JPH0336836B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0336836B2
JPH0336836B2 JP59201418A JP20141884A JPH0336836B2 JP H0336836 B2 JPH0336836 B2 JP H0336836B2 JP 59201418 A JP59201418 A JP 59201418A JP 20141884 A JP20141884 A JP 20141884A JP H0336836 B2 JPH0336836 B2 JP H0336836B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
compound according
halogen
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59201418A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6092279A (ja
Inventor
Jannkuroodo Monteiru Andore
Eme Rui Shimon Jatsuku
Konburiu Misheru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Original Assignee
Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM filed Critical Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Publication of JPS6092279A publication Critical patent/JPS6092279A/ja
Publication of JPH0336836B2 publication Critical patent/JPH0336836B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−イ
ソブトキシ−Ｎ−置換−フエニル−Ｎ−ベンジル
−プロピルアミン、その製造およびその医薬とし
ての使用に関するものである。 さらに正確には、これらの新規な誘導体は次の
一般式： 〔式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、アルコ
キシ、アルキル、トリフルオロメチルもしくはメ
チレンジオキシ基から選択される１個もしくは２
個の基を示す〕 に相当する。 さらに、本発明は、無機もしくは有機の医薬上
許容しうる酸、たとえば塩酸、フマル酸、マレイ
ン酸、クエン酸またはコハク酸（これらの酸は例
示の目的であつて限定を意図するものでない）と
の式の化合物の付加塩に関するものである。 式の化合物およびその塩のうち最も好適な化
合物は、Ｘが二置換パターンを示し、両置換基が
好ましくは同一であり、たとえばジハロ、ジメチ
チル、ジメトキシもしくはメチレンジオキシの置
換パターンを示すようなものである。この意味で
最も好適なものは、オルト−オルトジメチル、メ
タ−パラジハロおよびメタ−パラメチレンジオキ
シ置換パターンである。 本発明の他の好適具体例は、Ｘがモノ置換基で
ある場合、式においてＸがメタもしくはパラー
位置における置換基であるような化合物である。
最も好適なものは、Ｘがメタ−クロル、パラ−ク
ロル、メタ−メトキシまたはパラ−メトキシ基を
示す化合物である。 薬理学的研究が示すところでは、本発明の化合
物は貴重な心臓血管特性、特に抗狭心症、抗高血
圧症および抗律動不整（anti−dysrythmic）の
性質を有し、この心臓血管持性は驚ろくべきこと
に従来の化合物よりも強力かつ特異的である。 本発明の化合物は、同類化合物の製造において
周知の種々の方法で製造することができる。 本発明による化合物の便利な製造方法は、式： の化合物またはその酸付加塩（式中、Halはハロ
ゲン、好ましくは塩素を示す）と式： の化合物またははその酸付加塩（式中、Ｘは上記
の意味を有しかつＱは酸素または２個の水素原子
（2H）を示す）とを縮合反応させ、その後Ｑが酸
素である場合は得られたカルボニル含有化合物を
水素化剤で還元することからなつている。 上記縮合反応においては化合物〔Ｂ〕を好まし
くは、たとえば水酸化ナトリウムまたは第四アン
モニウム化合物のような塩基性物質の存在下に式
〔Ａ〕の化合物と反応させる。 この縮合反応の変法によれば、式〔Ｂ〕の化合
物を、先ず当業者により周知の、たとえば水素化
ナトリウムまたはナトリウム、カリウムもしくは
リチウムアミドのような薬剤により、たとえばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシドのような有機溶
媒中で金属化処理する。 適宜の水素化（Ｑ＝０の場合）は、金属水素化
物または、たとえばジボランのような金属水素化
物錯体で行なうと好ましい。 式〔Ｂ〕の出発化合物は、
【式】と
【式】との 反応に続き、必要に応じ得られる化合物を水素化
して製造することができる。 本発明による化合物の心臓血管特性は、試験管
内（in vitro）および生体内（in vivo）で行な
つた薬理学的実験により示された。試験管内にお
いては、下記に要約する方法にしたがいカルシウ
ム拮抗活性を調べた。心臓トロピズム（cardiac tropism）の検査 ウサギの乳頭筋を37℃に保たれたKREBS−
HENSELEIT溶液に入れ、1.5Hzの周波数（15V
における5msのパルス）にて電気刺戟した。 塩化カルシウムの正変力効果を累積投与量反応
曲線（cumulative dose−response curves）の
方法により検査した。 筋肉を入れた溶液に検査すべき物質を、働筋曲
線（agonist curves）を測定する15分前に加え
た。血管トロピズムの検査 ウサギの摘出大動脈を螺旋状に切断して、これ
を37℃に保たれ、Ca++を含有せずかつK+（６
mg／のKCl）を加えて減極させたKREBS溶液
に入れた。 塩化カルシウムの累積濃度による収縮効果を検
査し、かつ検査する化合物の抗カルシウム効果を
大動脈を入れた溶液にそれらを添加してから15分
