KR100191362B1 - 피페라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들면, 불안과 같은 CNS-질환의 치료를 위해 사용될 수 있는 5-HT1A결합체이다.
상기식에서,
A는 하나 이상의 저급알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬렌쇄이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이며,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
R2는 모노 - 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며,
R3는 수소, 저급알킬 또는 하이드록시이고,
R4는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다.

Description

피페라진 유도체
본 발명은 피페라진 유도체, 이외 제조방법, 이외 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 신규한 화합물은 5-HT수용체에 결함함으로써 중추신경계에 작용(하기에서 보다 상세히 설명된다)하며, 따라서 인간 및 기타 포유동물을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다 :
상기식에서,
A는 하나 이상의 자급 알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소구 1또는 2의 알킬렌쇄이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이며,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
R2은 모노 - 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며,
R3은 수소, 저급알킬 또는 하이드록시이고,
R4은 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다.
본 명세서에서 사용된 용어 저급은 탄소수 1내지 6의 라디칼을 의미한다. 바람직하게는 이러한 라디칼의 탄소수는 1 내지 4이다. 저급 알킬 라디칼의 예의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부필, 3급 - 부틸, 펜틸 및 이소펜틸이다.
본 명세서에서 사용된 아릴은 하나 이상의 치환제에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼(예 : 페닐 또는 나프틸)을 의미한다. 예를 들면 R1이 아릴인 경우, 이것은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, n 또는 i - 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필 메톡시), 할로겐, 할로(저급)알킬(예 : 트리플루오로메틸), 니트로, 아미노, (저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 페닐, 할로페닐, (저급)알킬페닐 또는(저급)알콕시페닐 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼일 수 있다.
R4가 아릴인 경우, 이것은 예를 들면, 하나 이상의 상기 제시된 치환제에 의해 및/또는 하나 이상의 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬 (예 : 하이드록시 메틸), -CONR5R6(여기서, R5및 R6은 각각 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 -NHSO2(저급)알킬 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼일 수 있다.
바람직하게는 아릴 라디칼 R4는 오르토 위치에서 치환체(예 : 저급 알콕시)를 함유한다. R4의 특히 바람직한 예는 O-(저급)알콜시페닐(예 : 메톡시페닐)이다.
용어 헤체로아릴은 하나 이상의 헤테로 환 원자(예 : 산소, 질소, 황)를 함유하는 방향족 라디칼을 의미하여, 이것은 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼 R1에 대한 바람직한 치환체의 예는 아릴 라디칼 R1에 대해 상기에서 제시되었으며, 헤테로아릴 라디칼 R4에 대한 바람직한 치환체의 예는 아릴 라디칼 R4에 대해 상기에서 제시되었다.
헤테로아릴 라디칼은 예를 들면, 환 원자수 11개 이하의 모노 - 또는 비사이클릭일 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 예를 들면, 환 원자수 5 내지 7의 모노사이클릭라디칼 또는 환 원자수 9 내지 11의 비사이클릭 라디칼일 수 있다. 바람직하게는 헤테로 환은 추가로 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으면서 질소 헤테로원자를 함유한다.
헤테로아릴 그룹 R1의 예는 치환되거나 비치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 옥사디아졸릴 테트라졸릴 및 옥사디어졸릴이다.
이들 그룹은 환 헤테로원자 또는 환 탄소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 헤테르아릴 그룹 R4의 예는 치환되거나 비치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
R2는 모노 - 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭이 라디칼이다. 이 라디칼은 라디칼 R1과 관련하여 제시된 바람직한 예를 포함하는 상기에서 언급된 것들과 같은 헤테로아릴 라디칼일 수 있다. 또한, R2는 완전히 또는 부분적으로 포화된 모노 - 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 모노 또는 비사이클릭 환은 하나 이상의 헤테로 환 원자(예 : 산소, 질소 및 또는 황)를 함유하며, 하나 이상의 치환체(예 : 그룹 R1에 대해 상기에서 제시된 것과 같음)에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 모노 또는 비사이클릭 환의 탄소수는 10이하가 바람직하다. 그 예로는 치환되거나 비치환된 이미다졸릴리닐, 옥사졸닐, 피졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 아제피닐을 포함한다.
