1,97 (m, 4H), 2,20 (t, J = 11,7, 1H),
2,45-2,55 (m, 1H), 2,59-2,79 (m,
3H), 2,99-3,06 (m, 1H), 3,04 (d, J = 5,3, 3H), 3,20
(d, J = 9,7, 1H), 4,07-4,27 (m, 3H),
4,18-4,38 (s, m), 6,82 (ancho, 1H), 6,94 (d, J =
8,3, 1H), 7,18 (t, J = 8,3, 1H), 7,31 (t, J = 8,3, 1H),
7,37-7,46 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8,
3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-7-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 24 de Síntesis del Material de
Partida, morfolina (0,19 g), trietilamina (0,63 ml) y cianofosfato
de dietilo (0,37 ml), se obtuvo el compuesto del título (0,60 g)
como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,86-1,99 (m, 4H), 2,22 (t, J = 11,7, 1H),
2,53-2,58 (m, 1H), 2,59-2,80 (m,
3H), 3,03 (d, J = 10,8, 1H), 3,23 (d, J = 10,8, 1H),
3,72-4,03 (m, 8H), 4,20-4,36 (m,
3H), 6,96 (d, J = 8,3, 1H), 7,22 (t, J = 8,3, 1H), 7,25 (d, J = 8,3,
1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,66 (s, 1H),
7,81 (d, J = 8,8, 3H).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 11 a 20 se muestran a continuación.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-7-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 24 de Síntesis del Material de
Partida, hidrocloruro de dimetilamina (0,18 g), trietilamina (0,63
ml) y cianofosfato de dietilo (0,37 ml), se obtuvo el compuesto del
título (0,60 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,81-2,01 (m, 4H),
2,18-2,29 (m, 1H), 2,44-2,58 (m,
1H), 2,71-2,78 (m, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,95 (s, 3H),
3,03 (d, J = 10,8, 1H), 3,24 (d, J = 10,8, 1H),
4,20-4,37 (m, 3H), 6,95 (d, J = 7,8, 1H), 7,19 (t, J
= 7,8, 1H), 7,25 (d, J = 7,8, 1H), 7,31 (s, 1H),
7,38-7,48 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8,
3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-7-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 24 de Síntesis del Material de
Partida, N,O-dimetilhidroxilamina (0,21 g),
trietilamina (0,63 ml) y cianofosfato de dietilo (0,37 ml), se
obtuvo el compuesto del título (0,62 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,83-2,01 (m, 4H),
2,21-2,29 (m, 1H), 2,43-2,58 (m,
1H), 2,63-2,78 (m, 3H), 3,03 (d ancho, J = 10,8,
1H), 3,23 (d, J = 10,8, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),
4,21-4,38 (m, 3H), 6,98 (d, J = 7,8, 1H), 7,20 (t, J
= 7,8, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,80
(d, J = 8,8, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(0,70 g) obtenido en el Ejemplo 25 de Síntesis del Material de
Partida, N-metil-piperazina (0,16
g), trietilamina (0,44 ml) y cianofosfato de dietilo (0,27 ml), se
obtuvo el compuesto del título (0,65 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,73-2,04 (m, 4H),
2,16-2,20 (m, 1H), 2,34 (s, 3H),
2,49-2,79 (m, 7H), 3,03 (d, J = 10,7, 1H),
3,15-3,36 (m, 5H), 4,10-4,37 (m,
3H), 6,54 (d, J = 8,3, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,3, 1H),
7,18 (t, J = 8,3, 1H), 7,38-7,46 (m, 3H), 7,67 (s,
1H), 7,78 (m, 3H), 9,29 (s, 1H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(0,70 g) obtenido en el Ejemplo 25 de Síntesis del Material de
Partida, morfolina (0,14 g), trietilamina (0,44 ml) y cianofosfato
de dietilo (0,27 ml), se obtuvo un aceite pardo (0,66 g). Se
disolvió éste en acetona y se añadió solución 1 N de ácido
clorhídrico en metanol. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,65
g) como cristales blancos, punto de fusión
169-171ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(0,70 g) obtenido en el Ejemplo 25 de Síntesis del Material de
Partida, pirrolidina (0,11 g), trietilamina (0,44 ml) y
cianofosfato de dietilo (0,27 ml), se obtuvo el compuesto del
título (0,24 g) como cristales blancos, punto de fusión
158-161ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(R)-4-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 25 de Síntesis del Material de Partida a partir de
(R)-nosilato de glicidilo, pirrolidina (0,30 g),
trietilamina (3,0 ml) y cianofosfato de dietilo (0,30 ml), se obtuvo
el compuesto del título (0,54 g) como cristales blancos, punto de
fusión 211-212ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(R)-4-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 25 de Síntesis del Material de Partida a partir de
(R)-nosilato de glicidilo, hidrocloruro de
dimetilamina (0,3 g), trietilamina (3,0 ml) y cianofosfato de
dietilo (0,3 ml), se obtuvo el compuesto del título (0,24 g) como
cristales blancos, punto de fusión 158-160ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
4-glicidiloxi-1H-indol-2-carboxamida
(0,70 g) y 2-(2-naftoxi)etilamina (0,70 g),
se obtuvo el compuesto del título (0,57 g) como cristales blancos,
punto de fusión 125-126ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-metilindol-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 26 de Síntesis del Material de
Partida, hidrocloruro de metilamina (0,2 g), trietilamina (1,0 ml) y
cianofosfato de dietilo (0,5 ml), se obtuvo un aceite amarillo (0,8
g). Se añadió a este aceite isopropil-éter y los cristales
precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del
título (0,5 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión 180-183ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,87-1,96 (m, 4H),
2,19-2,50 (m, 1H), 2,50-2,80 (m,
4H), 2,90-3,20 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 4,04 (s, 3H),
4,14-4,18 (m, 3H), 6,19 (s ancho, 1H), 6,55 (d, J =
7,8, 1H), 6,98-7,08 (m, 2H),
7,20-7,22 (m, 1H), 7,38-7,46 (m,
3H), 7,66 (m, 1H), 7,79-7,81 (m, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-metilindol-2-carboxílico
(0,6 g) obtenido en el Ejemplo 26 de Síntesis del Material de
Partida, hidrocloruro de metilamina (0,3 g), trietilamina (1,0 ml) y
cianofosfato de dietilo (0,5 ml), se obtuvo el compuesto del título
(0,6 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
146-148ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,84-1,93 (m, 4H),
2,16-2,20 (m, 1H), 2,50-2,80 (m,
4H), 3,00-3,40 (m, 8H), 3,81 (s, 3H),
4,10-4,30 (m, 3H), 6,54 (d, J = 8,4, 1H), 6,77 (s,
1H), 6,96 (d, J = 8,3, 1H), 7,18 (dd, J = 7,8, 7,8, 1H), 7,24 (s,
1H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,78 (d, J =
7,8, 2H).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 21 a 30 se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-metilindol-2-carboxílico
(1,8 g) obtenido en el Ejemplo 26 de Síntesis del Material de
Partida, pirrolidina (0,5 ml), trietilamina (0,5 ml), y
cianofosfato de dietilo (1,5 ml), se obtuvo el compuesto del título
(0,2 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,84-2,04 (m, 9H), 2,23 (m, 1H), 2,50 (m,
1H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,00-3,30
(m, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 3,92 (s, 3H),
4,00-4,30 (m, 3H), 6,55 (d, J = 7,8, 1H), 6,89 (s,
1H), 6,99 (d, J = 8,3, 1H), 7,22 (dd, J = 7,8, 8,3, 1H), 7,38 (s,
1H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,80 (d, J =
7,3, 2H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-(2-metilpropil)indol-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 27 de Síntesis del Material de
Partida, hidrocloruro de metilamina (0,2 g), trietilamina (0,7 ml)
y cianofosfato de dietilo (0,5 ml), se obtuvo un aceite amarillo
(0,8 g). Se añadió a este aceite en isopropil-éter una solución 1 N
de ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,7 g)
como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
108-110ºC.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 1,10-1,12 (m, 7H),
2,09-2,24 (m, 5H), 2,91 (s, 3H),
3,11-3,60 (m, 4H), 3,84-3,92 (m,
2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,37 (d, J = 7,4, 2H), 4,57
(m, 1H), 6,60 (d, J = 7,8, 1H), 7,09 (d, J = 8,3, 1H),
7,16-7,22 (m, 2H), 7,43-7,46 (m,
3H), 7,74-7,867 (m, 4H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-(2-metilpropil)indol-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 27 de Síntesis del Material de
Partida, hidrocloruro de dimetilamina (0,2 g), trietilamina (0,7
ml) y cianofosfato de dietilo (0,5 ml), se obtuvo el compuesto del
título (0,6 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión 108-110ºC.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 1,10-1,12 (m, 7H), 2,03 (m, 1H),
2,10-2,30 (m, 4H), 3,00-3,40 (m,
8H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,80-3,95
(m, 2H), 4,12 (d, J = 7,8, 2H), 4,20-4,25 (m, 2H),
4,57 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,8, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,3,
1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 8,3m, 1H), 7,43-7,49 (m,
3H), 7,74-7,86 (m, 4H).
Por la reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-(2-metilpropil)indol-2-carboxílico
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 27 de Síntesis del Material de
Partida, pirrolidina (0,2 ml), trietilamina (0,7 ml) y cianofosfato
de dietilo (0,5 ml), se obtuvo el compuesto del título como
cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
104-106ºC.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD)
\delta: 0,79-0,81 (m, 7H),
1,91-2,14 (m, 9H), 3,00-3,40 (m,
4H), 3,60-3,80 (m, 6H), 4,15-4,25
(m, 4H), 4,57 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,8, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,08
(d, J = 8,3, 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 8,3m, 1H),
7,42-7,69 (m, 3H), 7,72-7,84 (m,
4H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando
(S)-3-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
(0,45 g) obtenido en el Ejemplo 31 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,35 g), se obtuvo el compuesto del título (0,65 g) como cristales
blancos, punto de fusión 146-148ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-3-(7-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
(1,7 g) obtenido en el Ejemplo 35 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,3 g), se obtuvo el compuesto del título (2,0 g) como cristales
blancos, punto de fusión 169-170ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,33 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,26 g), se obtuvo un aceite pardo (0,5 g). Se disolvió éste en
acetato de etilo y se añadió una solución 1 N de ácido clorhídrico
en éter. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y
se secaron para dar el compuesto del título (0,30 g) como cristales
de color amarillo pálido, punto de fusión
158-160ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 51 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,75 g), se obtuvo el compuesto del título (0,5 g) como un aceite
de color pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,87-2,00 (m, 4H), 2,23 (t, J = 11,7, 1H),
2,51-2,58 (m, 1H), 2,63-2,76 (m,
3H), 3,05 (d ancho, J = 10,3, 1H), 3,23 (d ancho, J = 10,3, 1H),
4,15-4,26 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,3, 1H), 7,26 (d,
J = 8,3, 1H), 7,39-7,48 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,80
(d, J = 8,3, 4H).
A una solución de
2-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(8,0 g) obtenido en el Ejemplo 40 de Síntesis del Material de
Partida en cloruro de metileno (100 ml) se añadió gota a gota
tribromuro de boro (10 ml) a -8ºC. La mezcla se agitó bajo
enfriamiento con hielo durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción
en agua con hielo y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida para dar cristales rojos (6,0 g) de
7-hidroxi-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furano.
Este compuesto y (S)-nosilato de glicidilo (7,25 g)
se disolvieron en dimetilformamida (100 ml) y se añadió carbonato de
potasio (11 g). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h. Se vertió
la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto
aceitoso (6,0 g). El producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (50 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
bajo calentamiento durante 1 h. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (3,0 g) como cristales de color
amarillo pálido, punto de fusión 140-142ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,77-1,83
(m, 4H), 2,20-2,25 (m, 2H),
2,47-2,66 (m, 3H), 2,62 (s, 3H),
3,04-3,13 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,02
(s ancho, 1H), 7,14 (d, J = 7,8, 1H), 7,29 (t, J = 7,8, 1H), 7,34
(d, J = 7,8, 1H), 7,41-7,48 (m, 3H), 7,70 (s, 1H),
7,72 (s, 1H), 7,81-7,84 (m, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(7-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 55 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,80 g), se obtuvo el compuesto del título (0,35 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,81-2,00 (m, 4H),
2,21-2,25 (m, 1H), 2,47-2,60 (m,
1H), 2,60-2,79 (m, 3H), 3,07 (d, J = 9,8, 1H),
3,21-3,30 (m, 1H), 4,23-4,31 (m,
3H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,21-7,36
(m, 3H), 7,40-7,54 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,81 (d, J
= 7,8, 1H).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 31 a 40 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
2-(4-hidroxibenzo(b)tiofen-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,4 g) obtenido en el Ejemplo 43 de Síntesis del Material de
Partida y (S)-nosilato de glicidilo (1,3 g) en
dimetilformamida (15 ml) y se añadió carbonato de potasio (1,5 g).
La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se
vertió en agua con hielo y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida para dar un aceite (1,7 g). El aceite y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (20 ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo
bajo calentamiento durante 1 h. Después de enfriar, el disolvente
se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (0,36 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,77-1,85
(m, 4H), 2,18-2,25 (m, 2H),
2,49-2,68 (m, 3H), 2,61 (s, 3H),
3,05-3,15 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,02
(s ancho, 1H), 7,01 (d, J = 7,8, 1H), 7,32 (t, J = 7,8, 1H), 7,34
(d, J = 7,8, 1H), 7,41-7,48 (m, 3H), 7,74 (s, 1H),
7,82-7,84 (m, 3H), 8,07 (s, 1H).
Se disolvió
4-benciloxi-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-indol
(5,0 g) obtenido en el Ejemplo 45 de Síntesis del Material de
Partida en un disolvente mixto (500 ml) de
metanol-dimetilformamida (3:2) y se añadió paladio
al 5% sobre carbono (0,5 g). La mezcla se agitó durante 5 horas en
corriente de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración a
través de celita y el filtrado se concentró a presión reducida. A
una solución en dimetilformamida del
4-hidroxi-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)indol
obtenido se añadieron (S)-nosilato de glicidilo (4
g) y carbonato de potasio (4,2 g), y la mezcla se calentó a 50ºC
durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol) para dar cristales amarillos (1 g). Los
cristales amarillos y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (10 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
bajo calentamiento durante 2 h. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (0,54 g) como cristales amarillos, punto
de fusión 215-217ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,72-1,83
(m, 4H), 2,22-2,25 (m, 2H),
2,51-2,63 (m, 3H), 2,58 (s, 3H),
3,05-3,13 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,89
(s ancho, 1H), 6,58 (d, J = 7,8, 1H), 7,04 (d, J = 7,8, 1H),
7,13-7,19 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,82
(m, 3H), 12,16 (s, 1H).
A una solución de
2-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol
(3,7 g), obtenido en el Ejemplo 47 de Síntesis del Material de
Ppartida, en cloruro de metileno (100 ml), se añadió gota a gota
tribromuro de boro (4 ml) con agitación a -8ºC. La mezcla de
reacción se agitó luego durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo y
la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro
y se concentró a presión reducida para dar cristales amarillos (2,7
g) de
7-hidroxi-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furano.
Este compuesto y (S)-nosilato de glicidilo (2,6 g)
se disolvieron en dimetilformamida (50 ml) y se añadió carbonato de
potasio (2,8 g). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución
acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto
aceitoso (1,7 g). El producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (20 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
bajo calentamiento durante 1 hora. Después de enfriar, se evaporó
el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (2,3 g) como cristales de color
amarillo pálido, punto de fusión 78-80ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,77-1,83
(m, 4H), 2,21-2,23 (m, 2H),
2,51-2,66 (m, 3H), 3,05-3,14 (m,
2H), 4,18 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 5,05 (s ancho, 1H), 7,18 (d, J =
7,8, 1H), 7,32 (t, J = 7,8, 1H), 7,38-7,44 (m, 4H),
7,65-7,70 (m, 4H), 7,80-7,84 (m,
3H), 7,90 (s, 1H), 8,18 (m, 2H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(0,46 g) obtenido en el Ejemplo 58 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,43 g), se obtuvo un aceite pardo (1,01 g). Este compuesto se
disolvió en acetato de etilo y solución 1 N de ácido clorhídrico en
éter. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
secaron para dar el compuesto del título (0,33 g), como cristales
pardos, punto de fusión 216-218ºC
(descomposición).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)tiofen-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(1,5 g) obtenido en el Ejemplo 61 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,0 g), se obtuvo el compuesto del título (1,5 g) como cristales
pardos, punto de fusión 180-182ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)tiofen-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(0,73 g) obtenido en el Ejemplo 61 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-1-il)piperidina
(1,0 g), se obtuvo un aceite pardo (1,5 g) como cristales pardos.
