HU192589B - Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof - Google Patents

Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU192589B
HU192589B HU843653A HU365384A HU192589B HU 192589 B HU192589 B HU 192589B HU 843653 A HU843653 A HU 843653A HU 365384 A HU365384 A HU 365384A HU 192589 B HU192589 B HU 192589B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
hal
process according
compounds
Prior art date
Application number
HU843653A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36469A (en
Inventor
Montell
Simond
Michel Combourieu
Original Assignee
Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerm Cent Europ Rech Mauvernay filed Critical Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Publication of HUT36469A publication Critical patent/HUT36469A/hu
Publication of HU192589B publication Critical patent/HU192589B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű
2-(N-pirrolidino)-3-izobutoxi-N-helyettesített-fenil-N-benzil-propil-aminok, savaddiciós sóik és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben X helyettesítő jelentése egy vagy két halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, -4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy metilén-dioxi-csoport. A két helyettesítő azonos vagy különböző is lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletekből savaddiciós sókat képezhetünk például gyógyászati célra alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal, például hidrogén-kloriddai, fumársavval, maleinsavval, citromsavval vagy borostyánkősavval.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik közül előnyösek azok, amelyekben X két helyettesítőt jelent, ezen belül a két helyettesítő jelentése előnyösen azonos, például dihalogén-, dimetil-, dimetoxi- vagy metilén-dioxi-csoport. Különösen előnyösek ebben az összefüggésben az orto-, orto-dimetil-, a méta-, para-dihalogén és a méta-, para-metilén-dioxi helyettesítők.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját - ha X egy helyettesítőt jelent — azok a vegyületek képezik, amelyekben az X helyettesítő méta- vagy para-helyzetű. Különösen előnyösek ezek közül az X helyettesítőként meta-klór-, para-klór-, para-metoxi- vagy meta-metoxi-csoportot tartalmazó vegyületek.
Farmakológiái vizsgálatok igazolták, hogy a találmány szerint előállított vegyületek számottevő kardiovaszkuláris, különösen angina ellenes hatással, magas vérnyomás és ritmuszavar elleni hatással bírnak. Ez a kardiovaszkuláris hatásprofil meglepő módon sokkal hatásosabb és specifikusabb, mint az eddig ismert vegyüieteké. Az ismert vegyületek fenti célú alkalmazását például a 3962 238. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására számos, az analóg vegyületek előállítására ismerten alkalmazott eljárást használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például, ha az [A] általános képletű vegyületet - ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — vagy savaddíciós sóját [B] általános képletű vegyűlettel — ahol X jelentése az előzőekben megadott - vagy annak savaddíciós sójával kondenzációs reakcióba visszük, majd a kapott, karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezőszenei redukáljuk.
Az előbbi kondenzációs reakcióban a [B] általános 5 képletű vegyületet az [A] általános képletű vegyűlettel előnyösen bázikus anyag, például nátrium-hidroxid vagy . kvaterner animónium-vegyület jelenlétében reagáltatjuk. 1 A kondenzációs reakció egy változata szerint a [B] ! általános képletű vegyületre először szakember számára ismert reagensekkel, például nátrium-hidriddel, nátriummal, káliummal vagy lítium-amiddal szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban való reagáltatás révén fématomot viszünk.
A hidrogénezést előnyösen fém-hidriddel vagy komplex fém-hidriddel, például diboránnal vagy nátrium-bór-hidriddel végezzük.
A [B] általános képletű kiindulási vegyületet [Cj és [D] általános képletű vegyületek reagáltatásával - a he20 lyettesítők jelentése az előzőekben megadott — állítjuk elő.
A találmány szerint előállított vegyületek kardiovaszkuláris hatását in vitro és in vivő farmakológiai vizsgálatokkal igazoltuk. In vitro a kalcium antagonista aktivi2b tást vizsgáltuk a következőkben összefoglalt módszer szerint:
Szivtropizmus vizsgálata
Nyúl papilláris izmát Krebs-Henseleit oldatba helyezzük, 37 °C hőmérsékleten tartjuk és 1,5 Hz frekvenciájú árammal — 15 V feszültségen, 5 ms ütemben - elektromosad stimuláljuk.