後に評価した。 分子薬理学の慣用のパラメータを次いでVAN
ROSSUMの技術〔ARCH.INT. PHARMACODYN。THER。第143巻、第299
−330頁（1963）〕を用いて測定した（競合拮抗作
用についてはpA2を測定し、非競合拮抗作用につ
いてはpD′2を測定した）。 これらの結果を下表に示す。
【表】 これらの結果は、、本発明の化合物が貴重な抗
カルシウム特性を有することを示し、化合物No.11
は心臓試験および血管試験の両者において最も高
い活性を有する化合物であり、化合物No.８の活性
も注目すべきである。他方、化合物No.１および３
はより顕著な心臓トロピズムを示すのに対し、化
合物No.６は主として血管トロピズムを示すことが
判明した。 生体内において、下記に要約する方法にしたが
い、麻酔された犬における血液動力学効果を測定
することにより抗アンギナ活性を検査した。 クロラロース（chloralose，100mg／Kgを静脈
内投与）で麻酔した犬につき、次のパラメータを
記録した： 心拍数：BECKMAN心摶計（ブランチＤ）
に接続した皮下ECG電極を用いる、 冠動脈流：STATHAM電磁流量計を用いる、 抗頻摶作用（イソプレナリンの正の変時効果の
抑制）。 これらのパラメータをベツクマン・ダイノグラ
フ（BECKMAN dynograph）に連続記録し、
かつ同時に作用の接続時間を測定した。 本発明の化合物は５mg／Kgの投与量にて静脈内
投与した。 変動％として表わして記録された結果を下記第
表に要約する。
【表】 これらの結果は、本発明の化合物が全て５mg／
Kgの投与量にて静脈内投与した後に徐摶活性を示
すことを示している。さらに、これら物質の大部
分は強力な抗頻摶作用を有する。最も貴重な抗ア
ンギナ活性を有する化合物は化合物11，８，２，
３および５であると思われる。 さらに、本発明の化合物は低毒性を有すること
が判明した。ネズミに対する経口投与におけるそ
の急性毒性は、一般に500mg／Kgより大きい投与
量に相当する。 この薬理学的性質の組み合せは、本発明の化合
物をヒトの治療において、たとえば狭心症、高血
圧症または律動障害（rhythmic disturbances）
のような心臓血管障害の治療に対する薬剤として
使用する可能性を示す。 慣用の医薬賦形剤と組み合せた場合、これら化
合物は経腸的または非経口的、好ましくは経口的
または静脈内で体重１Kg当り１〜15mgの１日投与
量にて投与することができる。 適する補助薬と混合して、化合物またはその
塩は、たとえばピル、錠剤などの固体投与単位形
に圧縮することができ、或いはカプセルに加工す
ることができる。適する液体を用いて、本発明に
よる化合物は溶液、懸濁液または乳液の形態で注
射製剤または経口製剤として使用することもでき
る。 式の化合物はキラル炭素を有し、その結果ラ
セミ混合物および個々の光学対掌体も可能で
ある。ラセミ混合物並びに個々の光学対掌体の両
者も本発明の化合物に属する。個々の光学対掌体
は、ラセミ混合物の分割により、或いは光学活性
の出発物質を直接使用して常法により製造するこ
とができる。 Ｘの定義におけるアルキル基は、１〜６個の炭
素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する線状も
しくは分枝鎖のアルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、ブチルもしくはイソブチルであ
る。メチル基が特に好適である。 Ｘで定義したアルコキシ基におけるアルキル基
も同じ意味を有する。 Ｘの定義におけるハロゲンは好ましくは塩素ま
たは臭素である。 実施例 １ ２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−イソブトキシ−Ｎ
−（３，４−メチレンジオキシ）−フエニル−Ｎ
−ベンジル−プロピルアミン 42ｇ（0.3モル）の塩化ベンゾイルを室温にて
トルエン500ml中の41ｇ（0.3モル）の３，４−メ
チレンジオキシアニリンと75ml（0.9モル）のト
リエチルアミンとを含有する反応器に滴加し、次
いでこの混合物を40℃にて４時間加熱した。反応
混合物を室温に戻し、さらに20ｇの塩化ベンゾイ
ルと30mlのトルエチルアミンとを加え、そして混
合物を40℃にて９時間加熱した。反応の完結後、
生成した沈澱物を別し、炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、次いで水洗した。 次いで、生成物を塩化メチレン中に溶解させ、
溶液を水洗し、有機相を脱水し、そして溶剤を蒸
留除去した。これにより、融点136℃の3′，4′−
メチレンジオキシ−ベンズアニリド40ｇが得られ
た。 第２段階で、15ｇ（0.06モル）の上記アミドを
10N水酸化ナトリウム溶液100mlを含有する反応
器に導入し、そしてこの混合物を80℃で３時間加
熱し、室温まで戻し、その後1.3ｇ（0.006モル）
の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムおよび15
ｇの１−（２−クロル−３−イソブトキシ）−プロ
ピル−ピロリジンを加え、そして混合物を70℃で
６時間加熱した。生成したアミドを塩化メチレン
で抽出した。有機相を脱水し、溶剤を除去し、か
つ残留物を蒸留して沸点213℃／0.5mmHgのＮ−
〔２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−イソブトキシ〕−プ
ロピル−3′，4′−メチレンジオキシ−ベンズアニ
リド18ｇを得た。 第３段階において、６ｇ（0.12モル）の硼水素
化ナトリウムを75mlのテトラヒドロフラン中に導
入し、次いでテトラヒドロフラン３mlに溶解した
17ｇ（0.039モル）の上記アミドを滴加した。反
応混合物を窒素流の下に保ちながら、テトラヒド
ロフラン50ml中に溶解した三弗化硼素エチルエー
テル化物37mlを滴加し、その後この反応を撹拌し
ながら４時間進行させた。次いで、混合物を60ml
の2N塩酸溶液の添加により加水分解し、次いで
溶剤を蒸留除去した。混合物を2NのNaOHによ
りアルカリ性とし、塩基を塩化メチレンで抽出
し、有機相を脱水しそして溶剤を除去した。この