Este compuesto se disolvió en acetato de etilo y se añadió solución
1 N de ácido clorhídrico en éter. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,5 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión 235ºC o mayor (descomposición).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-3-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,5-dimetilpirazol
(0,2 g) obtenido en el Ejemplo 63 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,15 g), se obtuvo el compuesto del título (0,16 g), punto de
fusión 155-157ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
2-(7-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metiloxazol
(2,0 g) obtenido en el Ejemplo 65 de Síntesis del Material de
Partida y (S)-nosilato de glicidilo (1,8 g), se
obtuvo
(S)-7-glicidiloxi-2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)furano
(1,5 g). A continuación, por las reacciones realizadas del mismo
modo que en el Ejemplo 1 utilizando
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,7 g), se obtuvo el compuesto del título (0,26 g), punto de
fusión 147-149ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos de los Ejemplos 41 a 48 se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-3-metilisoxazol
(2,04 g) obtenido en el Ejemplo 66 de Síntesis del Material de
Partida se disolvió en diclorometano (30 ml) y se añadió gota a
gota tribromuro de boro (3 ml) con agitación a -40ºC. La mezcla se
agitó luego durante 4 h bajo enfriamiento con hielo y la mezcla de
reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida para dar cristales rojos (1,96 g) de
5-(7-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-3-metilisoxazol.
Este compuesto y (S)-nosilato de glicidilo (2,5 g)
se disolvieron en dimetilformamida (20 ml) y se añadió carbonato de
potasio (2,48 g). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 h. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución
acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un
producto aceitoso (2,38 g). El producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (20 ml) y la solución se mantuvo a
reflujo bajo calentamiento durante 1 hora. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol)
para dar el compuesto del título (2,93 g) como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,93-2,25
(m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,75-3,35 (m, 5H), 3,65 (m,
2H), 4,27 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 5,00 (s ancho, 1H), 6,91 (s, 1H),
7,11 (d, J = 7,8, 1H), 7,27 (t, J = 7,8, 1H), 7,34 (d, J = 7,8,
1H), 7,45-7,54 (m, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (m,
3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 5 de Síntesis del Material de Partida utilizando
4-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-2-metiltiazol
(2,7 g) obtenido en el Ejemplo 67 de Síntesis del Material de
Partida y tribromuro de boro (7,5 g), se obtuvo
4-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-2-metiltiazol
(2,0 g) como cristales amarillos. Por las reacciones realizadas del
mismo modo que en el Ejemplo 2 de Síntesis del Material de Partida
utilizando este compuesto, (S)-nosilato de glicidilo
(2,9 g) y carbonato de potasio (3,1 g), se obtuvo
(S)-4-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metiltiazol
(2,1 g) como un aceite pardo. Por las reacciones realizadas del
mismo modo que en el Ejemplo 1 utilizando el aceite pardo y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,5 g), se obtuvo el compuesto del título (0,3 g) como cristales
blancos, punto de fusión 148-150ºC.
\newpage
A una solución (20 ml) de
2-(2'-hidroxiestiril)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,5 g) obtenido en el Ejemplo 68 de Síntesis del Material de
Partida en DMF se añadió carbonato de potasio (2,0 g), y se añadió
después (S)-nosilato de glicidilo (1,9 g). La
mezcla se agitó a 40ºC durante 3 h. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida y se añadió agua. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un aceite
(1,3 g). Se añadió al aceite (1,3 g) metanol (50 ml), y se añadió
posteriormente
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,0 g). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 3
h. Después de concentración, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (1,0 g) como cristales blancos, punto
de fusión 105-106ºC.
A una solución (50 ml) de
2-(2'-hidroxiestiril)-benzotiazol
(2,5 g) obtenido en el Ejemplo 69 de Síntesis del Material de
Partida en DMF se añadió carbonato de potasio (5,0 g) y se añadió a
continuación (S)-nosilato de glicidilo (2,4 g). La
mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida y se añadió agua. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar cristales
amarillos de
(S)-2-(2'-glicidiloxi)estirilbenzotiazol
(2,7 g). A los cristales amarillos (1,5 g) se añadió metanol (50
ml), y se añadió a continuación
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,0 g). La mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 3
h. Después de concentración el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar cristales blancos (1,3 g), punto de fusión
125-127ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 53 utilizando
(S)-2-(2'-glicidiloxiestiril)benzotiazol
(0,9 g) y
4-(naftalen-1-il)piperidina
(0,6 g), se obtuvo el compuesto del título (0,98 g) como cristales
blancos, punto de fusión 146-148ºC.
A una solución (50 ml) de
5-(2'-hidroxiestiril)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(2,0 g) obtenido en el Ejemplo 70 de Síntesis del Material de
Partida en DMF se añadió carbonato de potasio (3,0 g), y se añadió
luego (S)-nosilato de glicidilo (2,6 g). La mezcla
se agitó a 50ºC durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato
de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
El disolvente se evaporó a presión reducida para dar
(S)-5-(2'-glicidiloxiestiril)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
aceitoso (2,2 g). Este compuesto (1,2 g) se disolvió en metanol (50
ml), y se añadió
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,0 g). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante
3 h. Después de concentración, el concentrado se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), y
se añadió una solución 1 M de ácido clorhídrico en metanol al
residuo obtenido. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (1,2 g)
como cristales blancos, punto de fusión
184-186ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando
5-(2'-hidroxiestiril)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 70 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-1-il)piperidina
(1,0 g), se obtuvo el compuesto del título (0,62 g) como cristales
blancos, punto de fusión 227-229ºC
(descomposición).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando
(S)-4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-ilmetilcetona
(0,52 g) obtenida en el Ejemplo 71 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,47 g), se obtuvo
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-ilmetilcetona
(0,87 g), como un aceite pardo. Éste se disolvió en acetato de etilo
y se añadió ácido maleico (0,22 g). Los cristales precipitados se
recristalizaron en un disolvente mixto de
isopropanol-acetato de etilo para dar el compuesto
del título (0,76 g) como cristales de color amarillo pálido, punto
de fusión 153-155ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando
(S)-4-glicidiloxi-3-metilbenzo(b)-furan-2-ilmetilcetona
(0,60 g) obtenida en el Ejemplo 72 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,51 g), se obtuvo
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-3-
metilbenzo(b)-furan-2-ilmetil-cetona
(1,1 g) como un aceite pardo. Se disolvió éste en acetato de etilo y
se añadió ácido maleico (0,25 g). Los cristales precipitados se
recristalizaron en un disolvente mixto de
isopropanol-acetato de etilo para dar el compuesto
del título (0,82 g) como cristales de color amarillo pálido, punto
de fusión 163-164ºC.
La
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-ilmetilcetona
(0,30 g) obtenida en el Ejemplo 56 se disolvió en metanol y se
añadió borohidruro de sodio (30 mg) a la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se evaporó el
disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en
acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente a presión
reducida para dar el compuesto del título (0,24 g) como cristales
pardos, punto de fusión 143-144ºC.
Las formulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 49 a 58 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en dimetilformamida (20 ml)
cristales rojos (2 g) de
5-hidroxi-3-morfolinometil-2-cromenona
y (S)-nosilato de glicidilo (2 g) y se añadió
carbonato de potasio (3 g). La mezcla se calentó a 50ºC durante 5 h.
La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto
aceitoso (1,10 g). El producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (20 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
con calentamiento durante 3 h. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (0,63 g) como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,09-2,22
(m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,75-3,35 (m, 5H), 3,64 (m,
8H), 4,01 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,00 (s ancho, 1H),
6,99 (m, 2H), 7,46-7,57 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,88
(m, 3H), 8,31 (s, 1H).
Se disolvió
7-metoxi-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furano
(2 g) en diclorometano (50 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de
boro (2 ml) con agitación a -8ºC. La mezcla se agitó luego durante
1 h bajo enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción se vertió
en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión
reducida para dar cristales rojos (1,5 g) de
7-hidroxi-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furano.
Este compuesto y (S)-nosilato de glicidilo (2 g) se
disolvieron en DMF (100 ml) y se añadió carbonato de potasio (11
g). La mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. Se vertió la mezcla de
reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de
amonio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida para dar un producto aceitoso (2 g). El producto
aceitoso y
4-(naftalen-1-il)piperidina
se disolvieron en metanol (20 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
con calentamiento durante 1 h. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (1,0 g) como un aceite de color amarillo
pálido.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,77-1,83
(m, 4H), 2,20-2,25 (m, 2H),
2,47-2,66 (m, 3H), 2,62 (s, 3H),
3,04-3,13 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,02
(s ancho, 1H), 7,17 (d, J = 7,8, 1H), 7,32 (t, J = 7,8, 1H), 7,40
(d, J = 7,8, 1H), 7,50-7,58 (m, 4H), 7,74 (s, 1H),
7,81 (d, J = 7,8, 1H), 7,93 (d, J = 7,8, 1H), 8,23 (d, J = 7,8,
1H).
A una solución de
4-hidroxi-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-indol
en dimetilformamida se añadieron (S)-nosilato de
glicidilo (2 g) y carbonato de potasio (2 g), y la mezcla se
calentó a 50ºC durante 5 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua
con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol) para dar cristales amarillos (0,5 g).
Los cristales amarillos y
4-(naftalen-1-il)piperidina
se disolvieron en metanol (10 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
bajo calentamiento durante 2 h. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice en (cloroformo/metanol)
para dar el compuesto del título (0,36 g) como cristales amarillos,
punto de fusión 203-205ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,81-1,86
(m, 4H), 2,33-2,39 (m, 2H),
2,51-2,66 (m, 3H), 2,58 (s, 3H),
3,08-3,16 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,92
(s ancho, 1H), 6,58 (d, J = 7,8, 1H), 7,05 (d, J = 7,8, 1H),
7,13-7,19 (m, 2H), 7,41-7,56 (m,
4H), 7,75 (d, J = 7,8, 1H), 7,90 (d, J = 7,8, 1H), 8,14 (d, J =
7,8, 1H), 12,16 (s, 1H).
La
(S)-4-(2-Hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N-metoxi-N-metil-benzo(b)furan-2-carboxamida
(0,40 g) obtenida en el Ejemplo 6 se disolvió en piridina (20 ml) y se añadió anhídrido acético (10 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se dejó en reposo durante 1 día. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para dar (S)-4-(2-acetoxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N-metoxi-N-metil-benzo(b)furan-2-carboxamida (0,34 g) como un aceite pardo. Se disolvió éste en etanol y se añadió ácido maleico (0,10 g). Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,25 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión 125-127ºC.
(0,40 g) obtenida en el Ejemplo 6 se disolvió en piridina (20 ml) y se añadió anhídrido acético (10 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se dejó en reposo durante 1 día. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para dar (S)-4-(2-acetoxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N-metoxi-N-metil-benzo(b)furan-2-carboxamida (0,34 g) como un aceite pardo. Se disolvió éste en etanol y se añadió ácido maleico (0,10 g). Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,25 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión 125-127ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-carboxilato
de etilo (3,3 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(2,7 g), se obtuvo el compuesto del título (5,1 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR
(CDCl_{3}-d_{6}) \delta: 1,42 (t, J = 7,3,
3H), 1,87-1,99 (m, 4H), 2,20 (t, J = 3,1, 1H),
2,50-2,54 (m, 1H), 2,63-2,74 (m,
3H), 3,05 (d ancho, J = 7,3, 2H), 3,23 (d ancho, J = 11,2, 1H),
4,13-4,25 (m, 3H), 4,45 (q, J = 7,3, 2H), 6,72 (d, J
= 8,3, 1H), 7,21 (d, J = 8,3, 1H), 7,35-7,49 (m,
4H), 7,67 (s, 1H), 7,68 (d, J = 6,3, 1H), 7,81 (d, J = 8,3, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
4-glicidiloxi-1H-indol-2-carboxamida
(1,8 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,4 g), se obtuvo el compuesto del título (1,8 g) como cristales
blancos, punto de fusión 200-202ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
4-(glicidiloxi)benzo(b)tiofeno-N,N-dimetilcarboxamida
(3,5 g) y
4-(naftalen-2-il)-piperidina
(2,0 g), se obtuvo un aceite (2,5 g). Se disolvió éste en una
solución de ácido L-tartárico (2,0 g) en etanol.
Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
secaron para dar el compuesto del título (1,4 g) como cristales
blancos, punto de fusión 170-175ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-1-(7-glicidiloxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)pirrolidina
(2,1 g) y
5,6-dihidro-4-(naftalen-2-il)-2H-piridina
(1,8 g), se obtuvo el compuesto del título (2,8 g) como cristales
blancos, punto de fusión 114-116ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-isopropilindol-2-carboxílico
(2,5 g), hidrocloruro de dimetilamina (0,63 g), trietilamina (2,1
ml) y cianofosfato de dietilo (0,93 ml), se obtuvo el compuesto del
título (2,0 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,62 (d, J = 6,8, 6H), 1,94-1,97 (m, 4H),
2,24 (t, J = 3,1, 1H), 2,44-2,54 (m, 1H),
2,61-2,76 (m, 3H), 3,05 (d ancho, J = 10,7, 1H),
3,15 (s, 6H), 3,23 (d ancho, J = 11,2, 1H),
4,13-4,29 (m, 3H), 4,79 (q, J = 6,8, 1H), 6,54 (d, J
= 6,8, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,13-7,15 (m, 2H),
7,38-7,46 (m, 3H), 7,66 (1H), 7,79 (d, J = 8,3,
3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 3 utilizando ácido
(S)-4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-1-isopropilindol-2-carboxílico
(2,5 g), pirrolidina (0,44 g), trietilamina (2,1 ml) y cianofosfato
de dietilo (0,93 ml), se obtuvo un aceite pardo (2,1 g). Se
disolvió éste en etanol y se añadió ácido maleico (0,4 g). Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (1,2 g) como cristales de color
amarillo pálido, punto de fusión 154-155ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 59 a 68 se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron en dimetilformamida (20 ml)
cristales rojos (2,0 g) de
1-(5-hidroxi-2H-cromen-3-ilcarbonil)pirrolidina
y (S)-nosilato de glicidilo (2,0 g) y se añadió
carbonato de potasio (3 g). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 h.
La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto
aceitoso (3,27 g). El producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (20 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
bajo calentamiento durante 3 h. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (0,12 g) como un aceite pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,91-2,02 (m, 8H), 2,17 (m, 2H),
2,48-2,70 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,54
(m, 4H), 3,73 (s ancho, 1H), 4,00-4,13 (m, 3H), 4,87
(s, 2H), 6,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,28
(m, 3H).
Del mismo modo que en el Ejemplo arriba
mencionado, se pueden sintetizar los compuestos siguientes.
\newpage
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 69 a 78 se muestran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
2-(4-hidroxibenzo(b)furan)-5-metiloxazol
(11,0 g) y (S)-nosilato de glicidilo (13,0 g) en
dimetilformamida (100 ml) y se añadió carbonato de potasio (15,0
g). La mezcla se filtró a la temperatura ambiente durante 10 h. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró a presión reducida para dar un aceite (10,0
g). El aceite y
4-(3,4-diclorofenil)piperidina se disolvieron
en metanol (100 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo
calentamiento durante 2 h. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol). El
aceite amarillo obtenido (10 g) se disolvió en acetona y se añadió
ácido clorhídrico para dar un hidrocloruro. La recristalización en
etanol dio el compuesto del título (7,0 g) como cristales de color
amarillo pálido, punto de fusión 190ºC (descomposición).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,02-2,24
(m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 2H),
3,35-3,48 (m, 2H), 3,71-3,81 (m,
2H), 4,13-4,23 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,89 (d, J =
7,8, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,37 (t,
J = 7,8, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,56-7,67 (m, 2H),
10,37 (s ancho, 1H).
\newpage
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 79 a 87 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(23,0 g) obtenido del mismo modo que en el Ejemplo 39 de Síntesis
del Material de Partida y
4-(3,4-diclorofenil)piperidina (18,6 g), se
obtuvo un aceite pardo (39,0 g). Se disolvió éste en etanol. Se
añadió una solución de ácido clorhídrico en éter y se dejó la mezcla
en reposo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración
y se secaron para dar el compuesto del título (23,5 g) como
cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
230-231ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,4 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(6-metoxinaftalen-2-il)piperidina
(1,2 g), se obtuvieron cristales brutos. Este material se
recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título
(1,2 g) como cristales blancos, punto de fusión
156-158ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,36
g), se obtuvo un aceite pardo (0,42 g). Se disolvió éste en acetona
y se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter. El
disolvente se evaporó a presión reducida y los cristales brutos
resultantes se recristalizaron en un disolvente mixto de
isopropanol-acetato de etilo (2:1) para dar el
compuesto del título (0,27 g) como cristales de color amarillo
pálido, punto de fusión 200-202ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina
(0,33 g), se obtuvo un aceite pardo (0,64 g). Se disolvió éste en
acetona y se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y los cristales brutos
resultantes se recristalizaron en un disolvente mixto de
isopropanol-isopropil-éter (2:1) para dar el
compuesto del título (0,32 g) como cristales de color amarillo
pálido, punto de fusión 150-152ºC.