라디칼 -A-의 예에는 -CH2- -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)- 및 -CH2-C(CH3)2-를 포함한다.
바람직한 화합물은 독립적으로 또는 조합하여 하기 치환체를 갖는다 :
(a) A는 CH2이다.
(b) R1은 아릴, 바람직하게는 페닐이다.
(c) R2는 1H 이미다졸 - 1 -일이다.
(d) R3은 수소이다.
(e) R4는 아릴이다.
(f) R은 수소이다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있는 출발물질 또는 공지된 출발물질로부터 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 한 방법은 일반식(II)의 피페라진 유도체를 일반식(III)의 그룹을 제공하기 위한 알킬화제를 사용하여 알키롸시킴을 포함한다.
알킬화제는 예를 들면 일반식(IV)의 화합물일 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 A는 상기에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐 또는 알킬 - 또는 아릴 - 설포닐옥시 그룹과 같은 이탈그룹이다.
또다른 알킬화제는 일반식(V)
(여기서, 그룹 R1및 R2중의 하나 이상은 전자 구인 그룹, 예를 들면 치환되거나 비치환된 2 - 또는 4 - 피리닐, 2 - 또는 4 - 피리미닐 또는 2 - 피라지닐 그룹이다)의 불포화 화합물일 수 있고, 일반식(V)의 화합물은 미카엘(Michael) 반응에 의해 일반식 (II)의 피페라진 화합물과 반응시킨다.
일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(VI)의 아미드를 환원시킴으로써 제조할 수 있다 :
상기식에서,
R, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고,
A1은 하나 또는 두 개의 (저급)알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 메틸렌이다.
환원반응은 예를 들면, 수소화물 전이제(예 : 보란 - 디메틸설파이드 또는 수소화알루미늄 리튬)를 사용하여 수행할 수 있다. 일반식(VI)의 출발 아미드는 상기 일반식(II)의 피페라진 유도체를 일반식(VII)의 산의 아실화 유도체로 아실화시킴으로써 제조할 수 있다 :
아실화 유도체는 예를 들면, 산 클로라이드일 수 있다.
R1또는 R2가 환 N - 원자를 통해 결합된 헤테로사이클릭 라디칼인 본 발명의 화합물은 일반식 R1H, 또는 R2H의 헤테로사이클릭 화합물, 에를 들면 이미다졸을 일반식 (VIIIa) 또는 일반식(VIIIb)의 화합물과 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다 :
상기식에서,
R, R1, R2, R3, R4및 A는 상기에서 정의한 바와 같고,
Y할로겐 또는 알킬 - 또는 아릴 - 설포닐옥시 그룹과 같은 이탈그룹이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 일반식(IX)의 화합물을 아릴화시키거나 헤테로아릴화시킴을 포함한다 :
예를 들면, 일반식(IX)의 화합물을 전자 구인 그룹(예 : -CHO, 시아노, 니트로)에 의해 치환된 플루오로벤젠과 반응시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 일반식(X)의 음이온을 갖는 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴을 포함한다 :
상기식에서,
X는 친핵성 치환으로 활성화된 이탈 그룹이다.
예를 들면, R2는 전자 구인 라디칼(예 : 치환되거나 비치환된 2 - 또는 4 - 피리닐, 2 - 또는 4 - 피리미닐 또는 2 - 피라지닐 그룹이다)이고, X는 불소와 같은 이탈 그룹이다.
라디칼 R1도 또한, 바람직하게는 전자 구인 그룹이다. 음이온(X)는 일반식(XII)의 화합물을 염기(예 : n - 부틸 리튬)와 반응시킴으로서 제조할 수 있다 :
본 발명의 화합물은 또한(예를 들면 강염기을 사용하여)일반식(XIII)의 화합물의 음이온을 형성시키고 일반식(XIV)의 화합물과 반응시킴으로서 제조할 수 있다 :
상기식에서, A, R, R1, R2, R3, 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고,
Y는 할로겐 또는 알킬 - 또는 아릴 - 설포닐옥시 그룹과 같은 이탈 그룹이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법으로 일반식(XV)의 화합물을 본 발명의 화합물로 폐환시킨다.
