KR100193927B1 - 피페라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(Ⅰ)의 피페라진 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 5-HT1A-결합제로서 예를 들면 불안해소제로서 사용될 수 있다.
상기식에서, A 는 하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 탄소수 1또는 2의 알킬렌쇄이고, m 은 0,1 또는 2이며, R 은 수소 또는 저급 알킬이고, R1은 아릴 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이며, R2는 수소 또는 저급 알킬이고, R3는 헤테로아릴 라디칼이며, R4는 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고, R5는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이거나, R4및 R5는 이들이 함께 결합된 질소 원자와 함께 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있는 포화 헤테로사이클릭 환이다.

Description

피페라진 유도체
본 발명은 피페라진 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 화합물 5-HT 수용체(하기에 보다 상세히 설명됨)에 결합하여 중추 신경계에 작용함으로써 사람 및 기타 포유동물을 치료하는 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
상기식에서, m은 0,1 또는 2이고, A는 하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌 쇄이며, R은 수소 또는 저급 알킬이고, R1은 아릴 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이며, R2은 수소 또는 저급 알킬이고, R3는 헤테로아릴 라디칼이며, R4는 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고, R5는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이거나, R4및 R5는 이들이 함께 결합된 질소원자와 함께 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있는 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
본원중 사용된 용어 저급이란 탄소수 1 내지 6의 라디칼을 의미한다. 바람직하게, 이러한 라디칼은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한다. 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 이소펜틸을 들 수 있다.
본원중 사용된 아릴은 임의로 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼 (예: 페닐 또는 나프틸)을 의미한다. 예를 들면, R1은 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 할로겐, 할로(저급)알킬 (예: 트리플푸오로메틸), 니트로, 아미노, (저급)알킬아미노 또는 디(저급)알킬아미노 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼일 수 있다. 바람직하게, 아릴 라디칼 R1은 오르토 위치에서 치환체 (예: 저급 알콕시)를 함유한다.
R1의 특히 바람직한 예는 o-(저급)알콕시페닐(예: o-메톡시페닐)이다.
용어 헤테로아릴이란 하나 이상의 헤테로 환원자(예: 산소, 질소, 황)를 함유하고 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 라디칼을 의미한다. 치환체의 바람직한 예로는 아릴 라디칼에 대해 상기 제시된 바와 같다. 바람직하게, 헤테로 환은 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않은 질소 헤테로 원자를 함유한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노- 또는 비사이클릭일 수 있고, 예를 들면 5 내지 11개의 환원자를 함유할 수 있다. 모노사이클릭 라디칼은 예를 들면 5 내지 7개의 환 원자를 함유할 수 있고, 비사이클릭 라디칼은 9 내지 11개의 환 원자를 함유할 수 있다. R1이 헤테로아릴인 경우, 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐과 같은 모노사이클릭 라디칼 또는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐과 같은 비사이클릭 라디칼이 바람직하다. 헤테로아릴 그룹 R3의 예로는 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐 및 푸릴이 있다. 이들 그룹은 환의 헤테로 원자 또는 환의 C 원자를 통해 분자의 잔류부위에 결합될 수 있다.
사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개의 탄소원자를 함유할 수 있다.
R4및 R5가 이들이 함께 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성하는 경우, 이는 예를 들면 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 모르폴리노 또는 피페라지노일 수 있고, 이들은 예를 들면 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있다.
라디칼-A-의 예로는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)-,-C(CH3)2-CH2및 CH2C(CH3)2-을 들 수 있다.
바람직한 화합물을, R1이 아릴, 바람직하게는 o-메톡시페닐과 같은 임의로 치환된 페닐이고; R2가 수소이며; R3가 2- 또는 4-피리디닐 또는 이미다졸릴이고; -NR4R5가 예를 들면 피페리디노 또는 헥사하이드로아제피노와 같은 사이클릭 그룹을 나타내는 화합물이다.