Kalcium-klorid izomösszehúzást befolyásoló pozitív hatását kumulatív dózis-válasz görbék módszerével vizs3b gáljuk.
A vizsgálandó anyagot 15 perccel az agonista görbék meghatározása előtt adjuk az izmot tartalmazó oldatba.
Vaszkuláris tropizmus vizsgálata
Nyúl izolált aortáját spirálokra daraboljuk, 37 °C-on tartott, Ca2* ionoktól mentes és K+ ionokban dúsított (6 mg KCl-ot adagolunk literenként hozzá) Krebs oldatba helyezzük a depolarizálás érdekében.
A kumulált kalcium-klorid koncentrációk összehúzó hatását vizsgáljuk és a vizsgált vegyületek kalcium ellen
I. táblázat
Vegyület száma (ld. III. táblázat) Papilláris izom Izolált aorta
PA2 pü2 pA2 pD2
1 4,30 ±0,24 3,81 ±0,20 4,83 ±0,28 5,08 ±0,27
3 4,87+0,40 4,5 10 4 mól/l-nél 4,70 ±0,38 4,00 ±0,24
5 hatástalan 10 “4 mól/l-nél — 4,83 ±0,27 4,71 ±0,20
6 3,41 mól/l-nél — 5,19 ±0,37 3,73 ±0,50
7 hatástalan 104 mól/l-nél — 4,70 ±0,60 3,85 ±0,43
8 4,67 10”5 mól/l-nél 3,69 10-4 mól/l-nél 5,21 ±0,65 4,87 ±0,48
11 5,44 ±0,26 teljes gátlás 10-4 mól/l-nél 4,94 ± 0,43 4,80 ± 0,05
192 589 kifejtett hatását az aortát tartalmazó oldathoz való hozzáadásuk után 15 perccel értékeljük.
Van Rossum [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330 (1963)] eljárásával meghatározzuk a molekuláris farmakológiában szokásos paramétereket — a kompé- 5 ti tív antagonizmus jellemzésére a pA2, a nem kompetitív antagonizmus jellemzésére a pD) értéket.
Eredményeinket az I. táblázatban mutatjuk be.
Az 1. táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek jelentős 10 kalcium ellenes hatással bírnak. All. számú vegyület a leghatásosabb mind a szív, mind az ér vizsgálatánál, jelentős a 8. számú vegyület aktivitása is.Másrészt azt találtuk, hogy az 1. és 3. számú vegyületek jelentősebb hatással bírnak a szívre, mig a 6. számú vegyület döntően az 15 érre hat.
Az in vivő anti-anginás aktivitást anesztetizált kutyában vizsgáljuk a hemodinamikai hatás mérésével, a következőkben összefoglalt módszerrel.
A kutyát 100 mg/kg intravénásán beadott chloralose- 20 val anesztetizáljuk és a következő adatokat jegyezzük fel:
- pulzusszám, Beckman kardiotachiméterhez (D II ág) kapcsolt, bőr alá helyezett ECG elektródákkal mérve,
- koszorúér artériás áramlás Stathain elektromágneses áramlásmérővel regisztrálva, 25
- antitachikardiás hatás (izoprenalin pozitív kronotropikus hatásának gátlása).
Ezeket a paramétereket Beckman dinográfon folyamatosan regisztráltuk, és egyidejűleg a hatás időtartamát is mértük. 30
A találmány szerint előállított vegyületeket 5 mg/kg dózisban intravénásán adjuk be.
Eredményeinket %-os változásban kifejezve a II. táblázatban összegezzük.
II. Táblázat
A találmány szerint előállított vegyületek toxikus hálását alacsonynak találtuk. Egérnek orálisan adagolva akut toxicitásuk 500 mg/kg dózisnál nagyobb dózisnak megfelelő.
A farmakológiai sajátságok ilyen együttese a találmány szerint előállított vegyületek humán terápiás alkalmazásának lehetőségére, azaz kardiovaszkuláris rendellenességek, például angina pectoris, magas vérnyomás vagy szívritmus zavarok kezelésének lehetőségére utal.