상시식에서,
R, R1, R3, R4및 A는 상기에서 정의한 바와 같고,
R2는 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼의 전구체인 비페화된 그룹이다.
페환경은 그 자체가 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, R2'는 아미드옥심(예 : 아세트아미드옥심)을 반응시켜 R2가 1, 2, 4 - 옥사디아졸 - 5 - 일 라디칼인 화합물을 수득함으로써 폐환될 수 있는 알콕시카보닐 그룹일 수 있다.
본 명세서에서 언급된 기타 다른 방법의 경우, 그룹 R4또는 그룹 R1및/또는 R2에 대한 치환체는 공지된 방법에 의해 목적하는 치환체로 전환될 수 있는 치환체가 아닌 다름 치환체이다.
에를 들면, -CHO 치환체는 하이드록시메틸로 환원될 수 있고, 니트로 그룹은 설폰화되어 -NHSO2(저급)알킬 치환체를 제공할 수 있는 아미노 그룹으로 환원될 수 있으며, 시아노 그룹은 에스테르화되거나 아미드로전환될 수 있는 산으로 가수분해될 수 있다.
더욱이, 헤테로사이클릭 그룹, R1및 R2는 그 자체가 공지된 방법으로 또다른 헤테로사이클릭 그룹으로 전환될 수 있다.
상기에서 기술된 방법을 수행하여 유리 염기 또는 산 부가염형태로 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산부가염으로 수득될 경우, 유리 염기는 산 부가염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득할 수 있다.
역으로, 본 발명의 생성물이 유리 염기인 경우, 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기를 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 방법에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 그 용액을 산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
산 부가염의 예는 황상, 염산, 브롬화수소산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산, p - 톨루엔설폰산, 옥살산 및 석신산과 같은 무기 및 유기산으로부터 형성되는 염이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있기 때문에 화합물은 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 예를 들면, 라세미체 또는 광학적으로 활성인 형태일 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 라세미체를 분해하거나 비대칭 합성으로 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 갖는다. 특히 이들은 5-HT 수용체와 결합함으로써 중추신경계에 작용한다. 약리학적 시험에서 화합물은 특히 5-HT1A형태의 반응체와 결합하는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 화합물은 5-HT1A형태의 수용체에 선택적으로 결합한다. 다수가 약리학적 시험에서 5-HT1A길항제로서의 활성을 나타낸다. 화합물의 약리학적 시험 결과 이들이 포유동물, 특히 인간의 불안 및 우울증과 같은 신경 - 정신 질환의 치료를 위해 사용될 수 있음을 알 수 있다.
이들은 또한 저혈압제 및 수면/기상 사이클을 조절하고 행동 및/또는 성적 기능을 불러일으키는 제제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 문헌[B S Alexander 및 M D Wood, J Pharm Pharmacol, 1988, 40, 888 내지 891]에 기술되어 있는 방법에 의해 래트의 해마막 균질물중의 5-HT1A수용체 결합활성에 대해 시험한다. 이방법에서 본 발명의 대표적인 화합물인 (R, S) -1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 -[2 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2(페닐)에틸] 피페라진의 IC50은 15.8nM이다.
래트에서 8 - 하이드록시 - 2 - (디 - n - 프로필아미노) - 테트랄린 (8 - OH DPAT) 증후군의 길항작용에 관한 시험으로 5-HT1A수용체 길항작용에 대해 당해 화합물을 시험한다. (R, S) - 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2-C1H -이미다졸 - 1 - 일) - 2 - (페닐)에 틸피페라진의 MED는 이 방법으로 시험할 경우 1㎎/㎏(피하) 및 10㎎/㎏(경구)이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 혀용되는 담체와 함께 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 기술분야에 공지된 특정의 적합한 담체를 사용하여 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
이러한 조성물에서 담체는 일반적으로 고체 또는 액체 또는 이들의 혼합물이다. 고형 조성물에는 산제, 입제, 정제, 캡술제(예를 들면 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제), 좌제 및 질좌제가 포함된다. 고체 담체는 또한 예를 들면, 감미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축 보조제, 결합제, 또는 정제 - 붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이것은 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 산제에서, 담체는 미세하게 세분된 활성 성분과 혼합된 미세하게 세분된 고체이다. 정제는 활성분을 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 함께 혼합하고 목적하는 형태 및 크기로 압축시킨다. 산제 및 정제는 바람직하게는 995 이하, 예를 들면 0.03 내지 99%, 바람직하게는 1 내지 80%의 활성분을 함유한다. 적합한 고체담체에는 에를 들면, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당락토즈, 텍스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온교환수지가 포함된다.