ようにして得られた生成物をフマル酸塩に変換し
かつこれをエタノールから再結晶化させた後、標
題に示した生成物13.5ｇがフマル酸塩として得ら
れ、これは124℃の融点と次の元素分析値とを有
した： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.14 7.27 5.32 実測値 66.15 7.16 5.26 実施例 ２ ２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−イソブトキシ−Ｎ
−（３−クロル）−フエニル−Ｎ−ベンジルプロ
ピルアミン 前記実施例の手順にしたがい3′−クロル−ベン
ズアニリドを先ず作成し、次いでこれを実施例１
に記載したと同様に１−（２−クロル−３−イソ
ブトキシ）−プロピル−ピロリジンで処理してＮ
−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−イソブトキシ〕−
プロピル−3′−クロル−ベンズアニリドを得た。 次いで、このアミドを還元した、THF15ml中
のBF3Et2O24mlの溶液を、０〜５℃に保たれた
THF30ml中の硼水素化ナトリウム5.1ｇの懸濁物
を含有する反応器に滴加した。次いで、反応を窒
素流の下で室温にて生ぜしめ、その間撹拌を４時
間続けた。次いで、反応混合物を100mlの20％塩
酸を添加し、次いで100mlの水を加えることによ
り加水分解した。有機溶剤を蒸留除去した後、残
留物を10N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性と
し、次いで標題に示した化合物を塩化メチレンで
抽出した。 抽出物を脱水しかつ溶剤を除去した後、化合物
をエタノールとエーテルとの混合物中でフマル酸
塩に変換し、そして酢酸エチルから再結晶した。
これにより、109℃の融点と次の元素分析値とを
有する生成物10ｇが得られた： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.04 7.21 5.42 実測値 66.20 7.32 5.49 実施例 ３ ２−（Ｎ−ピロリジノ）−３−イソブトキシ−Ｎ
−（４−ヒドロキシ）−フエニル−Ｎ−ベンジル
−プロピルアミン ４−ベンジルオキシアニリンと塩化ベンゾイル
とから出発して、4′−ベンジルオキシ−ベンズア
ニリドを先ず作成し、次いでこれを１−（２−ク
ロル−３−イソブトキシ）−プロピル−ピロリジ
ンと反応させてＮ−〔２−（Ｎ−ピロリジノ）−３
−イソブトキシ〕−プロピル−4′−ベンジルオキ
シ−ベンズアニリドを得た。 この化合物を次いで接触水素化により脱ベンジ
ル化した。3.7ｇの触媒（５％Pd／Ｃ）と37ｇの
上記アミドとを370mlの無水エタノールを含有す
るParr装置へ導入し、この反応混合物を次いで
HClで飽和したエタノールの添加によりPH１と
し、次いで混合物を28Kg／cm2の水素圧力下で４日
間撹拌し、触媒を２回交換した。反応が完結した
後、触媒を去しそしてエタノールを蒸留除去し
た。残留物をアンモニアでアルカリ性とし、塩基
を塩化メチレンで抽出して27ｇのＮ−〔２−（Ｎ−
ピロリジノ）−３−イソブトキシ〕−プロピル−
4′−ヒドロキシ−ベンズアニリドを得た。 最後の段階において、得られたアミドを前記実
施例に記載したと同様に還元した。 26ｇのアミ
ドと11ｇのNaBH4と50mlのBF3Et2OとをTHF中
で溶剤の還流温度にて６時間反応させ、次いで混
合物を6N塩酸180mlにより冷時に加水分解する
と、標題に示した化合物15.8ｇが131℃の融点と
次の元素分析値とを有するジ塩酸塩として得られ
た： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 63.29 7.96 6.15 実測値 63.10 8.06 6.02 上記実施例による化合物、並びに本発明による
他の幾つかの化合物（全て実施例１により製造）
を下表に要約する。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、アルコ
    キシ、アルキル、トリフルオロメチルもしくはメ
    チレンジオキシ基から選択される１個もしくは２
    個の基を示す］ の化合物およびその医薬上許容しうる塩。 ２ Ｘが二置換のパターンを示し、両置換基が同
    一である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｘがジハロ、ジメチル、ジメトキシもしくは
    メチレンジオキシの置換パターンを示す特許請求
    の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｘがメタもしくはパラ位置におけるモノ置換
    を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｘが３，４−メチレンジオキシ基を示す特許
    請求の範囲第３項記載の化合物。 ６ Ｘが２，６−ジメチル基を示す特許請求の範
    囲第３項記載の化合物。 ７ Ｘが３，４−ジクロル基を示す特許請求の範
    囲第３項記載の化合物。 ８ Ｘがパラメトキシまたはメタクロル基を示す
    特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ９ 式 ［式中、Halはハロゲンを示す］の化合物また
    はその酸付加塩を式 ［式中、、Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、アル
    コキシ、アルキル、トリフルオロメチルもしくは
    メチレンジオキシ基から選択される１個もしくは
    ２個の基を示し、かつＱは酸素または２個の水素
    （2H）のいずれかを示す］の化合物またはその酸
    付加塩と反応させ、その後Ｑが酸素の場合には得
    られるカルボニル含有化合物を還元し、かつ必要
    に応じ医薬上許容しうる酸付加塩に変換すること
    を特徴とする、式： ［式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、アルコ
    キシ、アルキル、トリフルオロメチルもしくはメ
    チレンジオキシ基から選択される１個もしくは２
    個の基を示す］ の化合物およびその医薬上許容しうる塩の製造方
    法。 １０ 化合物［Ａ］と［Ｂ］との反応を、先ずア
    ルカリ金属水素化物もしくはアミドを用いて式
    ［Ｂ］の化合物を金属化処理することにより容易
    にすることを特徴とする特許請求の範囲第９項記
    載の方法。 １１ 活性成分として、式： ［式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシル、アルコ
    キシ、アルキル、トリフルオロメチルもしくはメ
    チレンジオキシ基から選択される１個もしくは２
    個の基を示す］ の化合物およびその医薬上許容しうる塩を適当な
    賦形剤と共に含有することを特徴とする心臓血管
    障害、特に狭心症、高血圧症および律動障害に対
    する薬剤として有用な医薬組成物。 １２ 体重１Kg当り１〜15mgの１日投与量を投与
    しうるような量の活性成分を含有することを特徴
    とする特許請求の範囲第１１項記載の医薬組成
    物。
JP59201418A 1983-09-27 1984-09-26 ２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐３‐イソブトキシ‐ｎ‐置換‐フエニル‐ｎ‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用 Granted JPS6092279A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8315367 1983-09-27
FR8315367 1983-09-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6092279A JPS6092279A (ja) 1985-05-23
JPH0336836B2 true JPH0336836B2 (ja) 1991-06-03

Family

ID=9292587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59201418A Granted JPS6092279A (ja) 1983-09-27 1984-09-26 ２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐３‐イソブトキシ‐ｎ‐置換‐フエニル‐ｎ‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4645778A (ja)
EP (1) EP0138684B1 (ja)
JP (1) JPS6092279A (ja)
KR (1) KR910003711B1 (ja)
AT (1) ATE42100T1 (ja)
AU (1) AU569326B2 (ja)
CA (1) CA1235417A (ja)
DE (1) DE3477664D1 (ja)
DK (1) DK156396C (ja)
ES (1) ES536264A0 (ja)
FI (1) FI78081C (ja)
GR (1) GR80481B (ja)
HU (1) HU192589B (ja)
PT (1) PT79273B (ja)
ZA (1) ZA847508B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4758563A (en) * 1986-02-12 1988-07-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
US4727072A (en) * 1986-02-12 1988-02-23 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
DE3726633A1 (de) * 1987-08-11 1989-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3726632A1 (de) * 1987-08-11 1989-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4888335A (en) * 1988-07-25 1989-12-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
US5185362A (en) * 1988-09-14 1993-02-09 Mcneilab, Inc. Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5392764A (en) * 1977-01-25 1978-08-15 Ct Europ Rushierushiyu Mooberu Novel substituted propylamine and method for its production

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US30577A (en) * 1860-11-06 Truss-bridge
BE795735A (fr) * 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
GB2087233A (en) * 1980-09-30 1982-05-26 Akzo Nv Pharmaceutical compositions containing n-aryl ethanamines having anti-atherothrombosclerotic activity
FR2504925A1 (en) * 1981-05-04 1982-11-05 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay N-2-amino 3-alkoxy or phenoxy-propyl urea and thiourea derivs. - are cardiovascular agents esp. used to treat arrhythmia