El aceite amarillo (0,90 g) obtenido por las
reacciones del mismo modo que en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) obtenido en el Ejemplo 76 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina
(0,40 g) se disolvió en acetona y se añadió una solución de ácido
clorhídrico en éter para dar un hidrocloruro. La recristalización en
un disolvente mixto de isopropanol-isopropiléter
dio el compuesto del título (0,34 g) como cristales blancos, punto
de fusión 148-150ºC.
Un aceite amarillo (5,0 g) obtenido por las
reacciones realizadas del mismo modo que en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol
(3,0 g) obtenido en el Ejemplo 76 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina
(2,0 g) se disolvió en un disolvente mixto de
acetona-acetato de etilo, y se añadió una solución
de ácido clorhídrico en éter para dar un hidrocloruro. La
recristalización en un disolvente mixto de
acetona-acetato de etilo dio el compuesto del
título (2,0 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión 178-180ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-3-metilisoxazol
(0,50 g) obtenido en el Ejemplo 79 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,37 g), se obtuvo un aceite pardo (0,69 g). Se disolvió éste en
acetato de etilo y se añadió una solución de ácido clorhídrico en
éter. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
secaron para dar el compuesto del título (0,36 g) como cristales
blancos, punto de fusión 152-154ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-3-metilisoxazol
(0,50 g) obtenido en el Ejemplo 79 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperazina
(0,40 g), se obtuvo un aceite pardo (0,60 g). Se disolvió éste en
isopropanol y se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter.
Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
secaron para dar el compuesto del título (0,36 g) como cristales
pardos, punto de fusión 250ºC o mayor.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 88 a 95 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol
(0,35 g) obtenido en el Ejemplo 82 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina
(0,28 g), se obtuvo un aceite pardo (0,60 g). Se disolvió éste en
isopropanol y se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter.
Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
secaron para dar el compuesto del título (0,19 g) como cristales de
color amarillo pálido, punto de fusión
220-222ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol
(0,35 g) obtenido en el Ejemplo 82 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina
(0,32 g), se obtuvo un aceite pardo (0,50 g). Se disolvió éste en
isopropanol y se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter.
Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
secaron para dar el compuesto del título (0,21 g) como cristales de
color amarillo pálido, punto de fusión
191-194ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(R)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,43 g), obtenido por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 de Síntesis del Material de Partida utilizando
(R)-nosilato de glicidilo y
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (0,35 g),
se obtuvo un aceite pardo (0,70 g). Se disolvió éste en etanol y se
añadió una solución de ácido clorhídrico en éter. La mezcla se dejó
en reposo y los cristales precipitados se recogieron por filtración
y se secaron para dar el compuesto del título (0,28 g) como
cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
230-231ºC.
\newpage
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3-clorofenil)piperidina (0,32
g), se obtuvo un aceite pardo (0,70 g). Se disolvió éste en etanol
y se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter. La mezcla se
dejó en reposo y los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,09 g)
como cristales amarillos, punto de fusión
170-172ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(4-clorofenil)piperidina (0,32
g), se obtuvo un aceite pardo (0,62 g). Se disolvió éste en etanol
y se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter. La mezcla se
dejó en reposo y los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,32 g)
como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
200-202ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol
(0,80 g) obtenido en el Ejemplo 76 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,57
g), se obtuvo un aceite pardo (1,02 g). Se disolvió éste en
isopropanol y se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter.
La mezcla se dejó en reposo y los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,36 g) como cristales pardos, punto de fusión
170-173ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,60 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(2,4-dimetilfenil)piperidina
(0,38 g), se obtuvo un aceite pardo (0,68 g). Se disolvió éste en
un disolvente mixto de isopropanol-éter isopropílico (1:1) y se
añadió una solución de ácido clorhídrico en éter. La mezcla se dejó
en reposo y los cristales precipitados se recogieron por filtración
y se secaron para dar el compuesto del título (0,31 g) como
cristales blancos, punto de fusión 190-194ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,80 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y 4-fenilpiperidina (1,00 g), se obtuvo un
aceite pardo (1,02 g). Se disolvió éste en etanol y se añadió ácido
bromhídrico. La mezcla se dejó en reposo y los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (1,84 g) como cristales pardos, punto de fusión
158-160ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplo 96 a 103 se muestran a continuación:
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol
(0,43 g) obtenido en el Ejemplo 76 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,40 g), se obtuvo un aceite pardo (0,63 g). Se disolvió éste en
etanol y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter. La
mezcla se dejó en reposo y los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,16
g) como cristales pardos, punto de fusión
113-115ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y
4-hidroxi-4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,77 g), se obtuvo un aceite pardo (1,6 g). Se disolvió éste en
etanol y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter. La
mezcla se dejó en reposo y los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (1,2 g)
como cristales blancos, punto de fusión
227-228ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,80 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperazina
(0,65 g), se obtuvo un aceite pardo (1,2 g). Se disolvió éste en
acetona y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter.
La mezcla se dejó en reposo y los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,4 g) como cristales blancos, punto de fusión
232-233ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,7 g) obtenido en el Ejemplo 39 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(3,4-diclorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridina
(1,4 g), se obtuvo un aceite pardo (2,2 g). Se disolvió éste en
etanol y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter. La
mezcla se dejó en reposo y los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (1,5 g)
como cristales blancos, punto de fusión
204-207ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(5-etiltiofen-2-il)-4-glicidiloxibenzo(b)furano
(921 mg) obtenido en el Ejemplo 89 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (777
mg), se obtuvo un aceite incoloro (1,51 g). Se disolvió éste en
metanol y se añadió un equivalente de ácido clorhídrico. La mezcla
se agitó durante 15 min y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se recristalizó en un disolvente mixto de
metanol-agua y los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (691 mg) como cristales incoloros, punto de fusión
183-185ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-glicidiloxi-2-(1-metilimidazol-2-il)benzo(b)furano
(649 mg) obtenido en el Ejemplo 92 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (591
mg), se obtuvo un sólido amorfo incoloro (521 mg). Se disolvió éste
en metanol y se añadieron dos equivalentes de ácido clorhídrico. La
mezcla se agitó durante 15 min y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se recristalizó dos veces en un disolvente
mixto de metanol-acetato de etilo, y los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (397 mg) como cristales incoloros, punto de
fusión mayor que 155ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-glicidiloxi-2-(1-metilimidazol-2-il)benzo(b)furano
(649 mg) obtenido en el Ejemplo 92 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(542 mg), se obtuvo un sólido amorfo incoloro (547 mg). Se disolvió
éste en metanol y se añadieron 2 equivalentes de ácido clorhídrico.
La mezcla se agitó durante 15 min y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se recristalizó en un disolvente mixto
de metanol-acetato de etilo, y los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (295 mg) como cristales incoloros, punto de
fusión mayor que 160ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-glicidiloxi-2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)tiofeno
(735 mg) obtenido en el Ejemplo 95 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (589
mg), se obtuvo un sólido amorfo incoloro (973 mg). Se disolvió éste
en metanol y se añadieron 2 equivalentes de ácido clorhídrico. La
mezcla se agitó durante 15 min y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se recristalizó en metanol y los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (528 mg) como cristales de color amarillo
pálido, punto de fusión mayor que 225ºC (descomposición).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 104 a 111 se muestran a continuación:
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-glicidiloxi-2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)tiofeno
(735 mg) obtenido en el Ejemplo 95 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(540 mg), se obtuvo un sólido amorfo incoloro (1,04 g). Se
recristalizó éste en acetato de etilo y los cristales precipitados
se recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (793 mg) como cristales de coloro amarillo pálido, punto de
fusión 138-139ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-glicidiloxi-2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)tiofeno
(735 mg) obtenido en el Ejemplo 95 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(6-metoxinaftalen-2-il)piperidina
(617 mg), se obtuvo un sólido amorfo incoloro (981 mg). Se
recristalizó éste en un disolvente mixto de
cloroformo-hexano y los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (714 mg) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión 163-165,5ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-glicidiloxi-2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)benzo(b)furano
(933 mg) obtenido en el Ejemplo 98 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (748
mg), se obtuvo el compuesto del título (1,12 g) como un sólido
amorfo de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (s, 6H), 1,45-1,90 (m, 5H), 2,12 (t
ancho, J = 12,0, 1H), 2,41 (t ancho, J = 12,0, 1H),
2,45-2,65 (m, 3H), 2,98 (d ancho, J = 12,0, 1H),
3,14 (d ancho, J = 12,0, 1H), 4,05-4,20 (m, 3H),
4,14 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,0, 1H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,0, 1H),
7,17 (d, J = 8,0, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-glicidiloxi-2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)benzo(b)furano
(1,25 g) obtenido en el Ejemplo 98 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(914 mg), se obtuvo el compuesto del título (1,28 g) como un sólido
amorfo incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (s, 6H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,19 (t
ancho, J = 12,0, 1H), 2,40-2,55 (m, 1H),
2,60-2,80 (m, 3H), 3,00 (d ancho, J = 11,0, 1H),
3,19 (d ancho, J = 11,0, 1H), 4,05-4,25 (m, 3H),
4,13 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8,0, 1H), 7,17 (d, J = 8,0, 1H), 7,28
(d, J = 8,0, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,65 (s, 1H),
7,75-7,85 (m, 2H).
Por las reacciones mezcladas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-(glicidiloxi-2-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)benzo(b)furano
(933 mg) obtenido en el Ejemplo 98 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(6-metoxinaftalen-2-il)piperidina
(783 mg), se obtuvo un sólido incoloro amorfo. Se recristalizó éste
en acetato de etilo, y los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (871 mg)
como cristales incoloros, punto de fusión
133-134ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(etilsulfonil)-4-glicidiloxibenzo(b)furano
(1,15 g) obtenido en el Ejemplo 101 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (936
mg), se obtuvo un sólido incoloro amorfo (1,11 g). Se disolvió éste
en metanol y se añadió 1 equivalente de ácido clorhídrico. La
mezcla se agitó durante 15 min y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se recristalizó en un disolvente mixto de
acetona-éter, y los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (734 mg)
como cristales incoloros, punto de fusión
135-140ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(etilsulfonil)-4-glicidiloxibenzo(b)furano
(1,15 g) obtenido en el Ejemplo 101 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina (761
mg), se obtuvo el compuesto del título (827 mg) como un aceite
pardo amarillento.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,34 (t, J = 8,0, 3H), 1,40-1,95 (m, 5H),
2,13 (t ancho, J = 12,0, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,40-2,70 (m, 4H), 2,96 (d ancho, J = 12,0, 1H),
3,14 (d ancho, J = 12,0, 1H), 3,30 (q, J = 8,0, 2H),
4,05-4,20 (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,0, 1H), 6,96 (d,
J = 8,0, 1H), 6,99 (d, J = 12,0, 1H), 7,17 (d, J = 8,0, 1H), 7,39
(t, J = 8,0, 1H), 7,66 (s, 1H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-glicidiloxibenzo(b)furano
(677 mg) obtenido en el Ejemplo 104 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (524
mg), se obtuvo un sólido incoloro amorfo (1,01 g). Se disolvió éste
en metanol y se añadieron 2 equivalentes de ácido clorhídrico. La
mezcla se agitó durante 18 min y se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se recristalizó en metanol, y los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (213 mg) como cristales incoloros, punto de
fusión 222-225ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 112 a 119 se muestran a continuación:
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(N,N-dimetilsulfamoil)-4-glicidiloxibenzo(b)furano
(677 mg) obtenido en el Ejemplo 104 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina (431
mg), se obtuvo un sólido amorfo incoloro. Se recristalizó éste en un
disolvente mixto de acetato de etilo-hexano, y los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (677 mg) como cristales incoloros,
punto de fusión 146-148ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(5-etiloxazol-2-il)-4-glicidiloxibenzo(b)furano
(500 mg) obtenido en el Ejemplo 108 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (403
mg), se obtuvo un sólido incoloro amorfo (854 mg). Se disolvió éste
en metanol y se añadieron 2 equivalentes de ácido clorhídrico. La
mezcla se agitó durante 15 min y se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se recristalizó en metanol, y los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (441 mg) como cristales incoloros, punto de
fusión 232-234ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(5-etiloxazol-2-il)-4-glicidiloxibenzo(b)furano
(500 mg) obtenido en el Ejemplo 108 de Síntesis del Material de
Partida y 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina (531
mg), se obtuvo un sólido incoloro amorfo (1,03 g). Se disolvió éste
en metanol y se añadieron 2 equivalentes de ácido clorhídrico. La
mezcla se agitó durante 15 min y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se recristalizó en un disolvente mixto
metanol-acetato de
etilo-diisopropiléter (2:1:1), y los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (468 mg) como cristales de color amarillo
pálido, punto de fusión 86-89ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-isopropil-1,3,4-oxadiazol
(0,6 g) y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina
(0,46 g), se obtuvo un aceite (0,75 g). Se disolvió éste en etanol
y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (0,48 g) como cristales blancos,
punto de fusión 142-144ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol
(0,60 g) y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina
(0,50 g), se obtuvo un aceite (0,85 g). Se disolvió éste en etanol
y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (0,65 g) como cristales blancos,
punto de fusión 220-222ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,4 g) y
4-benzo(b)tiofen-2-il)piperidina
(0,35 g), se obtuvo un aceite (0,65 g). Se disolvió éste en etanol
y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (0,40 g) como cristales blancos,
punto de fusión 190-192ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metiloxazol
(0,60 g) y
4-(3,4-dimetilfenil)-piperidina
(0,35 g), se obtuvo un aceite (0,55 g). Se disolvió éste en etanol y
se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (0,19 g) como cristales blancos,
punto de fusión 69-82ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(2,3-dihidro-2-oxobenzimidazol-1-il)piperidina
(1,0 g), se obtuvo un aceite (1,4 g). Se disolvió éste en acetona y
se añadió ácido maleico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (1,68
g) como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
178-180ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 120 a 127 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(3,4-difluoro)-piperidina (1,0 g),
se obtuvo un aceite (1,7 g). Se disolvió éste en acetona y se añadió
ácido p-toluenosulfónico. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (0,97 g) como cristales de color amarillo
pálido, punto de fusión 80-82ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,90 g) y
4-(3,4-dimetoxi-fenil)piperidina
(0,90 g), se obtuvo el compuesto del título (0,80 g) como un aceite
pardo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,78-1,95 (m, 4H), 2,16 (t, 1H, J = 1,8),
2,41-2,60 (m, 2H), 2,62-2,49 (m,
5H), 3,00 (d, 1H, J = 11,2), 3,17 (d, 1H, J = 11,2), 3,86 (s, 3H),
3,90 (s, 3H), 4,15-4,30 (m, 3H),
6,70-6,83 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 8,3), 7,34 (t,
1H, J = 8,3), 7,61 (s, 1H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)piperidina
(1,0 g), se obtuvo un aceite (0,95 g). Se disolvió éste en
isopropanol y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en
dioxano. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y
se secaron para dar el compuesto del título (0,36 g) como cristales
de color amarillo pálido, punto de fusión
119-121ºC.
\newpage
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(1,4-benzodioxan-6-il)piperidina
(1,0 g), se obtuvo un aceite (1,45 g). Se disolvió éste en
isopropanol y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en
dioxano. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y
se secaron para dar el compuesto del título (0,95 g) como cristales
blancos, punto de fusión 164-166ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-etil-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(1,4-benzodioxan-6-il)piperidina
(1,0 g), se obtuvo un aceite (1,55 g). Se disolvió éste en una
solución mixta de isopropanol-isopropil-éter (1:1) y
se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (0,71 g) como cristales pardos,
punto de fusión 238-240ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(dimetilamino)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,65 g) y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina
(0,65 g), se obtuvo el compuesto del título (0,38 g) como cristales
pardos, punto de fusión 209-211ºC.
Se disolvieron
N'-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)acetohidrazida
(2,5 g) obtenida en el Ejemplo 109 de Síntesis del Material de
Partida y (S)-nosilato de glicidilo (2,3 g) en
dimetilformamida (30 ml), y se añadió carbonato de potasio (3,3 g).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró a presión reducida para dar un aceite
amarillo (0,7 g). Este aceite y
4-(3,4-diclorofenil)piperidina se disolvieron
en metanol (10 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo
calentamiento durante 3 horas. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (0,48 g) como cristales de color
amarillo pálido, punto de fusión 180ºC (descomposición).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,72-1,88
(m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,14-2,17 (m, 1H),
2,39-2,55 (m, 2H), 2,64-2,66 (m,
2H), 3,02 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 4,13-4,20 (m, 2H),
4,54 (m, 1H), 6,05 (s ancho, 1H), 6,87 (d, J = 7,8, 1H),
7,06-7,09 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,8, 1H),
7,32-7,39 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,50
(s, 1H).