용어 조성물에는 활성성분(기타 담체를 함유하거나 함유하지 않음)이 담체에 둘러싸인 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성성분의 제제를 포함시키고자 한다. 유사하게는, 카세제가 포함된다.
액체형 조성물에는 예를 들면, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭서제 및 가압화된 조성물이 포함된다. 활성 성분은 예를 들면, 물, 유기용매, 이들 둘의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방의 혼합물과 같은 약재학적으로 허용되는 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 농후화제, 착색제, 점도조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다.
경구 및 비경구 토여를 위한 적합한 액체 담체의 예로는(특히 상기의 첨가제, 예를 들면 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액, 알콜, 예를 들면 글리세롤 및 글리콜 및 이들의 유도체를 함유하는 물), 및 오일(예 : 증류된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)이 포함된다. 비경구 투여를 위한 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체형 조성물에 사용된다.
멸균 액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면 근육내, 복강내 또는 피하주사에 의해 사용할 수 있다. 멸균 액제는 또한 정맥내로 투여할 수 있다. 화합물이 경구적으로 활성인 경우, 이것은 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구투여될 수 있다.
바람직하게는 약제학적 조성물은 단위 투여형, 예를 들면 정제 또는 캡슐제이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절량의 활성성분을 함유하는 단위 투여형으로 다시 분리된다. 단위 투여형은 충전된 조성물, 예를 들면 충전된 산제, 바이알, 앰플제, 미리 충전된 주사기 또는 액체 함유 사케지일 수 있다. 단위 투여형은 에를 들면, 캡슐제 또는 정제 자체이거나, 적절한 수의 이러한 조성물이 충전된 형태일 수 있다.
조성물의 단위 투여용량중 활성성분의 양은 활성성분의 특정한 필요 및 활성에 따라 0.5㎎ 이하 내지 750㎎이상으로 변화시키거나 조절할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다 :
[실시예 1]
1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - (페닐)에틸]피페라진
(a) 1 - (2 - 하이드록시 - 2 -페닐에틸) - 4 -(2 - 메톡시페닐) - 피페라진 아세토니트릴(250ml)중의 1 - (o - 매톡시페닐)피페라진(25g)을 실온에서 아세토니트릴(150ml)중의 스티렌 옥사이드(14.92ml)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 28시간 동안 환류시켜 밤새 방지시킨다. 용매를 제거하고, 잔여물을 에테르에 용해시켜 물로 세척한다. 에테르층을 증발시켜 조 표제 화합물(약 40g)을 수득한다.
(b) 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - (페닐)에틸]피페라진
1 - (2 - 하이드록시 - 2 -페닐에틸) - 4 - (2 - 메톡시페닐) 피페라진 하이드로클로라이드(1.6g) 및 티오닐 클로라이드(5ml)의 혼합물을 환류하에 5분동안 교반한다.
이어서 투명한 용액을 에테르로 희석시키고, 침전된 생성물을 여과 수거하여 에테르로 잘 세척한다. 고체를 메탄올(20ml)중의 이미다졸(2.4g, 40mmol) 용액에 가하여 1시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 수회 세척하고, 건조시켜(Na2SO4)진공하에 농축시킨다. 잔여물을 에탄올(10ml)에 용해시키고, 에테르성 - HC1로 산성화시킨다. 하이드로클로라이드(1.07g, 55%)를 침전시키는 에테르를 추가로 가하고, 이것을 메탄올 - 에탄올(20ml ; 1 : 3)로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 트리하이드로클로라이드 1.25 수화물(0.54g)로서 스득한다. 융점 203 내지 204℃.