본 발명의 화합물은, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 공지의 출발 물질 또는 출발물질들로부터 당해 분야에 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 아미드를 제조하는 하나의 방법에 있어, 일반식(Ⅱ)의 아민을 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 아실화 유도체로 아실화시킨다.
상기식에서, m, A, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
아실화 유도체의 예에는 산 할라이드(예: 산 클로라이드), 아지드, 무수물, 이미다졸라이드(예:1,1'-카보닐디이미다졸로부터 수득됨), 디알킬카보디이미드, 특히 디사이클로헥실카보디이미드 같은 카보디이미드로부터 수득된 에스테르(특히 활성화된 에스테르) 또는 o-아실 우레아를 포함한다. 바람직하게, 아민을 1,1'-카보닐디이미다졸, 이소-부틸클로로포르메이트 또는 디페닐포스피닐 클로라이드와 같은 결합제의 존재하에서 산을 사용하여 아실화시킨다.
일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 아실화 유도체는 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 산은 상응하는 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
또한, 산은 이산화탄소를 일반식(Ⅳ)의 화합물의 음이온과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, A, R, R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
상기한 음이온은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 강염기(예: n-부틸리튬)와 반응시켜 제조할 수 있다.
m이 0이고, R3이 2-퀴놀리닐, 2-피리딜, 2-피리미디닐, 2-피라지닐과 같은 전자-구인성 그룹이며, R4가 수소인 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물의 음이온을 일반식 R5NCO의 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 일반식(Ⅵ)의 피페라진을 그룹(Ⅶ)을 제공하는 알킬화제로 알킬화시킴을 포함한다.
상기식에서, m, A, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
알킬화제는 예를 들면 일반식(Ⅷ)의 화합물일 수 있다.
상기식에서, A, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로겐 또는 알킬- 또는 아릴- 설포닐옥시 그룹과 같은 이탈 그룹이다.
또한, 알킬화제로 일반식(Ⅸ)의 불포화 화합물일 수 있으며, 이는 마이클 반응(Michael reaction)에 의해 일반식(Ⅵ)의 피페라진과 반응한다.
상기식에서, m, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물(특히 3급 아미드)을 제조하는 또다른 방법은 일반식(Ⅹ)의 화합물의 음이온을 일반식(ⅩⅠ)의 화합물과 반응시킴을 포함한다.
상기식에서, m, A, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고,
Y는 이탈 그룹(예: 할로겐)이다.
일반식(Ⅹ)의 화합물의 음이온은 상기한 화합물을 강염기 (예: 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드)와 반응시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 추가의 방법은 일반식(ⅩⅡ)의 화합물의 음이온을 일반식(ⅩⅢ)의 화합물과 반응시킴을 포함한다.
상기식에서, m, A, R, R1, R2, R3, R4,R5및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(ⅩⅡ)의 화합물의 음이온은 화합물을 강염기(예:알칼리 금속 하이드라이드)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 방법은 유리염기 형태 또는 산 부가염으로서 본 발명의 화합물을 수득하도록 수행될 수 있다. 만일 본 발명의 화합물이 산 부가염으로서 수득된다면, 유리염기는 산 부가염의 용액을 염기화시켜 수득할 수 있다. 역으로, 본 방법의 생성물이 유리염기라면, 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상의 방법에 상응하게 적합한 유기 용매중에 유리 염기를 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 수득할 수 있다.
산 부가염의 예로는 황산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 및 석신산과 같은 무기산 및 유기산으로부터 형성된 염이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면 화합물은 라세미체 또는 광학적 활성 형태일 수 있다. 광학적 활성형태는 라세미체의 분해에 의해 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물을 약리학적 활성을 갖는다. 특히, 이들은 5-HT 수용체에 결합함으로써 중추 신경계에 작용한다. 약리학적 시험에 있어서, 상기한 화합물은 특히 5-HT1A유형의 수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 통상적으로, 화합물은 α1과 같은 다른 수용체에 결합하는 것보다 더 큰 정도로 5-HT1A유형의 수용체에 선택적으로 결합된다. 약리학적 시험에 있어, 다수의 화합물이 5-HT1A길항제로서의 활성을 나타낸다. 상기한 화합물의 약리학적 시험은 포유동물, 특히 사람의 불안증과 같은 CNS 장해를 치료하는데 상기한 화합물이 사용될 수 있음을 나타내고 있다. 이들은 또한 우울증 억제제, 혈압저하제 및 수면/불면(sleep/wake) 주기, 영양 상태 및/또는 성기능 조절제로서도 유용하다.