A találmány szerint előállított vegyületeket szokásosan alkalmazott gyógyászati hordozó és/vagy segédanyagokkal enterálisan vagy parenterábsan, előnyösen orálisan vagy intravénásán beadható készítményekké alakítIiatjuk. A napi dózis 1-15 mg/testsúly kg.
Az (1) általános képletű ve'gyületek vagy sóik megfelelő segédanyagokkal szilárd egységdózissá, például pilulívá, tablettává stb. préselhetek vagy kapszulába töltve szerelhetők ki. Megfelelő folyadék alkalmazásával injekciós vagy orrba adagolandó készítményekké alakíthatók, rmelyek oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájúak.
Az (I) általános képletű vegyületek királis szénatomot tartalmaznak, ennek következtében ezek a vegyületek racém elegy vagy elkülönített optikai cnantiomerek formájában fordulhatnak elő. Mind a racém elegy, mind az egyes optikai enantiomerek előállítása a találmány körébe tartozik. Az egyes optikai enantiomerek ismert mócon a racém elegy rezolválásával vagy optikailag aktív kihdulási vegyületek alkalmazásával állíthatók elő.
Az X helyettesitőként szereplő alkilcsoport egyenesvagy elágazóláncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, butil-vagy izobutilcsoport, előnyösen metilcsoport.
Az X helyettesítőként szereplő alkoxiesoport alkilrészének jelentése a fentivel azonos.
Az X helyettesítőként szereplő halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom.
es ‘3 ri aj :3 «
Pulzusszám
Koszorúér áramlás Antitachikardiás hatás
s a υ £2 a aj
c •a F
o ¢3 o
••a a 3
> H >
2 -11 >45 +39 10 -51 15
3 -24 >45 +196 20 -63 30
4 -27 >45 +32 3 -60 >45
5 -20 >45 +98 15 -45 15
6 -32 >45 +20 1 -64 >45
7 -23 45 +31 5 -54 45
8 -36 35 +85 15 -28 15
11 -50 >45 +116 20 -47 45,
A táblázatban bemutatott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított valamennyi vegyület 5 mg/kg dózisban intravénásán beadva szívverést lassító θ° hatást mutat.
Ezen túlmenően a vegyületek többsége jelentős antitachikardiás hatással bír. Úgy látszik, hogy antianginás aktivitás szempontjából a 11., 8., 2., 3. és 5. számú vegyületek a Jeghatásosabbak. 65
I. Példa
2-(N-Pirrolidino)-3-izobutoxi-N-(3,4-metilén-dioxi)-fenil-N-benzil-propil-am in előállítása g (0,3 mól) benzoil-kloridot szobahőmérsékleten 500 ml toluolban oldott 41 g(0,3 mól)3,4-metilén-dioxi-uiilint és 75 ml (0,9 mól) trietil-amint tartalmazó reaktorba csöpögtetünk. Az elegyet ezután 4 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, újabb 20 g benzoil-kloridot és 30 ml trietil-amint adunk hozzá és 9 órán át ismét 40 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeztével a keletkezett csapadékot kiszűrjük, nátriumskarbonát-oidattai, majd vízzel mossuk.
A kapott csapadékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. Ily módon 40 g 3 ,4 -met lén-dioxi-benzanilidet nyerünk, a vegyület olvadáspontja 136 °C.
Második szakaszban 15 g (0,06 mól) fenti amidot viszünk 100 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó reaktorba, és az elegyet 3 órán át 80 °C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, Ezután 1,3 g (0,006 mól) benzil-trietil-ammónium-kloridot és 15 g l-(2-klór-3-izobutoxi)-propil-pirrolidint adunk hozzá, és az elegyet 6 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk. A keletkező amidot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szár tjük, az oldószert lepároljuk róla, majd a visszamaradó
-3192 539 anyagot desztilláljuk. Ily, módon 18 g N-.[2-(N-pirrolidino)-3-izobutoxi]-piOpil-3’,4’-metilén-dioxi-benzanilidet nyerünk. A kapott vegyület forráspontja 213 °C/6 4,2 Pa.