[실시예 2]
1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (2-메틸-[1-H] - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - (페닐)에틸]피페라진
디클로로메탄(150ml)중의 1 - (2 - 하이드록시 - 2 - 페닐에틸) - 4 - (2 - 메톡시페닐) - 피페라진(5.67g ; 0.02m), 트리페닐포스핀 (5.69g ; 0.0217m) 및 2 - 메틸이미다졸(16g ; 0.195m)의 혼합물에 디클로로메탄(10ml)중의 디에틸아조디카복실레이트(3.82ml ; 0.024m)를 주위온도에서 10분 동안 가한다.
최초의 발열이 침하된 후, 혼합물을 3일간 교반한다. 증발시 잔여물을 3N HC1로 처리한다, 에테르를 가하고 생성된 두 층을 분리시킨다.
에테르층을 3N HC1로 2회 세척한다. 합한 HC1 층을 암모니아를 사용하여 염기성화시킨 다음, 에테르(3분회)와 함께 진탕시킨다. 에테르층을 물로 잘 세척한다. 최종 에테르층을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발후 오일을 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 HC1로 산성화시킨다.
용매를 증발시키면 발포체가 수득되며, 이것을 에테르로 연마시킬 경우 고화된다. 소량의 에탄올을 가하고 고체를 여과시킨다. 모액으로부터 생성물 0.67g을 수득하고 이것을 애탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 트리하이드로클로라이드로서 수득한다. 융점 177℃.
[실시예 3]
1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1-피롤리디닐)-2-(페닐)에틸]피페라진
디클로로메탄(100ml)중의 1 - (2 - 하이드록시 - 2 - 페닐에틸) - 4 - (2 - 메톡시페닐) - 피페라진(5.65g ; 0.018m), 트리페닐포스핀 (5.69g ; 0.022m) 및 피롤리딘(15ml ; 0.18m)의 혼합물을 0.5℃에서 교반하고, 디클로로메탄(5ml)중의 디에틸아조디카복실레이트(3.8ml ; 0.024m)의 용액을 5분 동안 가한다.
생성된 황색 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다.
증발시 잔여물을 에테르와 3N 수성 염산에 분배시킨다. 합한 HC1 층을 에테르로 세척한 다음, 암모니아로 염기성화시키고 에테르 3분획과 함게 진탕시틴다. 에테르층을 물로 잘 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 오일을 수득하고, 이것을 크로마트그래피시켜 표제 화합물 0.96g을 수득한다.
에탄올중에서 조오일을 에탄올계 염화수소로 산성화시킨다. 용매를 증발시키고, 잔여발포체는 에탄올 및 에테르로 연마시킬 경우 고화된다. 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜 표제화합물을 디하이드로클로라이드(0.45g)로서 수득한다. 융점 214 내지 218℃.
[실시예 4]
1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - (4-플루오로페닐)에틸]피페라진
빙냉시키면서 15℃이하로 유지시킨 DMF(15ml)중의 1 - [2 - 하이드록시 - 2 - (4 - 플루오로페닐)] - 4 - (2 - 메톡시페닐) - 피페라진(2.31g, 7mmol)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(1.25g, 0.82ml)를 적가한다. 용액을 주위온도에서 0.5시간 동안 방치시키고, 이미다졸(4.76g, 70mmol)을 가한다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하여 냉각시킨 다음, 물로 희석하고 에틸 아세테이트중에서 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, Ma2SO4상에서 건조시켜 증발시킨다.
잔여물을 에탄올(15ml)중에 용해시키고, 에테르성-HC1로 산성화시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드(1.58g)로서 침전시킨다. 융점 242 내지 243℃.
[실시예 5]
(a) 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - 페닐-2-(1H - 벤즈이미다졸 - 1 - 일) - 1(옥소에틸]피페라진
0 내지 5℃에서 무수 디메틸 포름아미드(10ml)중의 수소화나트륨(80% 분산액 0.47g)의 혼합물을 벤즈이미다졸(1.584g)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다.
무수 DMF(20ml)중의 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - (2 -클로로 - 1 - 옥소 - 2 - 페닐에틸)피페라진(4.624g)의 용액을 가하고, 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 주위온도에서 밤새 교반한다.
현탄액을 여과시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 디클로로메탄중의 잔여물을 물로 잘 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 오일 6g을 수득한다. 조 생성물을 무수 컬럼 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.4g)을 수득한다.