본 발명의 화합물을 문헌[B.S. Alexander and M.D. Wood, J Pharm Pharmacol, 1988, 40, 888-891]의 방법에 의해 랫트의 해마막 파쇄액에서의 5-HT1A수용체 결합 활성에 대해 시험한다. 본 발명의 대표적 화합물인 N-3급-부틸-3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-(2-피리딜)프로판아미드 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[2-(2-티오페닐)-4-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐))]부티릴-1H-아제핀은 이 시험에 있어 각각 38nM 및 0.8nM의 IC50값을 갖는다.
상기 화합물에 있어 α1부위에 대한 친화성은 [문헌(A.L. Marrow et al, Mol. Pharmacol., 1986, 29, 321)의 방법에 의해 측정시] 각각 2897nM 및 147nM의 IC50값을 갖는다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 담체를 약제학적 조성물을 제조하는데 사용할 수 있다. 이러한 조성물에서, 담체는 일반적으로 고체 또는 액체 또는 이들의 혼합물이다.
고체 형태의 조성물에는 산제, 입제, 정제, 캡슐제, (예: 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제), 좌제 및 페서어리제가 포함된다. 고체 담체는 예를 들면, 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충진제, 활탁제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캡슐화 기재일 수도 있다. 산제에 있어, 담체는 미분된 활성성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서 활성성분을 적합한 비로 요구되어지는 압축 특성을 갖는 담체와 혼합하여 바람직한 형태 및 크기로 압착시킨다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하, 예를 들면 0.03 내지 99%, 바람직하게는 1 내지 80%의 활성성분을 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들면 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 슈가, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
용어 조성물이란 활성성분 (다른 담체의 존재 또는 부재하)이 담체에 의해 포위되어, 이와 혼합된 상태로 존재하는, 캡슐제를 제공하기 위한 캡슐화 기재를 담체로서 포함하는 활성성분의 제형을 포함하는 의미이다. 이와 유사하게, 카세가 포함된다.
액체 형태의 조성물에는 예를 들면, 용제, 현탁제, 에멀존제, 시럽제, 엘릭서제 및 가압 제형이 포함된다. 예를 들면 활성 성분은 물, 유기용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체중에 용해될 수 있거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도-조절제, 안정화제 또는 삼투암-조절제와 같은 다른 적합한 약제학적 부가제를 함유할 수 있다.경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예로 물(상기한 바와 같은 부가제를 함유하는, 예를 들면 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액), 알콜 (예: 글리세롤 및 글리콜) 및 이의 유도체, 및 오일(예: 분획화된 코코넛 오일 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구 투여를 위한 담체는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수도 있다. 비경구 투여를 위해 멸균 액체 담체가 멸균 액체 형태 조성물중 사용된다.
멸균 용제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면 근육내, 복강내 또는 피하내 주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 용제 또한 정맥내 투여될 수 있다. 화합물이 경구적으로 활성인 경우 이는 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구투여될 수 있다.