Se disolvieron
5-etoxicarbonil-2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(2,5 g) y (S)-nosilato de glicidilo (2,3 g) en
dimetilformamida (30 ml) y se añadió carbonato de potasio (2,45 g).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h. La
mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró a presión reducida para dar cristales
amarillos (1,7 g). Se disolvieron éstos en metanol (20 ml) y se
añadió 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (1,2
g). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 2 h.
Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión reducida y
el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (1,5
g) como cristales de color amarillo pálido (el éster etílico se
convirtió en éster metílico en metanol), punto de fusión 160ºC
(descomposición).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,71-1,89 (m, 4H),
2,14-2,20 (m, 1H), 2,45-2,57 (m,
2H), 2,64-2,66 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,18 (m, 1H),
4,11 (s, 3H), 5,05 (s ancho, 1H), 6,77 (d, J = 7,8, 1H),
7,06-7,09 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,8, 1H),
7,32-7,43 (m, 3H), 7,85 (s, 1H).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 128 a 135 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El
(S)-3-(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-1-(2-(5-metoxicarbonil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-
propanol (1,3 g) obtenido en el Ejemplo 135 se disolvió en THF (20 ml) y se añadió borohidruro de litio (60 mg) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente, se vertió luego en agua con hielo, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar cristales amarillos (1,2 g). Los cristales se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (100 mg) como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión 158-160ºC.
propanol (1,3 g) obtenido en el Ejemplo 135 se disolvió en THF (20 ml) y se añadió borohidruro de litio (60 mg) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente, se vertió luego en agua con hielo, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar cristales amarillos (1,2 g). Los cristales se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (100 mg) como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión 158-160ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,62-1,72
(m, 4H), 2,09-2,15 (m, 2H),
2,50-2,55 (m, 2H), 2,99-3,08 (m,
2H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,75 (d, J = 8,0, 1H), 4,96 (s
ancho, 1H), 6,01 (t, J = 8,0, 1H), 6,92 (d, J = 7,8, 1H), 7,25 (d, J
= 7,8, 1H), 7,33 (d, J = 7,8, 1H), 7,42-7,53 (m,
3H), 7,80 (s, 1H).
Se disolvieron
(S)-1-(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-3-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol
(1,0 g) en piridina (20 ml) y anhídrido acético (10 ml), y la
mezcla se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante 12 horas.
Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol). El aceite obtenido se disolvió en etanol y se
añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (0,58 g) como cristales de color amarillo
pálido, punto de fusión 163-166ºC
(descomposición).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol
(0,8 g) y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,7 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió una
solución ácido clorhídrico-etanol. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (0,81 g) como cristales blancos, punto de
fusión 221-213ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(R)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,75
g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió
una solución de cloruro de hidrógeno-dioxano. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (0,61 g) como cristales blancos,
punto de fusión 209-211ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol
(0,5 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,5 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,26
g) como cristales blancos, punto de fusión
124-126ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol
(0,6 g) y 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina
(0,6 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en isopropanol, y se
añadió ácido bromhídrico al 48%. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,48 g) como cristales de color amarillo pálido, punto de
fusión 159-161ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol
(0,8 g) y
4-(1,4-benzodioxan-6-il)piperidina
(0,70 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,55
g) como cristales blancos, punto de fusión
197-199ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina
(0,80 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,55
g) como cristales blancos, punto de fusión
207-209ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 136 a 143 se muestran a continuación:
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3,4-oxadiazol
(1,5 g) y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (1,2 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (1,33 g)
como cristales blancos, punto de fusión
204-206ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(2-metilpropil)-1,3,4-oxadiazol
(0,62 g) y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,4 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,51 g)
como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
185-187ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2-(2-metilpropil)-1,3,4-oxadiazol
(0,62 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,4 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,35
g) como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
78-80ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2-(2-metilpropil)-1,3,4-oxadiazol
(0,6 g) y 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina
(0,4 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,45
g) como cristales blancos, punto de fusión
156-158ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2-(2-metilpropil)-1,3,4-oxadiazol
(0,62 g) y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina
(0,46 g, se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,23
g) como cristales blancos, punto de fusión
98-100ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,5 g) y
4-amino-1-bencil-piperidina
(1,0 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió solución ácido clorhídrico-etanol. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (1,2 g) como cristales blancos,
punto de fusión 260-262ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-(glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(4-metilfenil)-piperidina (0,75
g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió
solución ácido clorhídrico-etanol. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (0,95 g) como cristales blancos, punto de
fusión 203-205ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) y
4-(2,3-hidrobenzo(b)furan-5-il)piperidina
(0,35 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,55
g) como cristales blancos, punto de fusión
198-200ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 144 a 151 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-hidroximetil-1,3,4-oxadiazol
(0,58 g) y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidina
(0,40 g), se obtuvo el compuesto del título (0,58 g) como cristales
blancos, punto de fusión 156-158ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(R)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,25 g) y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidina
(0,18 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en isopropanol y se
añadió una solución cloruro de hidrógeno-éter. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (0,32 g) como cristales blancos, punto de
fusión 176-179ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-etil-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidina
(0,35 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en una solución
mixta de isopropanol-acetato de etilo (1:1) y se
añadió una solución cloruro de hidrógeno-éter. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (0,25 g) como cristales blancos, punto de
fusión 180-182ºC.
\newpage
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-5-il)piperidina
(0,35 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en isopropanol y se
añadió ácido bromhídrico al 48%. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,38 g) como cristales amarillos, punto de fusión
131-136ºC (descomposición).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(croman-6-il)piperidina
(0,90 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en isopropanol y se
añadió solución cloruro de hidrógeno-etanol. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (1,3 g) como cristales blancos,
punto de fusión 202-204ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-etil-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-croman-6-il)piperidina
(0,90 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se
añadió solución de ácido
(L)-tartárico-etanol. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (1,4 g) como cristales blancos, punto de fusión
176-178ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(croman-6-il)piperidina
(0,90 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en isopropanol y se
añadió solución cloruro de hidrógeno-etanol. los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron
para dar el compuesto del título (1,3 g), como cristales blancos,
punto de fusión 183-185ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(4-fluorofenil)-piperidina-4-carboxilato
de etilo (0,82 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en
acetona, y se añadió ácido bromhídrico. Los cristales precipitados
se recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,66 g) como cristales blancos, punto de fusión
132-135ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 152 a 159 se muestran a continuación:
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,22 g) y
4-(2,4-dicloro-fenil)piperidina-4-carbonitrilo
(0,20 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido bromhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,12
g) como cristales pardos, punto de fusión 265-268ºC
(descomposición).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,51 g) y
4-hidroxi-4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina
(0,42 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en isopropanol y se
añadió solución ácido clorhídrico-éter. Los cristales precipitados
se recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,51 g) como cristales blancos, punto de fusión
184-186ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
5-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-2-metiltio-1,3,4-oxadiazol
(0,62 g) obtenido en el Ejemplo 115 de Síntesis del Material de
Partida, (S)-nosilato de glicidilo (0,71 g) y
carbonato de potasio (0,41 g), se obtuvo
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metiltio-1,3,4-oxadiazol
(0,54 g). Se disolvió éste en metanol y se añadió
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,5 g). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante
5 horas. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida y
el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo/metanol) para dar un aceite. Se disolvió éste en
acetato de etilo y se añadió una solución ácido clorhídrico-éter.
Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se
secaron para dar el compuesto del título (0,34 g) como cristales
pardos, punto de fusión 121-126ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metoxi-1,3,4-oxadiazol
(0,18 g) obtenido en el Ejemplo 118 de Síntesis del Material de
Partida y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,12 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se
añadió una solución ácido clorhídrico-éter. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (0,11 g) como cristales blancos, punto de
fusión 250-251ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metoxi-1,3,4-oxadiazol
(0,30 g) y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,20
g), se obtuvo el aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió
una solución ácido clorhídrico-éter. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,17 g) como cristales blancos, punto de fusión
242-246ºC (descomposición).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-etoxi-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g) y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,65
g), se obtuvieron cristales brutos. Los cristales se
recristalizaron en etanol y se purificaron para dar el compuesto del
título (1,2 g) como cristales blancos, punto de fusión
117-118ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(1-metiletiloxi)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,35 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en isopropanol y se
añadió ácido bromhídrico al 48%. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,52 g) como cristales amarillos, punto de fusión
123-135ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(1-metiletiloxi)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,50 g) y
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,35
g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en isopropanol y se
añadió ácido bromhídrico al 48%. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del
título (0,58 g) como cristales amarillos, punto de fusión
196-198ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 160 a 167 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metiloxazol
(2,0 g) y
4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidina
(1,4 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se añadió
ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (1,2 g),
como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
239-241ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,93-2,00
(m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,20 (m, 2H),
3,35-3,42 (m, 2H), 3,69-3,73 (m,
2H), 4,12-4,20 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 5,98 (s, 2H),
6,05 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,8, 1H), 6,79-6,90 (m,
3H), 7,08 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,61 (s, 1H),
10,05 (s ancho, 1H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metiloxazol
(1,4 g) y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)-furan-5-il)piperidina
(1,0 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,81
g) como cristales blancos, punto de fusión
230-233ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,01-2,08 (m, 2H), 2,45 (s, 3H),
2,59-2,74 (m, 3H), 2,90-3,02 (m,
2H), 3,18 (t, J = 8,0, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,80-3,92
(m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,56 (t, J = 8,0, 2H), 4,79
(m, 1H), 5,68 (s ancho, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,98 (d, J
= 7,8, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,42
(s, 1H), 11,85 (s ancho, 1H).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-etil-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)oxazol
(1,0 g) y
4-(3,4-metilenodioxifenil)-piperidina
(0,8 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (1,05
g) como cristales blancos, punto de fusión
145-147ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-etil-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)oxazol
(0,6 g) y
4-(1,4-benzodioxan-6-il)piperidina
(0,6 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,5
g) como cristales blancos, punto de fusión
89-91ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-etil-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)oxazol
(0,7 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,6 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona, y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,6
g) como cristales blancos, punto de fusión
114-116ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-(1-metiletil)oxazol
(1,0 g) y
4-(3,4-metilenodioxi-fenil)piperidina
(0,8 g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se
añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron
por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,97
g) como cristales blancos, punto de fusión
139-141ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-(1-metiletil)oxazol
(0,8 g) y
4-(3,4-dimetilfenil)-piperidina (0,6
g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió
ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,59 g)
como cristales blancos, punto de fusión
119-121ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-(1-metiletil)oxazol
(0,95 g) y
4-(3,4-diclorofenil)-piperidina (85
g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió
ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,98 g)
como cristales blancos, punto de fusión
202-204ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 168 a 175 se muestran a continuación:
Se disolvieron
5-metil-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g), 4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina
(0,7 g), carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g) en
un disolvente mixto (50 ml) de DMF-tolueno (2:1) y
la solución se agitó a reflujo con calentamiento a 80ºC durante 4
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con
acetato de etilo y se secó. Se evaporó el disolvente a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título
(0,99 g) como cristales blancos, punto de fusión
125-127ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-metil-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g),
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,7 g), carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió
solución ácido clorhídrico-etanol. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (1,2 g) como cristales blancos, punto de fusión
205-207ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
2-(4-(3-bromopropiloxi)benzo(b)-2-il)furan-5-metil-1,3,4-oxadiazol
(0,8 g),
4-amino-1-bencilpiperidina
(0,7 g), carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió una
solución ácido clorhídrico-etanol. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto de título (0,51 g) como cristales blancos, punto de fusión
265ºC o mayor.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-etil-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,7 g),
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,5 g), carbonato de potasio (1,5 g), y yoduro de potasio (1,0 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió una
solución ácido clorhídrico-etanol. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (0,16 g) como cristales blancos, punto de
fusión 198-200ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-etil-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g),
4-(3,4-metileno-dioxifenil)piperidina
(0,8 g), carbonato de potasio (0,68 g) y yoduro de potasio (0,57 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se añadió una
solución ácido clorhídrico-etanol. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (0,92 g) como cristales blancos, punto de
fusión 192-193ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-etil-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g),
4-(3,4-dicloro-fenil)piperidina
(0,79 g), carbonato de potasio (0,68 g) y yoduro de potasio (0,57
g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se añadió una
solución ácido clorhídrico-etanol. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el
compuesto del título (1,1 g) como cristales blancos, punto de fusión
225-227ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(1-metiletil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,9 g),
4-(1,4-benzodioxan-6-il)piperidina
(0,7 g), carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por filtración
y se secaron para dar el compuesto del título (0,68 g) como
cristales blancos, punto de fusión 203-205ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(1-metiletil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g), 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina (0,8
g), carbonato de potasio (1,5 g), y yoduro de potasio (9,0 g), se
obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por filtración
y se secaron para dar el compuesto del título (0,9 g) como cristales
blancos, punto de fusión 217-219ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 176 a 183 se muestran a continuación:
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(1-metiletil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g), 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (0,8
g), carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g), se
obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,9 g)
como cristales blancos, punto de fusión
247-249ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(1-metiletil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g),
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,9 g), carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (1,15 g)
como cristales blancos, punto de fusión
215-217ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(1-metiletil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g),
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (1,0 g),
carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g), se obtuvo
un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por filtración
y se secaron para dar el compuesto del título (1,07 g) como
cristales blancos, punto de fusión 193-195ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(1,1-dimetiletil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,8 g), 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina (0,7
g), carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g), se
obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,68 g)
como cristales blancos, punto de fusión
226-228ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(1,1-dimetiletil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g), 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (0,8
g), carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g) se
obtuvo un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,75 g)
como cristales blancos, punto de fusión
249-251ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(1,1-dimetiletil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(1,0 g),
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,8 g),
carbonato de potasio (1,5 g) y yoduro de potasio (1,0 g), se obtuvo
un aceite. Se disolvió éste en acetona y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por filtración
y se secaron para dar el compuesto del título (1,1 g) como
cristales blancos, punto de fusión 211-213ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(2-metilpropil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,5 g),
4-(3,4-metilenodioxifenil)piperidina (0,37
g), carbonato de potasio (0,2 g) y yoduro de potasio (0,25 g), se
obtuvo el compuesto del título (0,32 g) como cristales pardos,
punto de fusión 103-105ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(2-metilpropil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,67 g), 4-(3,4-dimetilfenil)piperidina (0,4
g), carbonato de potasio (0,33 g) y yoduro de potasio (0,33 g), se
obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por filtración
y se secaron para dar el compuesto del título (0,28 g) como
cristales blancos, punto de fusión 200-203ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 184 a 191 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(2-metilpropil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,43 g), 4-(3,4-diclorofenil)piperidina
(0,3 g), carbonato de potasio (0,2 g) y yoduro de potasio (0,25 g),
se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se añadió ácido
clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,3 g)
como cristales blancos, punto de fusión
212-215ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 176 utilizando
5-(2-metilpropil)-2-(4-(3-cloropropiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
(0,67 g),
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,4 g), carbonato de potasio (0,33 g) y yoduro de potasio (0,33
g), se obtuvo un aceite. Se disolvió éste en etanol y se añadió
ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se secaron para dar el compuesto del título (0,48 g)
como cristales de color amarillo pálido, punto de fusión
183-185ºC.
A una solución de
(S)-3-(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol
(9,0 g) en un disolvente mixto (20 ml) de
DMSO-tolueno (1:1) se añadieron WSC (1,9 g) y ácido
trifluoroacético (0,60 ml), y la mezcla se agitó ulteriormente bajo
enfriamiento con hielo durante 1 hora y luego a la temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con
hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a
presión reducida y los cristales brutos obtenidos se lavaron con
etanol y acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,28 g)
como cristales blancos, punto de fusión 128ºC (descomposición).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,83 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 2,67 (s, 3H),
3,05 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,8, 1H),
7,07 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 4H), 7,64 (s, 1H).
Los compuestos siguientes pueden sintetizarse
también por reacciones similares.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(2'-glicidiloxiestiril)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-6-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(2'-glicidiloxiestiril)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
y 4-(3,4-diclorofenil)piperidina, puede
obtenerse el compuesto del título.