(b) 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1H - 벤조이미다졸 - 1 - 일) - 2 - 페닐에틸]피페라진
무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 -페닐-2-(1H)-벤조이미다졸-1-일)-1-옥소에틸]피페라진(9.4g)을 THF(2.0M 용액 100ml)중의 보란 - 디메틸설파이드를 사용하여 30분동안 처리한 다음 환류 가열한다. 환류에서 3시간후 주위온도에서 밤새 교반한 다음 환류 가열한다.
환류에서 3시간후 주위온도에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 진한 염산(50ml)을 30분 동안 가하고, 혼합물을 90℃에서 1½시간 동안 교반한 다음 주위온도에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켜 잔여물을 물과 디에틸에테르사이에 분배시키고, 수성층을 물로 추출한다.
에테르층을 물로 세척하고 증발시켜 고체를 수득하고, 이것을 사이클로헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(3.85g)을 수득한다. 이것을 이의 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
융점 196 내지 201℃.
[실시예 6]
1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 -페닐-2-(4-페닐-1H - 이미다졸 - 1 - 일)에틸]피페라진
THF(45ml)중의 2.0M 보란-메틸설파이드를 주위온도에서 무수 THF(30ml)중의 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [1 - 옥소 - 2 - 페닐 - 2 - (4 - 페닐 - 1H - 이미다졸 - 1 - 일)에틸]피페라진(4.0g, 0.009m, 실시예 5a와 유사한 방법으로 제조됨)의 용액에 45분 동안 가한 다음, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 냉각된 혼합물에 진한 HC1(25ml)을 30분동안 적가하여 처리한 다음, 생성된 백색 현탄액을 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 추가로 48시간 동안 방치시킨 후, 혼합물을 여과시킨다.
백색 고체를 6N HC1로 세척하여 건조시킨 다음, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 트리하이드로클로라이드(1.425g)로서 수득한다.
융점 233 내지 236℃(분해)
[실시예 7]
(R)-[1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - (2 - 페닐-2-하이드록시에틸)피페라진]
무수 아세토니트릴(150ml)중의 2 - 메톡시페닐피페라진(19.84g, 0.103m)를 (R) - 스티랜 옥사이드(12.4g, 0.104m) 로 환류시킨다. 증발시 잔여물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 두 개의 주요 분획을 수득한다. 제1분획(4.3g)은 약간의 스티렌 옥사이드를 함유하며, 이것을 산 - 염기 추출로 제거하여 순수한 표제 화합물 3.55g을 수득한다.
제2분획(9.5g)은 95%가 표제화합물이며, 대략적으로 5%가 위치 이성체이다.
(S)-[1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - (2 -1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - 페닐에틸)피페라진]
상기 순수한 이성체(3.55g, 0.0114m)를 디콜로로메탄(100ml)중에서 트리페닐포스핀(3.59g, 0.014m) 및 이미다졸(9g, 0.132m)과 혼합한다. 용액을 디클로로메탄중의 디에틸 아조디카복실레이트(2.6ml)로 8분 동안 처리한다. 용액을 주위온도에서 3일 동안 교반한 다음 증발시킨다.
잔여물을 디에틸에테르(150ml)에 용해시키고, 물로 세척한다. 이어서, 에테르층을 6N HC1(3×100ml)과 함께 진탕시킨다. 합한 HC1층을 에테르로 세척한다. HC1층을 냉각시켜 0.880 암모니아로 염기성화시키고, 에테르(3×100ml)와 함께 진탕시킨다.
에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 오일 6.7g을 수득한다. 오닐을 70℃에서 에탄올(150ml)에 용해시키고, 에탄올성 HC1로 산성화시킨다. 냉각시 침전된 고체를 여과시켜 트리하이드로클로라이드 일수화물을 수득한다.