A harmadik szakaszban 6 g (0,12 mól) nátrium-bor hidridet adunk 75 ml tetrahidrofuránhoz, majd 17 g (0,039 mól) fenti amid 35 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet nitrogénáram alatt tartva 50 ml tetrahidrofuránban oldott 37 ml bór-trifluorid-etil-éterátot csepegtetünk hozzá, majd az adagolás befejeztével a reagáltatást 4 órán át keverés mellett folytatjuk. Az elegyet ezután 60 ml 2 nhidrogén-klorid-oldat hozzáadásával hidrolizáljuk, majd az oldószert kidesztilláljuk belőle. Ezután az elegyet 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és kidesztilláljuk belőle az oldószert. Az így kapott terméket fumarátsóvá alakítjuk és a sót etanolból átkristályositjuk. Ily módon 13,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk fumarátsó formájában. A kapott termék olvadáspontja 124 °C. Elemzési eredmények:
számított: C% = 66,14, H% = 7,27, N% = 5,32, talált: C% = 66,15, H% = 7,16, N% = 5,26.
2. Példa
2fN-PirrolidinoJ-3-izobutoxi-N-( 3-klór)-fenil-N-benzil-p rop il-ι in ii i elüti Iii tása
Az 1. példa szerinti eljárással először 3 -klór-benzanilidet állítunk elő, majd ezt az 1. példában ismertetett módon l-(2-klói-3-izobutoxi)-propil-pirrolidinnel reagáltatva N-f2-(N-pirrolidino)-3-izobutoxi]-propü-3 ’-klór-benzanüiddé alakítjuk.
Az amidot ezt követően redukáljuk. 15 ml tetrahidrofuránban oldott 24 ml BF3Et2O-t cseppenként adagolunk 5,1 g nátrium-bór-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült, 0-5 °C-os szuszpenzióját tartalmazó reaktorba. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt 0-5 °C-on tartjuk, majd a reagáltatást szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, keverés mellett 4 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml 20 %-os hidrogén-klorid-oldat majd 100 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A szerves fázist kidesztilláljuk az elegyből, a visszamaradó anyagot 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd az oldatból metilén-kloriddal kiextraháljuk a cím szerinti vegyületet.
Az extraktumot szárítjuk, majd eltávolítjuk belőle az oldószert. A kapott anyagot etanol-éter elegyben felvesszük és fumarátsóvá alakítjuk. A kapott sót etil-acetátból átkristályositjuk. Ily módon 10 g cím szerinti terméket nyerünk fumarátsó formájában. A kapott termék olvadáspontja 109 °C.
Elemzési eredmények:
számított: C% = 65,04, H% = 7,21, N% = 5,42, talált: C% = 66,20, H% = 7,32, N% = 5,49.
3. Példa
2-(N-Pirrolidíno)-3-izobutoxi-N-(4-hidroxi)-fenil-N-benzil-propil-amin előállítása
Először 4-benzil-oxi-anilin és benzoil-klorid reagáltatásával 4 -benzil-oxi-benzanilidet állítunk elő, majd a kapott vegyületet l-(2-klór-3-izobutoxi)-propil-pirrolidinnel reagáltatva N-[2-(N-pirrolidino)-3-izobutoxi]-propil-4 -benzil-oxi-benzaniliddé alakítjuk.
Ez utóbbi vegyületet ezután katalitikus hidrogénezéssel debenzilezzük. 370 ml abszolút etanolt tartalmazó Parr készülékbe 37 g fenti amidot 3,7 g 5 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort viszünk, majd a reakcióelegyet hidrogén-kloriddal telített etanollal pH = 1-re savanyítjuk, és az elegyet keverés mellett 2745 kPa nyomású hidrogénatmoszférában tartjuk 4 napon át, miközben a katalizátort kétszer cseréljük. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből, a szűrletből az etanolt kidesztilláljuk, a visszamaradó anyagot ammóniával meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Dy módon 27 g N-[2-(N-pirrolidino)-3-izobutoxi]-propD-4’-hidroxi-benzanilidet nyerünk.