Por las realizaciones realizadas del mismo modo
que en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-4-(glicidiloxi)benzo(b)tiofen-2-il-N,N-dimetilcarboxamida
y
4-(croman-6-il)-piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)-furan-6-il)piperidina,
se obtuvo el compuesto del título como cristales blancos, punto de
fusión 133-135ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metiloxazol
y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-6-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 192 a 199 se muestran a continuación:
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(4-metoxi-3-metilfenil)-piperidina,
se obtuvo el compuesto del título como cristales blancos, punto de
fusión 128-130ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)-tiofen-5-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y 4-(indan-5-il)piperidina,
se obtuvo el compuesto del título como cristales blancos, punto de
fusión 202-205ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y 4-(inden-5-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(1-metilindolin-5-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
1,3-dihidrobenzo(c)-furan-1-espiro-4'-piperidina,
se obtuvo el compuesto del título como cristales blancos, punto de
fusión 198-199ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-etil-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
1,3-dihidrobenzo-(c)furan-1-espiro-4'-piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-2-(1-metiletil)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol
y
1,3-dihidrobenzo-(c)furan-1-espiro-4'-piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 200 a 207 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y 4-bencilpiperidina, puede obtenerse el compuesto
del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)tiofen-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)-furan-5-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(benzo(b)furan-5-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título, punto de fusión
182-184ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-3-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)-furan-5-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-3-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
y 3-(3,4-diclorofenil)propilamina, puede
obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-tiadiazol
y
4-(naftalen-2-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(2,3-dihidrobenzo(b)-tiofen-6-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(croman-7-il)-piperidina,
se obtuvo el compuesto del título como cristales blancos, punto de
fusión 210-212ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 208 a 215 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(benzo(b)tiofen-5-il)-piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 1 utilizando
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metil-1,3,4-oxadiazol
y
4-(2H-cromen-6-il)piperidina,
puede obtenerse el compuesto del título.
Cristales blancos, punto de fusión
218-220ºC.
Punto de fusión 184-186ºC.
Cristales blancos, punto de fusión
188-190ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 216 a 223 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión 159-162ºC.
Cristales blancos, punto de fusión
223-225ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 224 a 233 se muestran a continuación:
Cristales blancos, punto de fusión
222-224ºC.
Cristales blancos, punto de fusión
139-141ºC.
Cristales blancos, punto de fusión
135-138ºC.
Cristales blancos, punto de fusión
128-130ºC.
Cristales blancos, punto de fusión
168-170ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 234 a 238 se muestran a continuación:
Se disolvió
4-(2'-metoxibencilideno)-2-metil-4H-oxazol-2-ona
(2,4 g) en etanol (50 ml) y se añadieron amoniaco acuoso (20 ml) y
carbonato de potasio (3 g). La mezcla se calentó a 80ºC durante 10
horas. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a presión
reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales amarillos
precipitados se recogieron por filtración para dar el compuesto del
título (2 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,23 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),
7,00 (t, J = 7,8, 1H), 7,02 (d, J = 8,3, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35
(t, J = 7,8, 1H), 8,71 (d, J = 8,3, 1H).
Se disolvió
3,5-dihidro-5-(2'-metoxibencilideno)-2-metilimidazol-4-ona
(1,28 g) en diclorometano (20 ml) y se añadió gota a gota
tribromuro de boro (4,5 g) mientras se agitaba a -40ºC. Después de
ello, se agitó la mezcla durante 2 horas bajo enfriamiento con
hielo, y la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar
3,5-dihidro-5-(2'-hidroxibencilideno)-2-metilimidazol-4-ona
(1 g) como cristales rojos. Los cristales y
(S)-nosilato de glicidilo (1,3 g) se disolvieron en
dimetilformamida (20 ml) y se añadió carbonato de potasio (1,38 g).
La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas. Se vertió la mezcla de
reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de
amonio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida para dar un producto aceitoso (1,12 g). Este
producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (15 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
bajo calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se evaporó
el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (0,23 g) como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,91-2,20
(m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,16 (m,
1H), 3,54 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 5,01 (s ancho, 1H),
6,87 (t, J = 7,8, 1H), 6,91 (d, J = 8,3, 1H), 7,30 (s, 1H),
7,42-7,54 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,78
(d, J = 8,3, 1H).
Se disolvió
4-(2'-metoxibencilideno)-2-metil-4H-oxazol-5-ona
(5 g) en etanol (100 ml) y se añadieron solución acuosa de
metilamina (20 ml) y carbonato de potasio (7 g). La mezcla se
calentó a 80ºC durante 7 horas. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y los cristales amarillos precipitados
se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (2
g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,35 (s, 3H), 3,10 (s, 3H),
3,89 (s, 3H), 7,00 (t, J = 7,8, 1H), 7,05 (d, J = 8,3, 1H), 7,33
(s, 1H), 7,39 (t, J = 7,8, 1H), 8,73 (d, J = 8,3, 1H).
Se disolvió
3,5-dihidro-2,3-dimetil-5-(2'-metoxibencilideno)imidazol-4-ona
(2 g) en diclorometano (30 ml) y se añadió gota a gota tribromuro
de boro (2 ml) mientras se agitaba la mezcla a -40ºC. Después de
ello, la mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo
durante 1 h, y la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y
se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar
3,5-dihidro-2,3-dimetil-5-(2'-hidroxi-bencilideno)imidazol-4-ona
(1,72 g) como cristales rojos. Los cristales y
(S)-nosilato de glicidilo (2 g) se disolvieron en
dimetilformamida (20 ml) y se añadió carbonato de potasio (2,2 g).
La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas, y la mezcla de reacción
se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de
amonio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida para dar un producto aceitoso (2,27 g). Este
producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (20 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
bajo calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se evaporó
el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (1,25 g) como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,03-2,20
(m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,11 (s, 3H),
3,10-3,23 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 4,13
(m, 2H), 4,34 (m, 1H), 5,05 (s ancho, 1H), 7,06 (t, J = 7,8, 1H),
7,12 (d, J = 8,3, 1H), 7,38-7,52 (m, 6H), 7,74 (s,
1H), 7,88 (m, 2H), 8,78 (d, J = 8,3, 1H).
Se disolvió
4-(2'-metoxibencilideno)-2-metil-4H-oxazol-5-ona
(5 g) en ácido acético (100 ml), y se añadieron anilina (2,33 g) y
acetato de sodio (1,8 g). La mezcla se calentó a 100ºC durante 5
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se
neutralizó con carbonato de potasio y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,85 g)
como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,27 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,3, 1H), 7,06
(t, J = 7,8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,35-7,53 (m, 4H),
7,78 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,3, 1H).
Se disolvió
3,5-dihidro-5-(2'-metoxibencilideno)-2-metil-3-fenilimidazol-4-ona
(1,85 g) en diclorometano (30 ml) y se añadió gota a gota
tribromuro de boro (2 ml) mientras se agitaba la mezcla a -40ºC.
Después de ello, la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo
durante 1 hora, se vertió en agua con hielo y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro
y se concentró a presión reducida para dar
3,5-dihidro-5-(2'-hidroxibencilideno)-2-metil-3-fenilimidazol-4-ona
(1,76 g) como cristales rojos. Los cristales y
(S)-nosilato de glicidilo (1,63 g) se disolvieron
en dimetilformamida (20 ml) y se añadió carbonato de potasio (1,74
g). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción
se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada en cloruro de
amonio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida para dar un producto aceitoso (2,13 g). Este
producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (20 ml) y se mantuvieron a reflujo bajo
calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (0,45 g) como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,09-2,20
(m, 4H), 2,23 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,15-3,29 (m,
3H), 3,37 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 5,02 (s
ancho, 1H), 7,10 (t, J = 7,8, 1H), 7,14 (d, J = 8,3, 1H),
7,38-7,56 (m, 10H), 7,73 (s, 1H), 7,88 (m, 3H),
8,84 (d, J = 8,3, 1H).
Se disolvió
4-(2'-metoxibencilideno)-2-metil-4H-oxazol-5-ona
(5 g) en etanol (100 ml) y se añadieron a ello una solución acuosa
de etilamina (15 ml) y carbonato de potasio (7 g). La mezcla se
calentó a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y los cristales amarillos precipitados
se recogieron por filtración para dar el compuesto del título (1,2
g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,25 (t, J = 7,3, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,67 (q, J = 7,3,
2H), 3,88 (s, 3H), 6,89 (d, J = 8,3, 1H), 7,02 (t, J = 7,8, 1H),
7,34 (t, J = 7,8, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,3, 1H).
Se disolvió
3-etil-(3,5-dihidro-5-(2'-metoxibencilideno)-2-metilimidazol-4-ona
(1,2 g) en diclorometano (20 ml) y se añadió gota a gota tribromuro
de boro (1,5 ml) mientras se agitaba la mezcla a -40ºC. Después de
ello, la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1
hora, se vertió en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró
a presión reducida para dar
3-etil-3,5-dihidro-5-(2'-hidroxibencilideno)-2-metilimidazol-4-ona
(1 g) como cristales rojos. Los cristales y
(S)-nosilato de glicidilo (1,3 g) se disolvieron en
dimetilformamida (20 ml) y se añadió carbonato de potasio (1,38 g).
La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas, se vertió en agua con
hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar
un producto aceitoso (1,02 g). Este producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (10 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo
con calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se evaporó
el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (0,52 g) como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,27 (t, J = 7,3, 3H),
2,03-2,20 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,68
(q, J = 7,3, 2H), 3,10-3,23 (m, 3H), 3,31 (m, 1H),
3,63 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 5,05 (s ancho, 1H), 7,06
(t, J = 7,8, 1H), 7,12 (d, 4,34 (m, 1H), 5,05 (s ancho, 1H), 7,06
(t, J = 7,8, 1H), 7,12 (d, J = 8,3, 1H), 7,38-7,52
(m, 6H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,78 (d, J = 8,3, 1H).
Se disolvieron
4-(2'-etoxibencilideno)-2-metil-4H-oxazol-5-ona
(5 g) en ácido acético (50 ml) y se añadieron bencilamina (2,68 g)
y acetato de sodio (2 g). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2
horas, se vertió en agua con hielo, se neutralizó con carbonato de
potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el
compuesto del título (1,38 g), como cristales amari-
llos.
llos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,25 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,90 (d, J =
8,3, 1H), 7,02 (t, J = 7,8, 1H), 7,22-7,35 (m, 6H),
7,77 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,3, 1H).
Se disolvió
3-bencil-3,5-dihidro-5-(2'-metoxibencilideno)-2-metilimidazol-4-ona
(1,38 g) en diclorometano (20 ml) y se añadió tribromuro de boro
(1,3 ml) gota a gota mientras se agitaba la mezcla a -40ºC. Después
de ello, la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1
hora, se vertió en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró
a presión reducida para dar
3-bencil-3,5-dihidro-5-(2'-hidroxibencilideno)-2-metilimidazol-4-ona
(1,14 g) como cristales rojos. Los cristales y
(S)-nosilato de glicidilo (1 g) se disolvieron en
dimetilformamida (20 ml) y se añadió carbonato de potasio (1,1 g).
La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas, se vertió en agua con
hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar
un producto aceitoso (1,05 g). Este producto aceitoso y
4-(naftalen-2-il)piperidina
se disolvieron en metanol (10 ml) y se mantuvieron a reflujo bajo
calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (0,25 g) como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2,09-2,20
(m, 4H), 2,23 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,15-3,29 (m,
3H), 3,37 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,89
(s, 2H), 5,02 (s ancho, 1H), 7,12 (t, J = 7,8, 1H), 7,15 (d, J =
8,3, 1H), 7,40-7,58 (m, 10H), 7,75 (s, 1H), 7,85
(m, 3H), 8,85 (d, J = 8,3, 1H).
Se disolvieron
2-(metoximetiloxi)benzaldehído (10 g) e hidantoína (8,2 g) en
piperidina (20 ml). Se añadieron a ello bencilamina (2,68 g) y
acetato de sodio (2 g), y la mezcla se calentó a 130ºC durante 5 h.
La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se neutralizó
con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo para dar un
concentrado de reacción (10 g). Se añadieron a ello dimetilformamida
(100 ml) y carbonato de potasio (13,5 g), y se añadió luego yoduro
de metilo (3,7 ml). La mezcla se agitó mientras se mantenía a
reflujo bajo calentamiento a 40ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua. La mezcla
se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetona) para dar un producto aceitoso (6,2 g). Se vertieron
en el producto aceitoso ácido acético (50 ml) y agua (50 ml) y la
mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 1 hora. Una
vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en
agua, y se extrajo con cloroformo/metanol. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida
para dar un producto aceitoso (6,0 g). Se añadieron a ello
dimetilformamida (60 ml) y carbonato de potasio (10,7 g), y se
añadió ulteriormente (S)-nosilato de glicidilo (6,7
g). La mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió
agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión
reducida para dar un producto aceitoso (2,4 g). Este aceite (1,0 g)
y 4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,9 g) se disolvieron en metanol (30 ml) y la mezcla se mantuvo a
reflujo con calentamiento durante 3 h. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol)
para dar un producto acei-
toso.
toso.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,85-1,95 (m, 4H), 2,16 (m, 1H),
2,47-2,70 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,99 (s ancho,
1H), 3,13 (s, 3H), 3,20 (s ancho, 1H), 4,01-4,13 (m,
3H), 6,63-6,99 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 7,4),
7,28-7,44 (m, 6H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (m, 2H).
Se disolvieron en tolueno (2,4 l) salicilaldehído
(293 g) y \gamma-butirolactona (413 g) y la
solución se enfrió hasta no más de 3ºC en un baño de hielo y sal. Se
añadió a ello metóxido de sodio (324 g) durante 20 min. La
temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 24ºC. Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se
agitó durante 45 min bajo calentamiento a 60-65ºC.
La mezcla de reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo y se
añadió gota a gota ácido sulfúrico al 10% (2,51 ml). La suspensión
blanca obtenida se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el
compuesto del título (324 g), punto de fusión
162-164ºC.
A
\alpha-(2'-hidroxibencilideno)-\gamma-butirolactona
(60 g) se añadieron dimetilformamida (600 ml) y carbonato de
potasio (87 g) y se añadió (S)-nosilato de glicidilo
(82 g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se
recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del
título (55 g), punto de fusión 68-70ºC.
Se disolvieron
(S)-\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)-bencilideno)-\gamma-butirolactona
(50 g) y
4-naftalen-2-il)-piperidina
(43 g) en etanol (500 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo
calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y los cristales obtenidos se
recogieron por filtración. Se recristalizaron los cristales una
sola vez en acetonitrilo y una sola vez en un disolvente mixto de
acetato de etilo y etanol para dar el compuesto del título (50 g),
punto de fusión 138-140ºC.
A
\alpha-(2'-hidroxibencilideno)-\gamma-butirolactona
(11 g) se añadieron dimetilformamida (100 ml) y carbonato de
potasio (20 g) y se añadió (R)-nosilato de glicidilo
(15 g). La mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. Se añadió agua y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del título (10 g) como cristales, punto de
fusión 135-137ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 307 utilizando
(R)-\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona
(2,7 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(2,5 g) en metanol (50 ml), se obtuvo el compuesto del título (2,4
g), punto de fusión 136-138ºC.
Se añadieron dimetilformamida (30 ml) y carbonato
de potasio (4,4 g) a
\alpha-(2'-hidroxibencilideno)-\gamma-butirolactona
(3 g) y se añadió un compuesto racémico de nosilato de glicidilo
(3,4 g). La mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. Se añadió agua
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión
reducida para dar
\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona
aceitosa (3,2 g). Se hizo reaccionar este compuesto (0,4 g) en
metanol con
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,5 g) del mismo modo que en el Ejemplo 307 para dar el compuesto
del título, punto de fusión 127-128ºC.
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 307 utilizando
(S)-\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona
(1,0 g) y
4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperidina
(0,8 g) en metanol (50 ml), se obtuvo el compuesto del título (1,24
g), punto de fusión 131-133ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 301 a 310 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Por las reacciones realizadas del mismo modo que
en el Ejemplo 307 utilizando
(S)-\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona
(1,0 g) y
4-(3,4-dimetil-fenil)piperidina
(0,8 g) en metanol (50 ml), se obtuvo el compuesto del título (0,61
g), punto de fusión 125-126ºC.
Por la reacción realizada del mismo modo que en
el Ejemplo 307 utilizando
(S)-\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona
(1,0 g), y
4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidina
(0,8 g) en metanol (50 ml), se obtuvo el compuesto del título (0,58
g), punto de fusión 114-115ºC.
La reacción se llevó a cabo del mismo modo que en
el Ejemplo 307 utilizando
(S)-\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona
(1,0 g) y
4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperidina
(0,8 g) en metanol (50 ml) y el aceite obtenido se trató con
metanol/ácido clorhídrico para dar el compuesto del título (0,45 g),
punto de fusión 172-174ºC.
La reacción se realizó del mismo modo que en el
Ejemplo 307 utilizando
(S)-\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)bencilideno)-\gamma-butirolactona
(5,8 g) y
4-(naftalen-1-il)piperidina
(5,0 g) en metanol (100 ml) y el aceite obtenido se trató con
acetato de etilo/ácido p-toluenosulfónico para dar
el compuesto del título (7,8 g), punto de fusión
119-121ºC.
Se disolvieron salicilaldehído (15,2 g) y
\alpha-valerolactona (25 g) en tolueno (150 ml).
Por la reacción realizada del mismo modo que en el Ejemplo 307, se
obtuvo
\alpha-(2'-hidroxibencilideno)-\delta-valerolactona
aceitosa (7,0 g). Se añadieron a ello dimetilformamida (70 ml) y
carbonato de potasio (9,5 g) y se añadió
(S)-nosilato de glicidilo (8,9 g). La mezcla se
agitó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se concentró a presión reducida para dar el compuesto aceitoso del
título (7,8 g). Se realizó la reacción del mismo modo que en el
Ejemplo 307 utilizando este producto (1,0 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,0 g) en metanol (50 ml) y el aceite obtenido se recristalizó en
acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,38 g), punto
de fusión 142-144ºC.
Se disolvieron salicilaldehído (15,2 g) y
\gamma-valerolactona (25 g) en tolueno (150 ml).
Por las reacciones realizadas del mismo modo que en el Ejemplo 307,
se obtuvo el compuesto del título (17 g), punto de fusión
112-114ºC.
Se añadieron dimetilformamida (70 ml) y carbonato
de potasio (9,5 g) a
\alpha-(2'-hidroxibencilideno)-\gamma-valerolactona
(7 g) y se añadió (S)-nosilato de glicidilo (8,9
g). La mezcla se agitó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción
se concentró a presión reducida. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar
un aceite (7,5 g). Por la reacción realizada utilizando este
producto (1,0 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,0 g) en metanol (50 ml) del mismo modo que en el Ejemplo 307, se
obtuvo un compuesto del título aceitoso (0,8 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (d, 3H, J = 6,3), 1,83-2,00 (m, 4H),
2,24 (t, 1H, J = 11,2), 2,48-2,60 (m, 1H),
2,62-2,82 (m, 4H), 3,02 (d, 1H, J = 12,2), 3,20 (d,
1H, J = 12,2), 3,30 (dd, 1H, J = 5,4, 11,7),
4,00-4,23 (m, 3H), 4,68-4,73 (m,
1H), 7,00 (m, 2H), 7,33-7,45 (m, 6H), 7,64 (s, 1H),
7,77 (d, 2H, J = 8,3), 8,00 (s, 1H).
Se suspendió hidruro de sodio (16 g) en
tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió gota a gota una solución de
N-acetilpirrolidona (25 g) y
o-anisaldehído (26,8 g) en tetrahidrofurano (100 ml)
bajo enfriamiento con hielo. Una vez completada la reacción, la
mezcla de reacción se vertió en agua. Se acidificó la mezcla con
ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
filtración, se evaporó el disolvente a presión reducida para dar
3-(2'-metoxibencilideno)-2-pirrolidona
aceitosa (4,7 g). El aceite se disolvió en cloruro de metileno (60
ml). Por desmetilación utilizando tribromuro de boro bajo
enfriamiento con hielo, se obtuvo
3-(2'-hidroxibencilideno)-2-pirrolidona
(4,0 g) como cristales amarillos. Se añadieron a los cristales (1,5
g) dimetilformamida (50 ml) y carbonato de potasio (2,2 g). Se
añadió (S)-nosilato de glicidilo (2,3 g) y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua. Se
extrajo la mezcla con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro para dar un compuesto aceitoso (1,8 g). Por
la reacción del aceite (0,5 g) y
4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piperidina
(0,5 g) en metanol del mismo modo que en el Ejemplo 307, se obtuvo
el compuesto del título (0,4 g), punto de fusión
157-159ºC.
Por el método realizado del mismo modo que en el
Ejemplo 317 utilizando
4-(3,4-dimetilfenil)piperidina (0,5 g), se
obtuvo el compuesto del título (0,52 g), punto de fusión
156-158ºC.
Por el método realizado del mismo modo que en el
Ejemplo 317 utilizando
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,5 g), se obtuvo el compuesto del título (0,40 g), punto de fusión
172-174ºC.
Por el método realizado del mismo modo que en el
Ejemplo 317 utilizando (R)-nosilato de glicidilo y
4-(naftalen-2-il)piperidina,
se obtuvo el compuesto del título (0,55 g), punto de fusión
188-190ºC.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 311 a 320 se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio
3-(2'-metoxibencilideno)-2-pirrolidona
(5,0 g) obtenido en el Ejemplo 317 se disolvió en dimetilformamida
(50 ml) y se añadió hidruro de sodio (0,99 g) a la solución bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (1,72 ml) bajo
enfriamiento con hielo y la mezcla de agitó durante 8 horas a la
temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró
a presión reducida para dar el compuesto del título (3,6 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,00
(m, 5H), 3,46 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,2, 1H), 6,96 (t,
J = 8,2, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,2,
1H), 7,70 (m, 1H).
Se disolvió
3-(2'-metoxibencilideno)-1-metil-2-pirrolidona
(3,6 g) en cloruro de metileno (50 ml). La desmetilación se realizó
utilizando tribromuro de boro (12,7 g) bajo enfriamiento con hielo
para dar cristales blancos (3,0 g). Se añadieron a los cristales
(1,6 g) dimetilformamida (50 ml) y carbonato de potasio (2,2 g), y
se añadió (S)-nosilato de glicidilo (2,3 g). La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2
días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se
añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con cloroformo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar un
compuesto aceitoso (2,1 g). Por la reacción del aceite (1,0 g) y
4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piperidina
(0,5 g) en metanol del mismo modo que en el Ejemplo 317, se obtuvo
el compuesto aceitoso del título. Por el tratamiento del compuesto
aceitoso en un disolvente mixto de ácido clorhídrico y metanol, se
obtuvo el compuesto del título (0,026 g), punto de fusión
227-230ºC.
Por los métodos realizados del mismo modo que en
el Ejemplo 317 utilizando
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,0 g), se obtuvo el compuesto del título (0,33 g), punto de
fusión 136-139ºC.
Por los métodos realizados del mismo modo que en
el Ejemplo 317 utilizando (R)-nosilato de glicidilo
y 4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,6 g), se obtuvo el compuesto del título (0,40 g), punto de
fusión 127-129ºC.
El compuesto intermedio
3-(2'-metoxibencilideno)-2-pirrolidona
(5,0 g) obtenido en el Ejemplo 317 se disolvió en dimetilformamida
(50 ml) y se añadió hidruro de sodio (0,99 g) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min.
Se añadió nuevamente a la mezcla de reacción cloruro de
2-metoxietilo (2,3 ml) bajo enfriamiento con hielo,
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y a
70ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión
reducida para dar un compuesto del título aceitoso (2,8 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
2,98-3,02 (m, 2H), 3,37-3,39 (m,
2H), 3,42-3,65 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),
6,87-6,98 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,2, 1H), 7,29 (d, J
= 8,2, 1H), 7,71 (s ancho, 1H).
Se disolvió
3-(2'-metoxibencilideno)-1-(2-metoxietil)-2-pirrolidona
(2,8 g) en cloruro de metileno (30 ml) y se desmetiló con
tribromuro de boro (8,7 g) bajo enfriamiento con hielo para dar un
aceite (1,68 g). Se añadieron al aceite dimetilformamida (50 ml) y
carbonato de potasio (2,2 g). Se añadió (S)-nosilato
de glicidilo (2,3 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante todo un día. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y se añadió agua. La mezcla de reacción se extrajo con
cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro
para dar un compuesto aceitoso (0,8 g). El aceite (1,0 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(0,8 g) se hicieron reaccionar en metanol del mismo modo que en el
Ejemplo 317 para dar un compuesto del título aceitoso. El compuesto
aceitoso se trató con un disolvente mixto de ácido clorhídrico y
metanol para dar el compuesto del título (0,075 g), punto de fusión
254-257ºC.
Se disolvieron
(S)-\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)-bencilideno)-\gamma-butirolactona
(1,2 g) y
4-(6-metoxinaftalen-2-il)piperidina
(1,2 g) en metanol (50 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo
calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para
dar el compuesto del título (1,0 g), punto de fusión
148-150ºC.
Se disolvió
(S)-\alpha-(2'-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-bencilideno)-\gamma-butirolactona
(2,0 g) en etanol (300 ml) y se expuso a la luz solar durante 6
horas. Se concentró el disolvente a presión reducida y el aceite
obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (0,3 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,81-2,05 (m, 4H), 2,17-2,25 (m,
1H), 2,50-2,80 (m, 4H), 3,06 (d, 1H, J = 10,7),
3,15 (dt, 2H, J = 2,0, 5,4), 3,24 (d, 1H, J = 10,7),
4,00-4,05 (m, 2H), 4,18-4,28 (m,
1H), 4,40 (t, 2H, J = 7,3), 6,90 (d, 1H, J = 8,3), 6,97 (t, 1H, J =
7,5), 7,30-7,558 (m, 4H), 7,66 (s, 1H),
7,70-7,88 (m, 3H), 7,90 (d, 1H, J = 7,8).
Se disolvió
\alpha-(2'-hidroxibencilideno)-\gamma-butirolactona
(5,0 g) en etanol (400 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbono
(0,5 g). La mezcla de reacción se redujo durante 6 horas a 50 atm.
La mezcla de reacción se filtró y el disolvente orgánico se
concentró para dar el compuesto del título (5,0 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
2,05-2,20 (m, 1H), 2,12-2,39 (m,
1H), 2,92-2,97 (m, 1H), 2,97-3,01
(m, 1H), 3,05-3,20 (m, 1H),
4,18-4,23 (m, 1H), 4,28-4,38 (m,
1H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,05-7,20
(m, 2H).
Se añadieron dimetilformamida (100 ml) y
carbonato de potasio (10 g) a
\alpha-(2'-hidroxibencil)-\gamma-butirolactona
(5,0 g) y se añadió (S)-nosilato de glicidilo (6
g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió
agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró
a presión reducida para dar el compuesto del título (6,1 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,90-2,05 (m, 1H), 2,06-2,30 (m,
1H), 2,62-3,00 (m, 5H), 3,28-3,40
(m, 2H), 3,92-4,00 (m, 1H),
4,06-4,20 (m, 1H), 4,22-4,38 (m,
1H), 6,82-6,90 (m, 1H), 6,91-6,98
(m, 1H), 7,03-7,18 (m, 2H).
Se disolvieron
(2S)-\alpha-(2'-(2,3-epoxipropan-1-iloxi)bencil)-\gamma-butirolactona
(1,5 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,5 g) en metanol (50 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo a
reflujo con calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente a presión reducida y el aceite obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (1,3 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,80-2,00 (m, 5H), 2,10-2,22 (m,
1H), 2,48-2,58 (s ancho, 1H),
2,60-2,78 (m, 4H), 2,98-3,05 (m,
1H), 3,07-3,09 (s ancho, 1H),
3,37-3,40 (m, 1H), 4,00-4,04 (m,
2H), 4,06-4,23 (m, 2H), 4,25-4,32
(m, 1H), 6,80-6,92 (m, 2H),
7,15-7,20 (m, 1H), 7,22-7,25 (m,
1H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,66 (s, 1H),
7,77-7,82 (m, 3H).
Se disolvió 2-oxazolidona (3,0 g)
en dimetilformamida (120 ml) y se añadió hidruro de sodio (2,5 g)
bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora y se añadió de nuevo cloruro de
2-metoxibencilo (6,5 g) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante 1 hora. Se
dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se vertió en
agua con hielo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente orgánico se concentró a presión reducida para dar un
aceite (8,0 g). Se añadió a ello cloruro de metileno (100) y se
añadió tribromuro de boro (9 ml) gota a gota bajo agitación a
-78ºC. A continuación, se agitó la mezcla de reacción durante 2
horas bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se vertió
en agua con hielo y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión
reducida para dar el compuesto del título (5,5 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,43
(t, 2H, J = 8,3), 3,82 (s, 3H), 4,28 (t, 2H, J = 8,3), 4,42 (s,
2H), 6,81-6,97 (m, 2H), 7,24-7,30
(m, 2H).
Se añadieron dimetilformamida (100 ml) y
carbonato de potasio (10 g) a
N-(2'-hidroxibencil)-2-oxazolidona
(5,0 g) y se añadió (S)-nosilato de glicidilo (6 g)
y la mezcla se agitó luego a la temperatura ambiente durante 2 días.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió
agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró
a presión reducida. El residuo se lavó con hexano para dar un aceite
(6,0 g). El aceite (1,5 g) y
4-(naftalen-2-il)piperidina
(1,5 g) se disolvieron en metanol (50 ml) y la mezcla se mantuvo a
reflujo bajo calentamiento durante 2 horas. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente a presión reducida y el aceite obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (2,7 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,80-2,00 (m, 4H), 2,20-2,25 (m,
1H), 2,32-2,40 (m, 1H), 2,58-2,75
(m, 3H), 3,10 (t, 2H, J = 9,7), 3,39 (t, 2H, J = 8,3),
3,91-3,98 (m, 1H), 4,04-4,10 (m,
1H), 4,17-4,15 (m, 3H), 4,42-4,60
(m, 2H), 6,82-6,95 (m, 2H),
7,19-7,30 (m, 1H), 7,31-7,38 (m,
1H), 7,39-7,50 (m, 3H), 7,65 (s, 1H),
7,77-7,82 (m, 3H).
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 321 a 328 se muestran a continuación:
Por las reacciones realizadas del mismo modo,
pueden sintetizarse los compuestos siguientes.
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 401 a 412 se muestran a continuación en la
Tabla 1.
\newpage
Las fórmulas estructurales de los compuestos
obtenidos en los Ejemplos 413 a 424 se muestran a continuación en la
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo de
Formulación
Los compuestos de la presente invención, un
compuesto de la fórmula (I) (50 mg) se amasa concienzudamente con
lactosa (98 mg), almidón de maíz (45 mg) e hidroxipropilcelulosa (3
mg) en una amasadora. El producto amasado se pasa a través de un
tamiz de malla 200, se seca a 50ºC y se pasa a través de un tamiz de
malla 24. El producto resultante se mezcla con talco (3 mg) y
estearato de magnesio (1 mg) y se comprime con un machacador de 9
mm de diámetro para dar una tableta que pesa 200 mg. Las tabletas
pueden recubrirse con azúcar o recubrirse con película en caso
necesario.
Los Ejemplos Experimentales 1-5
se muestran a continuación. En los Ejemplos Experimentales 1, 2 y 5,
se utilizó como compuesto para comparación
(S)-1-(4-indoliloxi)-3-[4-hidroxi-4-(2-naftil)piperidino]propan-2-ol
descrito en el documento WO97/48698.
\newpage
Ejemplo Experimental
1
El experimento se condujo de acuerdo con el
método de M.D. Hall et al (J. Neurochem. 44,
1685-1696 (1985)).
Se homogeneizó hipocampo de rata crioconservado
en una cantidad de 20 veces su peso húmedo de tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), y el homogeneizado se
centrifugó a 500 x g durante 10 min. Se centrifugó el sobrenadante a
40.000 x g durante 10 min y el sedimento se incubó a 37ºC durante
10 min, lo cual fue seguido por centrifugación a 40.000 x g durante
10 min. Se añadió al sedimento una cantidad 20 veces mayor de
tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), y la mezcla se
homogeneizó, lo que fue seguido por nueva centrifugación a 40.000 x
g durante 10 min. Se añadió al sedimento tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7,4, volumen 100 veces mayor) que
contenía MnCl_{2} 1 mM, y la mezcla se homogeneizó, utilizándose
el homogeneizado como solución de membrana. A una placa de 96
pocillos se añadieron sucesivamente una solución de ensayo (25 ml),
solución de
(^{3}H)-8-OH-DPAT
((\pm)-8-hidroxi-2-(DL-N-propilamino)-tetralina,
Sigma, lote No. 57H4131) (concentración final 2 nM, 25 ml) y la
solución de membrana (0,45 ml) preincubada a 37ºC, y se incubó a
37ºC durante 12 min. Una vez completada la incubación, la mezcla de
reacción se filtró a través de un filtro de vidrio GF/B y el filtro
se lavó 5 veces con tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4).
La radiactividad que quedaba en el filtro se midió con un TopCount.
Para la medida de la fijación total se utilizó ácido clorhídrico
0,005 N (25 ml), y para la medida de la fijación inespecífica, se
utilizó una solución de ensayo que contenía
WAY-100635 (concentración final 1 M, 25 ml) en
lugar de la sustancia de ensayo. La fijación total y la fijación
inespecífica se midieron por cuadruplicado, y la sustancia de
ensayo se midió por duplicado.
Se calculó el valor CI_{50} por interpolación
de dos puntos y se calculó el valor Ki de acuerdo con la ecuación
siguiente utilizando el valor Kd obtenido de cada medida.
Ki =
CI_{50}/(1 +
C/Kd)
CI_{50}: concentración de inhibición del 50% de
fijación
C: concentración de ligando
Los resultados se muestran a continuación en la
Tabla 3.
Ejemplo Experimental
2
El experimento se realizó de acuerdo con el
método de Habert, E. et al (Eur. J. Pharmacol., 118;
107-114 (1985)).
Se homogeneizó córtex de cerebro de rata
utilizando Polytron en tampón Tris-HCl de 50 mmol/l
enfriado en hielo (pH 7,4). Después de centrifugación a 1000 x g y
4ºC durante 10 min, se transfirió el sobrenadante a un tubo de
centrifugación diferente. Se centrifugó éste a 40.000 x g y 4ºC
durante 20 min, y se añadió tampón Tris-HCl de 50
mmol/l (pH 7,4) al sedimento para dar una suspensión. Se incubó ésta
a 37ºC durante 10 min, se centrifugó a 40.000 x g y 4ºC durante 20
min, y se suspendió en tampón Tris-HCl de 50 mmol/l
(pH 7,4) (diluido en 100 veces su peso húmedo de cerebro) que
contenía NaCl 120 mmol/l y KCl 5 mmol/l, lo que se utilizó como una
solución de membrana. Para el ensayo de inhibición de la fijación,
se hizo reaccionar con (^{3}H)-paroxetina
preparada a la concentración final de 0,2 mmol/l en un tubo de
ensayo de plástico a 25ºC durante 90 min. Para la fijación total, se
utilizó un disolvente y para la fijación inespecífica, se utilizó
fluvoxamina que tenía una concentración final de 10 \mumol/l.
Utilizando un cosechador de células, la mezcla de
reacción se filtró a través de un filtro de vidrio GF/B tratado con
polietilenimina al 0,1% para parar la reacción y se lavó 3 veces
con 3 ml de tampón Tris-HCl 50 mmol/l enfriado en
hielo (pH 7,4). La radiactividad se midió utilizando una placa
\beta.
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
| Fijación del receptor | Fijación del transportador | |
| 5-HT_{1A} Valor Ki (nM) | 5-HT Valor Ki (nM) | |
| Compuesto de referencia | 0,16 | 55 |
| Compuesto del Ejemplo 6 | 2,3 | 1,10 |
| Compuesto del Ejemplo 88 | 0,75 | 0,32 |
| Compuesto del Ejemplo 136 | 0,37 | 0,18 |
| Compuesto del Ejemplo 138 | 0,68 | 1,60 |
Como resulta evidente por la Tabla 3, el
compuesto de la presente invención exhibía una afinidad fuerte tanto
para el receptor 5-HT_{1A} como para el
transportador 5-HT.
Ejemplo Experimental
3
A partir de la acción antagonista de la sustancia
de ensayo contra la disminución de la temperatura corporal debida a
8-OH-DPAT, se estableció la
transferencia de la sustancia de ensayo al cerebro. Al mismo tiempo,
se esclareció si la sustancia de ensayo actúa como un agonista o
como un antagonista sobre el receptor 5-HT_{1A}.
Se midió la temperatura rectal de ratones macho ddY con un
termostato digital (KN-91, Natsume) (valor previo).
Después de ello, se administró la sustancia de ensayo por vía oral o
parenteral, y después de cierto tiempo, se administró por vía
subcutánea 8-OH-DPAT (1 mg/kg). Se
midió la temperatura rectal 30 minutos más tarde (valor
posterior).
Se compararon el valor previo y el valor
posterior obtenidos por la medida, y se observó la acción de la
sustancia de ensayo sobre la disminución de la temperatura corporal
debida a 8-OH-DPAT.
Los resultados del Ejemplo Experimental 3
establecen que el compuesto de la presente invención actúa como
antagonista sobre el receptor 5-HT_{1A}, dado que
el compuesto administrado por vía oral en 0,1-100
mg/kg antagoniza la disminución de la temperatura corporal debida a
8-OH-DTAP. Por los resultados, se
sugiere que el compuesto de la presente es superior en
biodisponibilidad y transferencia al cerebro.
Ejemplo Experimental
4
La sustancia de ensayo se administró por vía oral
o parenteral a ratones macho ddY y, después de cierto tiempo, se
pusieron los ratones en un tanque de agua (material: cloruro de
vinilo, color: negro, diámetro interior: 10 cm, altura: 25 cm,
profundidad de agua: 15 cm, temperatura del agua: 25ºC), y se
sometieron a una prueba de ensayo de 6 min. Se registró el
movimiento del animal por videocinta con una cámara CCD colocada
directamente encima del tanque de agua, y se analizó contra el
tiempo de inmovilidad durante 4 minutos desde 2 a 6 min después del
comienzo de la natación, utilizando un programa de sistema de
análisis de imagen/análisis de la natación forzada [Neuroscience
Inc.: Analizador del movimiento por videoimagen (serie
AXIS)/(DIANA/7M)].
Los resultados del Ejemplo Experimental 4 revelan
que, mientras que el SSRI convencional requiere varios días para la
expresión de una acción, el compuesto de la presente invención
acortaba notablemente el tiempo de inmovilidad por la
administración oral simple de 0,1-100 mg/kg del
mismo. De acuerdo con esto, se sugiere que el compuesto de la
presente invención puede ser un denominado antidepresivo de
iniciación rápida que exhibe una expresión instantánea del efecto
antidepresivo, en comparación con el SSRI convencional.
Ejemplo Experimental
5
El experimento siguió el método de Katayama et
al (Brain Res., 745, 283-292, 1997).
Se extrajo el cerebro de una rata Wistar macho de
2 semanas, y se preparó una sección delgada de cerebro (grosor 350
\mum) que contenía núcleos dorsales del rafe, utilizando un
microrrebanador. La sección delgada de cerebro se trató en solución
de Ringer que contenía pronasa (0,4 mg/ml) y proteasa tipo X (0,25
mg/ml) a 30ºC durante 25 min y 15 min, respectivamente, y la región
de los núcleos dorsales del rafe se extrajo con un micropunzón. La
región delgada de cerebro extraída con punzón se sometió a
pipeteado en una cápsula de cultivo llena con la solución de Ringer
para aislar la célula nerviosa. La célula nerviosa aislada (célula
de los núcleos dorsales del rafe) se sometió al método de
pinzamiento con parche de nistatina perforado (Akaike & Harata,
Jpn. J. Physiol.; 44, 433-437, 1994) y la corriente
de K^{+} de entrada inducida por la sustancia de ensayo y
análogas se midió en condiciones de fijación de voltaje de membrana
(V_{H} = -60 mV). Para la medida de la corriente K^{+} de
entrada por la vía del receptor 5-HT_{1A}, se
utilizaron simultáneamente una solución extracelular y una solución
parche de pipeta que tenían las composiciones siguientes.
- Solución extracelular (mmol/l): NaCl, 135; KCl, 20; MgCl_{2}, 1; CaCl_{2}, 2; D-glucosa, 10; HEPES, 10; tetrodotoxina, 3 x 10^{-4}; LaCl_{3}, 10
- Solución parche de pipeta (mmol/l): KCl, 150; HEPES, 10
A la solución parche de pipeta arriba mencionada
se añadió nistatina (Sigma, lote Nº. 33H0762) hasta la
concentración final de 75 \mug/ml antes de la medida
eléctrica.
Se midió la respuesta de corriente con un
amplificador de fijación de voltaje (List Medical,
L/M-EPC7), y los resultados obtenidos se registraron
en una gráfica de un "Recticorder" (Nihondenki Sanei,
RECTIHORIZ-8K), digitalizado por un dispositivo de
registro PCM (NF Electric Instruments, RP-882) y se
registró en videocinta por medio de un VCR (Panasonic,
NV-G40).
La administración de la sustancia de ensayo y
análogas siguió un método de tubo en Y (Murase et al., Brain
Res.; 525, 84-91, 1990).
En primer lugar, se administró
8-OH-DPAT (10^{-7} mol/l) a la
célula nerviosa aislada (célula de los núcleos dorsales del rafe)
obtenida arriba, y se midió el nivel de la respuesta de corriente
K^{+} de entrada. Las células que exhibían una respuesta de
corriente K^{+} de entrada no menor que 15 pA se sometieron al
ensayo siguiente.
Se eliminó por lavado la
8-OH-DPAT durante 2 min de las
células arriba mencionadas y se administraron la sustancia de
referencia y pindolol (sustancia de referencia que es un
antagonista) durante 1 min, y se midió el nivel de la respuesta de
corriente K^{+} de entrada por cada uno de ellos. Inmediatamente
después de la administración de la sustancia de ensayo o la
sustancia de referencia, se administró una mezcla de
8-OH-DPAT (10^{-7} mol/l) y la
sustancia de ensayo o la sustancia de referencia, y se midió el
nivel de la respuesta de corriente K^{+} de entrada inducida. Se
compararon los resultados de la medida y el nivel de respuesta de
corriente en la misma célula por
8-OH-DPAT sola, y basándose en ello
se juzgó la acción antagonista sobre la corriente de inducción por
8-OH-DPAT. Cada respuesta de
corriente se expresó después de normalización de acuerdo con la
ecuación de cálculo siguiente basada en el nivel de la corriente de
inducción por 8-OH-DPAT (10^{-7}
mol/l) en la misma célula.
La acción inductora de la respuesta de corriente
K^{+} de entrada (acción agonista de 5-HT_{1A})
por la sustancia de ensayo sola se determinó a partir de la
ecuación siguiente.
La acción inductora de la respuesta de corriente
K^{+} de entrada (%) por la sustancia de ensayo sola:
(ITD\divIDPAT) x 100
- ITD: nivel de respuesta de la corriente K^{+} de entrada por la sustancia de ensayo sola
- IDPAT: nivel de la corriente K^{+} de entrada inducida por 8-OH-DPAT (10^{-7} mol/l) en la misma célula.
El efecto supresor (acción antagonista de
5-HT_{1A}) sobre la corriente K^{+} de entrada
inducida por 8-OH-DPAT por la
sustancia de ensayo se determinó de acuerdo con la ecuación
siguiente.
Acción antagonista de la sustancia de ensayo
sobre la corriente K^{+} de entrada inducida por
8-OH-DPAT (% de control) =
(IMIX\divIDPAT) x 100
- IMIX: nivel de la corriente K^{+} de entrada inducida por 8-OH-DPAT (10^{-7} mol/l) en presencia de la sustancia de ensayo
- IDPAT: como se ha definido arriba.
De acuerdo con los resultados del Ejemplo
Experimental 5, los valores respectivos de acción inductora de la
corriente K^{+} de entrada (%) por la sustancia de ensayo sola a
una concentración de 10^{-7} mol/l y la acción antagonista (% del
control) de la sustancia de ensayo sobre la corriente K^{+} de
entrada inducida por 8-OH-DPAT eran
prácticamente nulos, lo que indicaba que los compuestos de la
presente invención (compuestos de los Ejemplos 6, 88, 136, 138,
etc) son antagonistas silenciosos del receptor
5-HT_{1A}.
En contraste, el compuesto de referencia exhibía
una acción de agonista parcial a una dosis alta (10^{-7}
mol/l).
El compuesto de la presente invención exhibe
afinidad selectiva para y actividad antagonista simultánea contra el
receptor 5-HT_{1A}, y exhibe también una
actividad inhibidora de la reabsorción de 5-HT. Por
ello, el compuesto de la presente invención es útil como un
denominado antidepresivo de iniciación rápida que exhibe expresión
instantánea de un efecto anti-depresivo. El mismo es
útil también para el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central mediadas por 5-HT, tales como
esquizofrenia, neurosis de ansiedad, trastorno
obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno de pánico,
trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno emocional
estacional (trastorno estacional afectivo), Anorexia Nerviosa,
Bulimia Nerviosa, enuresis nocturna, hiperlocomoción infantil,
trastorno de estrés post-traumático (PTSD), demencia
senil, migraña, derrame cerebral, enfermedad de Alzheimer,
trastorno del reconocimiento, hipertensión, lesión gastrointestinal,
trastornos de la comida, síndrome premenstrual (PMS), regulación
anormal de la temperatura corporal y trastorno sexual, dolor,
anormalidad en el sistema cardiovascular, abuso de drogas y
análogos.
Esta solicitud está basada en los Núms. de
Solicitud de Patente 142750/1999, 166160/1999, 277384/1999 y
018080/2000, presentados en Japón.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la cual cada símbolo en la
fórmula tiene el significado
siguiente:
un enlace representado por una
línea continua y una línea de puntos indica un enlace doble o un
enlace
simple;
- X
- es un grupo hidroxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
en las
cuales
- R^{5}
- es un grupo arilo, o grupo arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo,
- Z
- es nulo o -CH_{2}-, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupo alcoxi C_{1}-C_{8};
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{18} o un átomo de halógeno;
- V
- es -CH_{2}-, -O-, -S- o la fórmula -N(R^{4})-, en la cual R^{4} es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18} o grupo aralquilo;
- W
- es nulo o -CH_{2}-;
- R^{7}
- es un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un grupo heterocíclico saturado o insaturado sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por arilo, alquilo C_{1-}C_{18}, alquilo halogenado C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8}, átomo de halógeno, alquenilo C_{2}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, alcoxialquilo, alquiloxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acrilo, acetamido, carboxilo, alquiloxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, alquiltio, y ciano o la fórmula -Q-R^{9},
- \quad
- en la cual
- Q
- es -C(=O)-, y
- R^{9}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- o -NH-NH-R^{15}
- \quad
- en las cuales R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo arilo, o grupo arilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo, grupo aralquilo, grupo aralquilo sustituido con el grupo selecciona do del grupo constituido por átomo de halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, nitro, ciano, y amino, o grupo alcoxi, R^{12} es átomo de hidrógeno, grupo arilo, o grupo arilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo alcoxi C_{1}-C_{8} o grupo acilo, y R^{15} es átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alquilo C_{1}-C_{2} halogenado, átomo de halógeno, grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, grupo alcoxialquilo, grupo alquiloxicarbonilo, grupo amino, mono-(alquil C_{1}-C_{2})amino, di(alquil C_{1}-C_{2})amino, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo acilo, grupo alquiloxi, grupo alquiloxi sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por átomos de flúor y cloro, grupo alquiltio o grupo ciano; y
- \quad
- Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{18}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{8}, un átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo nitro o un grupo amino;
- \quad
- un compuesto ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que se
representa por la fórmula (I) en la cual cada símbolo en la fórmula
significa lo siguiente:
un enlace representado por una
línea continua y una línea de puntos indica un enlace
doble;
- X
- es un grupo hidroxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales
- R^{5}
- es grupo fenilo, grupo naftilo, o grupo fenilo o naftilo que están sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo,
- Z
- es nulo, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno;
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- V
- es -CH_{2}-, -O-, -S- o -N(R^{4})-
- \quad
- en donde R^{4} es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{6} o grupo aralquilo;
- W
- es nulo;
- R^{7}
- es un grupo de la fórmula siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o la fórmula -CO-R^{9}
- \quad
- en las cuales
- R^{8}
- es átomo de hidrógeno, grupo fenilo, grupo alquilo C_{1}-C_{4}, grupo alquilo C_{1}-C_{2} halogenado, átomo de halógeno, grupo alquenilo C_{2}-C_{4}, grupo hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, grupo alcoxialquilo, grupo alquil-oxicarbonilo, grupo amino, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo acilo, grupo alquiloxi, grupo alquiloxi sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por átomos de flúor y cloro, grupo alquiltio o grupo ciano, y
- R^{9}
- es un grupo de la fórmula siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las cuales R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo arilo, o grupo arilo sustituido con un grupo seleccionado del grupos constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo, grupo aralquilo, grupo aralquilo sustituido con el grupo seleccionado del grupo constituido por átomo de halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{8}, hidroxi, nitro, ciano, y amino, o grupo alcoxi, y R^{12} es átomo de hidrógeno, grupo arilo, o grupo arilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo, grupo alquilo C_{1}-C_{18}, grupo alcoxi C_{1}-C_{18} o grupo acilo; y
Ra, Rb y Rc son cada uno un átomo
de
hidrógeno;
un compuesto ópticamente activo del
mismo, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un hidrato
del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, que se representa por la fórmula (I')
en la cual cada símbolo es como en
la reivindicación
2,
un compuesto ópticamente activo del
mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato
del
mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que se
selecciona del grupo constituido por
1-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-ilcarbonil)-pirrolidina,
4-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-ilcarbonil)-morfolina,
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)furan-2-carboxamida,
1-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)tiofen-2-ilcarbonil)pirrolidina,
4-(4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)tiofen-2-ilcarbonil)morfolina,
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-1-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida,
4-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)tiofeno-2-carboxamida,
4-(7-(2-hidroxi-3-(4-naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)benzo(b)furan-2-ilcarbonil)morfolina,
7-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetilbenzo(b)furan-2-carboxamida,
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propil-oxi)-N,N-dimetil-1H-indol-2-carboxamida,
4-(2-hidroxi-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)propiloxi)-N,N-dimetil-1-metilindol-2-carboxamida,
1-(2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidinopropanol,
1-(2-(5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-7-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-indol-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
1-(2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)furan-7-iloxi)-3-(4-(naftalen-2-il)piperidino)-2-propanol,
3-(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-1-(2-(5-metiloxazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
1-(4-(3,4-diclorofenil)piperidino)-3-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
y
3-(4-(3,4-dimetilfenil)piperidino)-1-(2-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
un compuesto ópticamente activo del
mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato
del
mismo.