융점 193 내지 197℃
[실시예 8]
(S)-[1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - (2 - 페닐-2-하이드록시에틸)피페라진]
무수 아세토니트릴(150ml)중의 2 - 메톡시페닐피페라진(17.4g, 0.0906m)을 (S) - 스티렌 옥사이드(10.84g, 0.09m)와 함께 24시간 동안 환류시킨다. 증발시 잔여물을 산 - 염기 추출로 처리하여 미반응된 스티렌 옥시이드를 제거하면 조 알콜 28g이 잔류하고, 이것을 1 : 1헥산 에틸아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 이성체 16.5g을 수득한다.+56℃
(R) - [1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - (2 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - 페닐에틸)
상기 순수한 이성체(5.15g, 0.0165m)를 트리페닐포스틴(5.21g, 0.02m) 및 이미다졸(13g, 0.2m)과 함께 디클로로메탄(100ml)중에서 혼합한다. 용액을 디클로로메탄(5ml)중의 디에틸 아조디카복실레이트(3.8ml)를 사용하여 10분 동안 처리한다. 용액을 주위온도에서 3일동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔여물을 에테르(200ml)에 용해시키고, 물로 세척한다. 이어서, 에테르층을 6N HC1(3×100ml)과 함께 진탕시킨다. 합한 HC1층을 에테르와 함게 진탕시킨다. HC1층을 냉각시키고 0.880 암모니아로 염기성화시킨 다음, 에테르와 함께 진탕시킨다.
에테르 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 오일 6.8g을 수득한다. 이것을 뜨거운 에탄올에 용해시켜(EtOH - HC1)로 산성화시키고, 뜨거운 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 트리하이드로클로라이드 일수화물로서 수득한다.
융점 192 내지 195℃,
[실시예 9]
1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [3 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 3 - (페닐)프로필]피페라진
티오닐 클로라이드(0.88ml)를 무수 DMF(15ml)중의 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - (3 -하이드록시 - 3 - 페닐)피페라진(2.45g, 7.5mmol)의 빙냉된 용액에 적가한다. 용액을 0.5시간 동안 방치시킨 다음, 이미다졸(5.1g, 75mmol)을 1분획으로 가한다. 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 물로 희석시켜 에틸 아세테이트로 추출한다.
추출물을 건조(Na2SO4)시켜 증발시키고, 용출제로서 클로로포름중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카상에서 잔여물을 크로마토그래피시켜 생성물을 오일(0.55%)로서 수득한다.
염기를 에탄올(5ml)에 용해시키고, 에탄올성 -HBr로 산성화시킨 다음, 에테르(3ml)로 희석시켜 표제화합물을 트리하이드로브로마이드(0.46g)로서 침전시킨다.
융점 224 내지 226℃.
[실시예 10]
1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 -(4-메틸 - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - (페닐)에틸]피페라진
2 - 메틸이미다졸 대신에 4 - 메틸이미다졸을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 생성물을 이의 트리하이드로클로라이드 일수화물로 전환시킨다.
융점 200 내지 205℃.
[실시예 11]
5 - (3 - (4 -(2 -메톡시페닐)피페라진 - 1 - 일) - 1 - 페닐프로필) - 3 - 메틸 - 1, 2, 4 - 옥사디아졸
테트라하이드로푸란(20ml)중의 아세트아미드옥심(0.65g, 8.7mmol)의 용액을 수소화나트륨(0.35g, 오일중 60% 분산액, 8.7mmol)의 교반된 현택액에 가한다.
반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하고, 테트라하이드로푸탄(30ml)중의 메틸 4 - (4 - (2 -메톡시페닐)피페라진 - 1 - 일) - 2 - 페닐부타노에이트(2.68g, 7.3mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 환류하게 다시 2시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물(80ml)로 처리하고, 감압하에 용매를 제거한다. 수성 반응 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기상을 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축시킨 다음 에틸 아세테이트 : 헥산(2 : 1)으로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득한다. 오일을 아세토니트릴에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 산성화시켜 표제 화합물을 무색 결정의 디하이드로클로라이드로서 수득한다.
융점 189.5 내지 191.8℃
[실시예 12]
5 - [2 - (4 - (2 - 메톡시페닐)피페라진 - 1 - 일) - 1 -페닐에틸] - 3 - 메틸 - 1, 2, 4 - 옥사디아졸
테트라하이드로푸란(50ml)중의 아세트아미드옥심(0.90g, 12.1mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(10ml)중의 수소나트륨(0.74g, 오일중 60% 분산액, 11mmol)에 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, 테트라하이드로푸란(50ml)중의 메틸 3 - (4 - (2 - 메톡시페닐)피페라진 - 1 - 일) - 2 -페닐 프로파노트(3.58g, 10.1mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 0.5시간 동안 가열한 다음, 냉각시켜 물(100ml)에 붓는다. 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고, 수성 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 농축시킨 다음 황색오일(2.12g)을 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 1)으로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 연황색 고체(1.40g)를 수득한다.
고체(0.05g)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트중의 말레산(0.153g) 용액을 가하여 표제 화합물을 말레에이트(0.39g)로서 수즉한다.
융점 151.2 내지 151.6℃

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
    상기식에서, A는 하나 이상의 저급알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 또는 2의 알킬렌쇄이고, R은 수소 또는 저급 알킬이며, R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노(저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 페닐, 할로페닐, (저급)알킬페닐 및 (저급) 알콕시페닐중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼인 아릴, 또는 환 원자수가 11이하이고 하나이상의 산소, 질소, 또는 황 에테르 환원자를 포함하여 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노(저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 페닐, 할로페닐, (저급)알킬페닐 및 (저급)알콕시페닐중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 모노 또는 비사이클릭 라디칼인 히테로아릴이고, R2는 하나 이상의 산소, 질소, 또는 황 헤테로 환 원자를 포함하고 탄소 환 원자수가 10이하인 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이나, 단
    라디칼(여기서, R12및 R13은 각각 저급 알칼이거나 이들이 함께 부착된 탄소원자와 함께 C4-6사이클로알킬을 나타내고, R14는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, Y는 CO또는 SO2이다)이 아니고, R3은 수소 또는 저급 알킬이며, R4는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노 (저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 페닐, 할로페닐, (저급)알킬페닐, (저급)알킬시페닐, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, -CONR5R6(여기서, R5및 R6은 각각 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 -NHSO2(저급)알킬중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼인 아릴, 또는 환 원자수가 11이하이고 하나 이상의 산소, 질소 또는 황 헤테르 환 원자를 포함하며 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노(저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 페닐, 할로페닐, (저급)알킬페닐, (저급)알콕시페닐, 하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, -CONR5R6(여기서, R5및 R6은 각각 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 -NHSO2(저급)알킬중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 모노 또는 비사이클릭 라디칼인 헤테로아릴이며, 용어 저급은 탄소수 1 내지 6의 라디칼을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서 A가 -CH2또는 - CH2CH2-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제 2항에 있어서 R1이 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, 저급(알킬)아미노, 디(저급)알킬아미노, 페닐, 할로페닐, (저급)알킬페닐 또는 (저급)알콕시페닐 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼인 화합물.
  4. 제1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, (저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 페닐, 할로페닐, (저급)알킬페닐 및 (저급)알콕시페닐중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 모르폴리닐 또는 아제피닐 라디칼인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - (페닐)에틸]피페라진, 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 -(2 - 메틸 - [1H] 이미다졸 - 1 - 일) - 2 -페닐)에틸]피페라진, 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1 - 피롤리디닐) - 2 - (페닐)에틸]피페라진, 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1H - 이미다졸 - 2 - (4 - 플루오로페닐)에틸]피페라진, 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - 페닐 - 2 - (4 - 페닐 - 1H - 이미다졸 - 1 - 일)에틸]피페라진, 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1H - 벤즈이미다졸 - 1 - 일) - 2 - 페닐에틸]피페라진, (S) - [1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - (2 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - 페닐에틸)피페라진, (R) - [1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - 페닐에틸]피페라진, 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [3 - (1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 3 - 페닐)프로필]피페라진, 1 - (2 - 메톡시페닐) - 4 - [2 - (4 - 메틸 - 1H - 이미다졸 - 1 - 일) - 2 - 페닐)에틸]피페라진, 5 - (3 - (4 - (2 - 메톡시페닐)피페라진 - 1 - 일) - 1 -페닐프로필) - 3 - 메틸 - 1, 2, 4 - 옥사디아졸 또는 5 - [2 - (4 - (2 - 메톡시페닐)피페라진 - 1 - 일) - 1 -페닐에틸] - 3 - 메틸 - 1, 2, 4 - 옥사디아졸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
  6. 제3항에 있어서, R2가 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, (저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 페닐, 할로페닐, (저급)알킬페닐 및 (저급)알콕시페닐중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 아제피닐 라디칼인 화합물.
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