Utolsó szakaszként a kapott amidot az előző példákban ismertetett módon redukáljuk;, g amid, 11 g nátrium-bór-hidrid és 50 ml BF3Et2O tetrahidrofurános elegyét 6 órán át az oldószer forráshőmérsékletén tartjuk, majd hidegen 180 ml 6 nhidrogén-kloriddal hidroŰzáljuk. Ily módon 15,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid-sója formájában. A kapott termék olvadáspontja 131 °C.
Elemzési eredmények:
számított: C% = 63,29, H% = 7,96, N% = 6,15, talált: C% = 63,10,- H% = 8,06, N% = 6,02.
Az előző példák szerint előáUított vegyületek és néhány más, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület jellemzőit a III. táblázatban foglaljuk össze.
III. táblázat
A táblázatban szereplő vegyületek az (I) általános képlet alá tartoznak.
A vegyület száma X só O.p. °C
1 4-CH3 fűm arát 127
2 3,4-diCl — 68
3 4-OCH3 fumarát 136
4 4-Cl — 74
5xx 3-Cl fumarát 109
6 3-CF3 HCl 150
7 3,5-diCl HCl 142
8 2,6-di-CH3 HCl 181
9 2—OCH3 fumarát 104
10xxx 4-OH 2 HCl 131
llx 3,4O-CH2-O fumarát 124
12 3-Bf s- oxalát 137,5
x Az 1. példa szerinti vegyület xx A 2. példa szerinti vegyület xxx A 3. példa szerinti vegyület

Claims (10)

1. Eljárás új (1) általános képletű vegyületek - a képletben X helyettesítő jelentése egy vagy két halogénatom, hidroxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, 1 -4 szénatomos alkil-,
192 589 trifluor-metilcsoport vagy metilén-dioxi-csoport, X két helyettesítő jelentése esetén a csoportok azonosak vagy különbözőek — és gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy [A] általános képletű vegyületet — ahol Hal jelentése halogénatom — 5 [B] általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, maji) a kapott, karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet redukáljuk — a redukálást előnyösen nátrium-bór-hidriddel vagy diboránnal végezzük és kívánt esetben a kapott vegyületet 10 gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk. !
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az [A] általános képletű vegyületet - ahol Hal jelentése az 1. igénypontban megadott - X jelentésében két egymással azonos helyettesítőt tartalmazó [B] álta- 15 lános képletű vegyülettel - ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az [A] általános képletű vegyületet — ahol Hal jelentése az 1. igénypontban megadott - X helyettesítő- 20 ként két halogénatomot, két metil-, két metoxi-csoportot vagy metüén-dioxi-csoportot tartalmazó [B] általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az [A] általános képletű vegyületet — ahol Hal je- 25 lentése az 1. igénypontban megadott — X jelentésében egy méta- vagy para-helyzetű helyettesítőt tartalmazó [Bj általános képletű vegyülettel - álról Xjelentése az
1. igénypontban megadott — reagáltatjuk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 30 .. hogy az [A] általános képletű vegyületet — ahol Hal jelentése az 1. igénypontban megadott — X helyettesítőként 3,4-metüén-dioxi-csoportot tartalmazó [B] általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
6. A 3. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az [A] általános képletű vegyületet - ahol Hal jelentése az 1. igénypontban megadott — X helyettesítőként 2,6-dimetil-csoportokat tartalmazó [B] általáros képletű vegyülettel reagáltatjuk.
7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, fogy az [A] általános képletű vegyületet — ahol Hal jelentése az 1. igénypontban megadott — X helyettesítőként 3,4-diklór-csoportokat tartalmazó [B] általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az [A] általános képletű vegyületet - ahol Hal jelentése az 1. igénypontban megadott - X helyettesitőként p-metoxi- vagy m-klór-csoportot tartalmazó [B] általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
9. Eljárás kardiovaszkuláris rendellenességek, különösen angina pectoris, magas vérnyomás és ritmuszavarok ellen hatásos gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, a< 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben X jelentése az 1. igény pontban megadott — vagy gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóját gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyaggal összekeverve készítménnyé alakítunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1—15 mg/testsúly kg napi dózisnak megfelelő hatóanyagot alkalmazunk.