바람직하게 약제학적 조성물은 예를 들면 정제 또는 캡슐제의 단위 용량이다. 이러한 형태에 있어, 조성물은 적절한 양의 활성성분을 함유하는 단위 용량형으로 세분되괴; 단위 용량형은 패키징 조성물, 예를 들면 포장된 산제, 바이알, 앰풀, 예비충진된 주사기 또는 액체를 함유하는 쎄셰(sachet)일 수 있다. 단위 용량형은 예를 들면 캡슐 또는 정제 자체일 수 있고 또는 적절한 수의 패키징 형의 조성물일 수 있다. 단위 용량 조성물중 활성 성분의 양은 다양할 수 있거나 활성 성분의 특정적 필요성 및 활성에 따라 0.5㎎ 내지 750㎎ 이하 또는 그 이상으로 조절될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다:
[실시예 1]
[N-3급-부틸-3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-(2-피리딜)프로판아미드]
1-(2-메톡시페닐)-4-[1-(2-피리딜)에틸]피페라진(1.229g, 4.13mmol)을 무수 THF(10㎖) 중에 용해시키고 용액을 -70℃로 냉각시킨다. n-부틸-리튬(1.6M 용액, 2.9㎖, 4.6mmol, 1.1당량)을 적가한다. 0.25시간후, THF(2㎖)중의 3급-부틸이소시아네이트 (0.60g, 6.0mmol)를 가하고 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 물(10㎖)로 붓고, 디클로로메탄 (2 x 50㎖)으로 추출하며, 염수(25㎖)로 세척하고, 건조시키며 (Na2SO4), 진공중 농축하여 갈색 오일을 수득한다. 이것을 디-이소프로필에테르 중에 용해하고 목탄으로 처리한다. 혼합물을 여과하고 결정화시켜 1.5 수화물 (1.41g, 86%)로서 표제 화합물을 수득한다. m.p. 138-139℃, 123℃에서
부분 용융 원소분석: C23H32N4O2ㆍ1.5H2O
실측치: C, 65.5; H, 8.15; N, 13.2
이론치: C, 65,2; H, 8.3; N, 13.2%.
[실시예 2]
[2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[2-(2-티오페닐)-4-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐))]부티릴-1H-아제핀]
DMF(10㎖)중 광유 (1.94g, 약 16.9mmol)내 35중량% 현탁액인 수소화 칼륨의 교반된 현탁액을 Ar 하에 DMF(8㎖) 중의 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[2-(2-티오페닐)아세틸]-1H-아제핀(2.21g, 9.9mmol)으로 적가처리한다. 즉각적인 H2방출 및 혼합물의 적색화가 일어난다. 10분후, DMF(10㎖)중의 1-(2-클로로에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 (1.95g, 7.7mmol)의 용액을 가한다. 6시간 후, 반응을 물(100㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출한다. 추출물을 물(2 x 100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며 진공 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카;에틸 아세테이트)하고, 황색 오일을 메탄올 (5㎖)중 용해시키며, 용액을 에테르중 1N-HCl로 산성화시킨다. 진공 증발시킨후 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 생성물의 디하이드로클로라이드 염 (1.60g, 31%)을 자색 결정으로서 수득한다.
m.p. 171-175℃
원소분석: C25H35N3O2S 2HCl
실측치: C, 58.2; H, 7.3; N, 8.2
이론치: C, 58.4; H, 7.25; N, 8.2
[실시예 3]
[2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[2-[1-[1H-이미다졸릴)][4-[1-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]]]부티릴-1H-아제핀]
(1) 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖)중의 이미다졸 (1.36g, 10mmol)의 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20㎖)중의 수소화나트륨 (60% 분산액; 0.80g, 약 20mmol)의 교반된 현탁액에 가한다. 용액을 실온에서 아르곤하에 30분간 교반하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖)중의 1-클로로아세틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-아제핀 (3.53g, 20mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 2시간 교반하고 물(4㎖)을 가한다. 혼합물을 진공농축시키고, 잔사를 아세토니트릴(75㎖)로 분쇄한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축시킨후 톨루엔으로 분쇄하여 유리 염기로서 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[1-(1H-이미다졸릴)]아세틸-1H-아제핀(3.07g)을 수득한다. m.p. 102°-105℃. 메탄올중 생성물의 용액을 에테르성 염화수소로 산성화시킨다. 용액을 진공농축시키고 잔사를 뜨거운 아세토니트릴중 용해하며 여과한다. 여액을 진공농축하고 결정성 생성물을 회수해 하이드로클로라이드 1/4수화물로서 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로 -1-[1-(1H-이미다졸릴)]아세틸-1H-아제핀을 수득한다.
m.p. 174°-177℃
원소분석: C11H17N3O HCl 0.25H2O
실측치: C, 53.2; H, 7.6; N, 17.0
이론치: C, 53.2; H, 7.5; N, 16.9%.
(2) 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[1-(1H-이미다졸릴)]아세틸-1H-아제핀 (2.07g, 10mmol)을 아르곤하에 무수톨루엔(20㎖)중의 수소화칼륨 (35% 분산액; 2.29g, 약 20mmol)의 교반된 현탁액에 가한다. 현탁액을 실온에서 1시간 교반하고, 무수톨루엔(10㎖)중의 1-(2-클로로에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진(2.29g, 9mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 17시간 교반하고, 90℃에서 24시간 가열한다. 물(20㎖)을 가하고, 층을 분리한 후 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 물(50㎖)로 세척하고 진공농축시켜 오렌지색 오일을 수득한다(3.37g). 생성물을 용출제 에틸 아세테이트:헥산 (2:3 1:0)으로 염기성 Al2O3상에서 크로마토그래피시켜 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[2-[1-(1H-이미다졸릴)]-4-[1-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐))]부티릴-1H-아제핀을 유리 염기로서 수득한다(1.58g). 메탄올 중 생성물 용액을 에테르성 염화수소로 산성화시킨다. 용액을 진공농축시키고, 잔사를 아세토니트릴로 분쇄하여 이의 트리하이드로클로라이드 염으로서 생성물을 수득한다(1.35g).
[실시예 4]
[N-메틸-3-(4-페닐피페라진-1-일)-2-(4-피리딜)프로판아미드]
이 화합물은, 1-(2-메톡시페닐)-4-[1-(2-피리딜)에틸]피페라진 대신 1-페닐-4-[1-(4-피리딜)에틸]피페라진을, 3급-부틸이소시아네이트 대신 메틸이소시아네이트를 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조된다.
[실시예 5]
[N-3급-부틸-3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-(2-퀴놀리닐)프로판아미드]
이 화합물은, 1-(2-메톡시페닐)-4-[1-(2-피리딜)에틸]피페라진 대신 1-(3-클로로페닐)-4-[1-(2-퀴놀리닐)에틸]피페라진을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조된다.
[실시예 6]
[N,N-디메틸-4-[(3-트리플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-(2-푸라닐)부탄아미드]
이 화합물은 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[2-(2-티오페닐)아세틸]-1H-아제핀 대신 N,N-디메틸-2-(2-푸라닐)아세트아미드를, 1-(2-클로로에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 대신 1-(2-클로로에틸)-4-(3-트리플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 제조된다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
    상기식에서, A는 하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 또는 2의 알킬렌쇄이고, m 은 0,1 또는 2이며, R 은 수소 또는 저급 알킬이고, R1은 아릴 또는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이며, R2는 수소 또는 저급 알킬이고, R3는 헤테로아릴 라디칼이며, R4는 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고, R5는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이거나, R4및 R5는 이들이 함께 결합된 질소 원자와 함께 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있는 포화 헤테로사이클릭 환이며, 여기서 상기 용어 아릴은 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 6 내지 12개의 탄소원자를 가지는 방향족 라디칼을 의미하고 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로 환원자를 함유하고 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 방향족 라디칼을 의미하며 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼에 대한 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, (저급)알킬아미노 및 디(저급)알킬아미노로 구성되는 그룹중에서 선택되며 용어 저급은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 라디칼을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 2- 또는 4-피리디닐, 1-이미다졸릴 또는 2-티에닐인 화합물.
  5. 제1항에 또는 제2항에 있어서, -NR4R5가 피페리디노 또는 헥사하이드로아제피노인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, N-3급-부틸-3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-(2-피리딜)프로판아미드, 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[2-(2-티에닐)-4-(2-메톡시페닐)피페라지닐))]부티릴-1H-아제핀, 또는 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1-[2-[1-(1H-이미다졸릴)]-4-[1-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐))]부티릴-1H-아제핀인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
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