5. Un agente farmacéutico que comprende un
compuesto de la reivindicación 1, un compuesto ópticamente activo
del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un
hidrato del mismo.
6. El agente farmacéutico de la reivindicación 5,
que es un agente para el tratamiento de la depresión.
7. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un miembro seleccionado del grupo constituido por un compuesto
de la reivindicación 1, un compuesto ópticamente activo del mismo,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un hidrato del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7, que es un agente para el tratamiento de la
depresión.
9. Un antagonista de 5-HT_{1A}
que tiene una acción selectiva inhibidora de la reabsorción de
serotonina, que comprende un compuesto de la reivindicación 1, un
compuesto ópticamente activo del mismo, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
10. Un inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina que tiene una acción antagonista de
5-HT_{1A}, que comprende un compuesto de la
reivindicación 1, un compuesto ópticamente activo del mismo, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del
mismo.
11. Un compuesto de la fórmula (II)
en la cual cada símbolo de la
fórmula significa lo
siguiente:
- X
- es un grupo hidroxi;
- R^{1}
- es un grupo de la fórmula siguiente
- \quad
- en las cuales
- R^{5}
- es un grupo arilo, o grupo arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por átomo de halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aralquilo, oxo, y alcoxialquilo,
- Z
- es nulo o -CH_{2}-, y
- R^{6}
- es átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, grupo acetamido, grupo carboxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo ciano o grupo alcoxi C_{1}-C_{8},
- R^{3}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{18} o un átomo de halógeno;
- V
- es -CH_{2}-, -O-, -S- o la fórmula -N(R^{4})-
- \quad
- en la cual
- R^{4}
- es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1}-C_{18} o grupo aralquilo;
- W
- es nulo, o es -CH_{2}-;
- R^{14}
- es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; y
Ra, Rb, y Rc son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{18}, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{8}, un átomo de halógeno, un grupo
acilo, un grupo nitro o un grupo
amino;
un compuesto ópticamente activo del
mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato
del
mismo.
12. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
2-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)tiofen-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)tiofen-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol,
4-benciloxi-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-indol,
2-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
2-(7-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
2-(7-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-(7-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol,
N'-(4-metoxibenzo(b)furan-2-ilcarbonil)propionohidrazida,
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-etil-1,3,4-oxadiazol,
2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol,
2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol,
(S)-2-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol,
5-etoxicarbonil-2-(4-metoxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
5-etoxicarbonil-2-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
5-(4-metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-tiona,
5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2-metiltio-1,3,4-oxadiazol,
5-(4-hidroxibenzo(b)furan-2-il)-2-metiltio-1,3,4-oxadiazol,
5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-ona,
5-(4-(metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-2-metoxi-1,3,4-oxadiazol,
(S)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-2-metoxi-1,3,4-oxadiazol,
2-etoxi-5-(4-metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
(S)-2-etoxi-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
2-(1-metiletiloxi)-5-(4-metoximetiloxi)benzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol,
y
(S)-2-(1-metiletiloxi)-5-(4-glicidiloxibenzo(b)furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol.
13.
(S)-1-(4-(3,4-Diclorofenil)piperidino)-3-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo(b)furan-4-iloxi)-2-propanol,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14275099 | 1999-05-24 | ||
| JP14275099 | 1999-05-24 | ||
| JP16616099 | 1999-06-14 | ||
| JP16616099 | 1999-06-14 | ||
| JP27738499 | 1999-09-29 | ||
| JP27738499 | 1999-09-29 | ||
| JP2000018080 | 2000-01-25 | ||
| JP2000018080 | 2000-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2244438T3 true ES2244438T3 (es) | 2005-12-16 |
Family
ID=27472476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00927844T Expired - Lifetime ES2244438T3 (es) | 1999-05-24 | 2000-05-22 | Compuestos de fenoxipropilamina. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6720320B2 (es) |
| EP (1) | EP1188747B1 (es) |
| JP (1) | JP3893878B2 (es) |
| KR (2) | KR100799134B1 (es) |
| CN (1) | CN1164574C (es) |
| AT (1) | ATE303987T1 (es) |
| AU (1) | AU777594B2 (es) |
| BR (1) | BR0011542A (es) |
| CA (2) | CA2716369C (es) |
| DE (1) | DE60022504T2 (es) |
| DK (1) | DK1188747T3 (es) |
| EA (1) | EA004704B1 (es) |
| ES (1) | ES2244438T3 (es) |
| IL (2) | IL146564A0 (es) |
| MX (1) | MXPA01012046A (es) |
| NZ (1) | NZ516111A (es) |
| WO (1) | WO2000071517A1 (es) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001046177A1 (en) * | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Eli Lilly And Company | Benzofuran derivatives |
| US7144898B2 (en) | 1999-12-20 | 2006-12-05 | Eli Lilly And Company | Indole derivatives for the treatment of depression and anxiety |
| WO2002042297A1 (fr) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes de piperidine et son utilisation medicale |
| WO2004029048A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Warner-Lambert Company Llc | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia |
| SE0303280D0 (sv) * | 2003-12-05 | 2003-12-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP2007513197A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物 |
| GB0407025D0 (en) * | 2004-03-29 | 2004-04-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US7674822B2 (en) | 2004-11-24 | 2010-03-09 | Wyeth | PTP1b inhibitors |
| WO2006101454A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | S*Bio Pte Ltd | Benzothiophene derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| EP2559690B1 (en) | 2005-05-10 | 2016-03-30 | Incyte Holdings Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
| AR055203A1 (es) | 2005-08-31 | 2007-08-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas |
| WO2007065655A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Neurosearch Sweden Ab | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission |
| WO2007075598A2 (en) | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| US7910592B2 (en) | 2005-12-30 | 2011-03-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CETP inhibitors |
| US9249407B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-02-02 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US7649098B2 (en) * | 2006-02-24 | 2010-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
| CL2007002650A1 (es) * | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
| EP2064207B1 (en) | 2006-09-19 | 2013-11-06 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| JP2008195654A (ja) * | 2007-02-14 | 2008-08-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | ベンゾ［ｂ］フラン化合物の新規結晶形 |
| US20090270496A1 (en) * | 2007-05-03 | 2009-10-29 | Courchesne William E | Antifungal compounds |
| TW200920355A (en) * | 2007-09-06 | 2009-05-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders |
| IE20070928A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-09-30 | Giuliani Int Ltd | Multi target ligands |
| KR101927291B1 (ko) | 2008-07-08 | 2018-12-10 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 인돌아민 ２,３-디옥시게나아제의 억제제로서의 １,２,５-옥사디아졸 |
| EP2398775B1 (en) | 2009-02-18 | 2019-04-24 | Cornell University | Coupled recognition/detection system for in vivo and in vitro use |
| US8324250B2 (en) | 2009-03-19 | 2012-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists |
| WO2011022679A2 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | University Of Tennessee Research Foundation, The | Benzofuran cannabinoid compounds and related methods of use |
| WO2013016694A2 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Cornell University | Methods for rna detection and quantification |
| NZ750189A (en) * | 2013-01-24 | 2020-08-28 | Minerva Neurosciences Inc | Use of phenoxypropylamine compounds to treat depression |
| PL3030561T3 (pl) | 2013-08-07 | 2017-08-31 | Cadila Healthcare Limited | N-cyjanometyloamidy jako inhibitory kinaz janusowych |
| US9664676B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-05-30 | Cornell University | RNA sequences that induce fluorescence of small molecule fluorophores |
| US20150158926A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-06-11 | Opko Biologics, Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| DK3066085T3 (da) | 2013-11-08 | 2020-06-02 | Incyte Holdings Corp | Fremgangsmåde til syntesen af en indolamin-2,3-dioxygenaseinhibitor |
| CN111943890B (zh) * | 2014-11-03 | 2023-10-31 | 艾欧米制药有限公司 | 药用化合物 |
| CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| ES2893616T3 (es) | 2015-06-19 | 2022-02-09 | Opko Biologics Ltd | Factores de coagulación de acción prolongada y métodos para la producción de los mismos |
| CN114848641A (zh) * | 2016-05-25 | 2022-08-05 | 田边三菱制药株式会社 | 用于治疗焦虑症的化合物或其代谢物 |
| AU2017296352A1 (en) | 2016-07-11 | 2019-02-21 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factor VII and methods of producing same |
| KR20210061357A (ko) | 2018-09-04 | 2021-05-27 | 미네르바 뉴로사이언스즈, 인크. | 통증을 치료하기 위해 페녹시프로필아민 화합물을 사용하는 방법 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2042054A1 (de) * | 1970-08-25 | 1972-03-02 | Agfa Gevaert Ag | Photographisches Trockenkopierverfahren |
| DE2106577C2 (de) * | 1971-02-11 | 1982-07-08 | Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen | Aufzeichnungsmaterial für das photographische Trockenkopierverfahren und photographisches Verfahren zur Herstellung von Bildern |
| JPS4718538U (es) | 1971-03-31 | 1972-11-01 | ||
| DE2337461A1 (de) * | 1973-07-24 | 1975-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung |
| JPS5292610A (en) | 1976-01-26 | 1977-08-04 | Canon Kk | Electrostatic printing master |
| JPS5290307A (en) | 1976-01-26 | 1977-07-29 | Canon Kk | Thermoodeveloping photoosensitive material for electrostatic printing master |
| DE2702919A1 (de) * | 1976-01-26 | 1977-07-28 | Canon Kk | Durch erwaermung entwickelbares, lichtempfindliches aufzeichnungsmaterial |
| US4191765A (en) * | 1976-05-25 | 1980-03-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes |
| DE2623314C2 (de) | 1976-05-25 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| WO1980000152A1 (en) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof |
| JPS55100361A (en) | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Sandoz Ag | 33aminopropoxyaryl derivative |
| JPS58121214A (ja) * | 1982-01-09 | 1983-07-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 血小板凝集阻害剤 |
| JPS60202872A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤 |
| DE3427985A1 (de) * | 1984-07-28 | 1986-01-30 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue 2h-l-benzopyran-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| JPS6157572A (ja) * | 1984-08-28 | 1986-03-24 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規α−ベンジリデン−γ−ブチロラクトン誘導体 |
| JPS61218582A (ja) * | 1985-03-23 | 1986-09-29 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤 |
| HU209759B (en) * | 1986-07-17 | 1994-10-28 | Hem Res Inc | Method for the preparation of synergistic pharmaceutical composition containing lymphokines and mismatched double-stranded rnas |
| US4861897A (en) * | 1987-06-22 | 1989-08-29 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2-Aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles |
| HU209753B (en) | 1990-12-13 | 1995-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Process for producing of 3-(4-nitrophenoxy)-propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0579754A1 (en) * | 1991-04-09 | 1994-01-26 | The Upjohn Company | Use of amines to sensitize multidrug-resistant cells |
| US5281624A (en) | 1991-09-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof |
| EP0691962B1 (en) * | 1993-03-29 | 2000-09-13 | Basf Aktiengesellschaft | 1-amino-3-phenoxy propane derivatives as modulators of multi-drug resistance |
| US5500431A (en) * | 1993-04-14 | 1996-03-19 | Eli Lilly And Company | Tetrahydro-β-carbolines |
| EP0620222A3 (en) | 1993-04-14 | 1995-04-12 | Lilly Co Eli | Tetrahydro-beta-carbolines. |
| JPH0717952A (ja) * | 1993-06-29 | 1995-01-20 | Nissan Chem Ind Ltd | ベンジリデン誘導体 |
| WO1995024200A1 (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Eli Lilly And Company | Method for treating 5ht2b receptor related conditions |
| US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| JPH09136877A (ja) * | 1995-06-16 | 1997-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法及び用途 |
| US5912256A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| ES2176877T3 (es) * | 1997-09-26 | 2002-12-01 | Kowa Co | Derivados de tetrazol como antagonistas de ltd4 y h1. |
| JP4246822B2 (ja) | 1997-09-26 | 2009-04-02 | 興和株式会社 | テトラゾール誘導体 |
| AU3667899A (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Antipsychotic indolyl derivatives |
| JP2000086603A (ja) * | 1998-07-15 | 2000-03-28 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体 |
| EP1149094B1 (en) * | 1998-12-18 | 2004-04-21 | Basilea Pharmaceutica AG | 4-(aminoalkoxy)benzofurans as n-myristoyltransferase inhibitors |
| WO2002042297A1 (fr) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes de piperidine et son utilisation medicale |
-
2000
- 2000-05-22 CA CA2716369A patent/CA2716369C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-22 AT AT00927844T patent/ATE303987T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-22 IL IL14656400A patent/IL146564A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-22 BR BR0011542-8A patent/BR0011542A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-22 EP EP00927844A patent/EP1188747B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-22 NZ NZ516111A patent/NZ516111A/en unknown
- 2000-05-22 CA CA2375008A patent/CA2375008C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-22 ES ES00927844T patent/ES2244438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-22 CN CNB008086044A patent/CN1164574C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-22 AU AU46160/00A patent/AU777594B2/en not_active Ceased
- 2000-05-22 DK DK00927844T patent/DK1188747T3/da active
- 2000-05-22 WO PCT/JP2000/003279 patent/WO2000071517A1/ja active IP Right Grant
- 2000-05-22 KR KR1020017015024A patent/KR100799134B1/ko active IP Right Grant
- 2000-05-22 EA EA200101232A patent/EA004704B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-22 JP JP2000619774A patent/JP3893878B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-22 DE DE60022504T patent/DE60022504T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-22 MX MXPA01012046A patent/MXPA01012046A/es active IP Right Grant
- 2000-05-22 KR KR1020077026625A patent/KR100882544B1/ko active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-19 IL IL146564A patent/IL146564A/en unknown
- 2001-11-23 US US09/990,389 patent/US6720320B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-22 US US10/740,418 patent/US7196199B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA004704B1 (ru) | 2004-06-24 |
| CA2375008A1 (en) | 2000-11-30 |
| AU4616000A (en) | 2000-12-12 |
| DE60022504T2 (de) | 2006-06-29 |
| US20040138227A1 (en) | 2004-07-15 |
| DK1188747T3 (da) | 2006-01-23 |
| CA2716369A1 (en) | 2000-11-30 |
| CN1378533A (zh) | 2002-11-06 |
| IL146564A0 (en) | 2002-07-25 |
| DE60022504D1 (de) | 2005-10-13 |
| US20020111358A1 (en) | 2002-08-15 |
| JP3893878B2 (ja) | 2007-03-14 |
| BR0011542A (pt) | 2002-03-05 |
| CA2375008C (en) | 2011-01-04 |
| EP1188747A4 (en) | 2002-10-09 |
| MXPA01012046A (es) | 2003-09-04 |
| WO2000071517A1 (fr) | 2000-11-30 |
| KR20070118193A (ko) | 2007-12-13 |
| NZ516111A (en) | 2003-05-30 |
| AU777594B2 (en) | 2004-10-21 |
| KR100799134B1 (ko) | 2008-01-29 |
| CA2716369C (en) | 2013-05-14 |
| US7196199B2 (en) | 2007-03-27 |
| EA200101232A1 (ru) | 2002-06-27 |
| KR100882544B1 (ko) | 2009-02-12 |
| US6720320B2 (en) | 2004-04-13 |
| CN1164574C (zh) | 2004-09-01 |
| IL146564A (en) | 2006-12-31 |
| EP1188747A1 (en) | 2002-03-20 |
| EP1188747B1 (en) | 2005-09-07 |
| ATE303987T1 (de) | 2005-09-15 |
| KR20020012235A (ko) | 2002-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2244438T3 (es) | Compuestos de fenoxipropilamina. | |
| US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| ES2726942T3 (es) | Antagonista de vasopresina de tipo beta-lactamil fenilalanina, cisteína y serina | |
| ES2248840T3 (es) | Antagonistas de vasopresina v1a no peptidilicos. | |
| SK281747B6 (sk) | Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky | |
| EP1558598B1 (en) | Triazole compounds for the treatment of dysmenorrhoea | |
| ES2280417T3 (es) | Derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso. | |
| KR20090113383A (ko) | 인돌 유도체 | |
| EP2522657B1 (en) | Indole derivative | |
| JP2008115175A (ja) | 複素環化合物 | |
| US20050209274A1 (en) | Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor | |
| WO2001017993A1 (en) | Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient | |
| CN1336925A (zh) | 4,5,6和7－吲哚及二氢吲哚衍生物,它们的制备和应用 | |
| JP2001122784A (ja) | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
| MXPA00009980A (es) | Derivado de 1-(1-sustituido-4-piperidinil)metil)-4- piperidina, proceso para la preparacion del mismo, composicion farmaceutica que lo contiene y el intermediario para el mismo |