GB8330197D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Akzo Nv Ether of n-propanolamine derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5392764A (en) * 1977-01-25 1978-08-15 Ct Europ Rushierushiyu Mooberu Novel substituted propylamine and method for its production

Also Published As

Publication number Publication date
EP0138684A3 (en) 1985-06-19
HU192589B (en) 1987-06-29
AU569326B2 (en) 1988-01-28
KR850002478A (ko) 1985-05-13
FI843785A0 (fi) 1984-09-26
DK156396B (da) 1989-08-14
DK156396C (da) 1990-01-08
JPS6092279A (ja) 1985-05-23
GR80481B (en) 1985-01-28
ES8602723A1 (es) 1985-12-01
FI78081C (fi) 1989-06-12
EP0138684B1 (fr) 1989-04-12
PT79273B (en) 1986-08-28
ES536264A0 (es) 1985-12-01
EP0138684A2 (fr) 1985-04-24
HUT36469A (en) 1985-09-30
ZA847508B (en) 1985-05-29
AU3354084A (en) 1985-04-04
DK451884D0 (da) 1984-09-21
DK451884A (da) 1985-03-28
KR910003711B1 (ko) 1991-06-08
FI78081B (fi) 1989-02-28
CA1235417A (en) 1988-04-19
DE3477664D1 (en) 1989-05-18
ATE42100T1 (de) 1989-04-15
PT79273A (en) 1984-10-01
US4645778A (en) 1987-02-24
FI843785L (fi) 1985-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH03291275A (ja) 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物
JPWO2002074746A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体
KR100447033B1 (ko) 신규한2-나프타미드유도체와이의치료제로서의사용
HRP930508A2 (en) Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives
JPS62111962A (ja) ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
US4139634A (en) Indole derivatives and process for preparing the same
JP4156799B2 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JPH0336836B2 (ja)
JPS6033424B2 (ja) フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬
JPS63156763A (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
PL183526B1 (pl) N-podstawione pochodne 3-azabicyklo [3.2.0] heptanu oraz sposób ich wytwarzania
JPH068285B2 (ja) 三環式アミン、その製法及び医薬組成物
JPH03169841A (ja) アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法
BG63632B1 (bg) N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
JPH02134347A (ja) テトラヒドロナフタレン及びインダン誘導体
JPS5948831B2 (ja) ベンゾチアゾ−ル誘導体、およびそれらの製造法
JP2545105B2 (ja) ２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリン−ｎ−アルキル誘導体
WO1998042692A1 (fr) Piperazines derivees d'amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
JPS63154663A (ja) ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
JPS60161971A (ja) ３‐アルコキシ‐２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐ｎ‐ピリミジニル‐またはｎ‐ピラジニルプロピルアミン
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
JP2568235B2 (ja) 新規の置換３−ピペリジンアミン類または３−アゼピンアミン類、それの製造方法および治療用途
FR2761069A1 (fr) Spiroamines derivees de dihydrobenzofuranes, leur preparation et leur application comme medicaments
JPH0344371A (ja) 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体