HU843653A 1983-09-27 1984-09-26 Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof HU192589B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8315367 1983-09-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36469A HUT36469A (en) 1985-09-30
HU192589B true HU192589B (en) 1987-06-29

Family

ID=9292587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843653A HU192589B (en) 1983-09-27 1984-09-26 Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4645778A (hu)
EP (1) EP0138684B1 (hu)
JP (1) JPS6092279A (hu)
KR (1) KR910003711B1 (hu)
AT (1) ATE42100T1 (hu)
AU (1) AU569326B2 (hu)
CA (1) CA1235417A (hu)
DE (1) DE3477664D1 (hu)
DK (1) DK156396C (hu)
ES (1) ES536264A0 (hu)
FI (1) FI78081C (hu)
GR (1) GR80481B (hu)
HU (1) HU192589B (hu)
PT (1) PT79273B (hu)
ZA (1) ZA847508B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727072A (en) * 1986-02-12 1988-02-23 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
US4758563A (en) * 1986-02-12 1988-07-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
DE3726633A1 (de) * 1987-08-11 1989-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3726632A1 (de) * 1987-08-11 1989-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4888335A (en) * 1988-07-25 1989-12-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
US5185362A (en) * 1988-09-14 1993-02-09 Mcneilab, Inc. Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US30577A (en) * 1860-11-06 Truss-bridge
BE795735A (fr) * 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
FR2378024A1 (fr) * 1977-01-25 1978-08-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelle propylamine substituee, obtention et application
GB2087233A (en) * 1980-09-30 1982-05-26 Akzo Nv Pharmaceutical compositions containing n-aryl ethanamines having anti-atherothrombosclerotic activity
FR2504925A1 (en) * 1981-05-04 1982-11-05 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay N-2-amino 3-alkoxy or phenoxy-propyl urea and thiourea derivs. - are cardiovascular agents esp. used to treat arrhythmia
GB8330197D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Akzo Nv Ether of n-propanolamine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6092279A (ja) 1985-05-23
EP0138684A3 (en) 1985-06-19
DK156396B (da) 1989-08-14
CA1235417A (en) 1988-04-19
AU3354084A (en) 1985-04-04
ES8602723A1 (es) 1985-12-01
FI78081C (fi) 1989-06-12
EP0138684B1 (fr) 1989-04-12
ES536264A0 (es) 1985-12-01
DK156396C (da) 1990-01-08
ZA847508B (en) 1985-05-29
GR80481B (en) 1985-01-28
FI843785L (fi) 1985-03-28
KR850002478A (ko) 1985-05-13
KR910003711B1 (ko) 1991-06-08
DK451884D0 (da) 1984-09-21
US4645778A (en) 1987-02-24
DE3477664D1 (en) 1989-05-18
AU569326B2 (en) 1988-01-28
FI78081B (fi) 1989-02-28
DK451884A (da) 1985-03-28
EP0138684A2 (fr) 1985-04-24
PT79273A (en) 1984-10-01
PT79273B (en) 1986-08-28
ATE42100T1 (de) 1989-04-15
HUT36469A (en) 1985-09-30
FI843785A0 (fi) 1984-09-26
JPH0336836B2 (hu) 1991-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4007196A (en) 4-Phenylpiperidine compounds
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4202896A (en) N-Benzhydryloxyethyl-N-phenylpropyl-piperazines
JPH03503163A (ja) 新規アミン、その使用及び製法
JPS58118582A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２，６−ピペリジンジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
DE60011817T2 (de) 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl und -tetrahydropyridyl-derivate
HU185975B (en) Process forproducing new, benzoaxazolinone derivatives substituted with an aminoalkohol- or aminoketone chain at the 6 position and pharmaceutically acceptable salts thereof
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
WO1992022527A2 (en) 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists
FI77456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
HU192589B (en) Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE61901B1 (en) &#34;Substituted 1h-imidazoles&#34;
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
FR2663929A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
SU810080A3 (ru) Способ получени производных дибензо/ / /1,3,6/ диОКСАзОциНАили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй
JPS6124579A (ja) 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
HU178147B (en) Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee