HU211588A9 - Piperazine derivatives - Google Patents

Piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211588A9
HU211588A9 HU95P/P00448P HU9500448P HU211588A9 HU 211588 A9 HU211588 A9 HU 211588A9 HU 9500448 P HU9500448 P HU 9500448P HU 211588 A9 HU211588 A9 HU 211588A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HU95P/P00448P
Other languages
English (en)
Inventor
Ian Anthony Cliffe
Graham John Warrellow
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of HU211588A9 publication Critical patent/HU211588A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

A találmány tárgyát új piperazinszármazékok, valamint ezek előállítására szolgáló eljárás, ezek alkalmazása és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek 5-HT receptor kötődésük következtében központi idegrendszerre ható szerek.
Közelebbről a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek - ahol m értéke 0, 1 vagy 2;
A jelentése adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkiléncsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R1 jelentése arilcsoport, illetve mono- vagy biciklusos heteroaril-csoport;
R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése heteroarilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-. cikloalkil-(rövidszénláncú alkil)-. aril-. aril-(rövidszénláncú alkilj-csoport vagy
R4cs R5 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt telített heterociklusos gyűrű, amely egy további heteroatomot is tartalmazhat és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik.
A ..rövidszénláncú’' kifejezés 1-6 szénatomos, előnyösen 1^1 szénatomos csoportot, így például metil-. etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-. pentil- vagy izopentilcsoportot jelent.
Az „aril” kifejezés 6-12 szénatomos aromás gyűrűt, így fenil- vagy naftilgyűrűt jelent, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel lehet szubsztituálva. Például R1 jelentése fenil- vagy naflilgyűrű lehel, amely adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkil-. rövidszénláncú alkoxicsoporttal. így metoxi-. etoxi-. propoxi-. butoxicsoporttal, továbbá halogénatommal. halo(rövidszénláncú alkil)-, például trifluormetil-csoporttal. nitro-. amino-. (rövidszénláncú alkil)amino- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoportial lehet szubsztituálva. Előnyösen az R1 helyében álló arilcsoport egy vagy több szubsztituenst - például rövidszénláncú alkoxicsoportot - hordoz az ortohelyzetben. Különösen előnyös R! jelentésében az o-(rövidszénláncú alkoxi)-fenil-, például o-metoxi-fenil-csopori.
A „heteroaril kifejezés egy vagy több heteroatomol, így oxigén-, nitrogén-, kénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozó aromás gyűrűt jelent.
Előnyös szubsztituensek a fentiekben az arilcsoport jelentésében felsorolt szubsztituensek. Előnyös esetben a heterogyűrű egy nitrogénatomot tartalmaz, adott esetben további heteroatomok társaságában. A heteroarilcsoport mono- vagy biciklusos csoport lehet, és például 5-11 gyűrűs atomot, a biciklusos csoport például 9-11 gyűrűs atomot tartalmazhat. Ha R1 jelentése heteroarilcsoport. akkor ez előnyösen monociklusos csoport. így adott esetben szubsztituált piridinil-, pirimidinil- vagy pirazonilcsoport; vagy biciklusos csoport, így kinolinil- vagy izokinolinil-csoport.
Az R3 helyében álló heteroaril-csoportként például szubsztituált piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, imidazolil-, pirazolil-, kinolinil-, triazolil-, tetrazolil-, tienilvagy furilcsoportot említünk. Ezek a csoportok a molekula többi részéhez egy gyűrűs heteroatomon vagy egy gyűrűs szénatomon keresztül kapcsolódhatnak.
A cikloalkil-csoport 3-12 szénatomot tartalmazhat.
Ha R3 és R4 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrű, akkor ez például azetidino-. pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino-, morfolino- vagy piperazinocsoport lehet, amelyek adott esetben például rövidszénláncú alkil-, arilvagy aril(rövidszénláncú alkil)-csoporttal lehet szubsztituálva.
-A- jelentése például -CH2-, -CH(CH3)-,
C(CH3)2-. -CH2CH2-CH(CH3)-CH2, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2 és CH2C(CH3)2-csoport.
Előnyös vegyületek azok, ahol R1 jelentése arilcsoport, különösen előnyös esetben, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, így o-metoxi-fenil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése 2 vagy 4-piridinil- 1-imidazolil- vagy 2-tienilcsoport, valamint -NR4R5 jelentése egy gyűrűs csoport, mint piperidino- vagy hexahidroazepinocsoport.
A találmány szerinti vegyületek ismert módszerekkel, ismert kiindulási anyagokból vagy közönséges eljárásokkal előállítható kiindulási anyagokból állíthatók elő.
Az egyik megoldás szerint az (1) általános képletű amidszármazékokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű am inszármazékot, ahol a képletben R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű sav származékkal - a képletben m, A, R, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - vagy ennek acilezésre alkalmas származékával reagáltatjuk. Az acilezésre alkalmas származékok közül példaként említjük meg a savhalogenídeket, mint például savkloridokat, az azidokat, anhidrideket, imidazolidokat (így például az l,l’-karbonil-diimidazolból nyert származékot), az észtereket (célszerűen aktivált észtereket), valamint az o-acil-karbamid-származékokat, amelyeket karbodiimidekből kapunk, ezek közül említjük meg a dialkil-karbodiimid-származékokat, előnyösek a diciklohexil-karbodiimid vegyületek. Az aminszármazékok acilezését előnyösen egy kapcsolószer jelenlétéhen végezzük, kapcsolószerként használhatunk 1,1'-karbonil-diimidazolt, klór-hangyasav(izo-butil)-észtert vagy difenil-foszfonil-kloridot. A (III) általános képletű savszármazékok, valamint ezek acilezésre alkalmas származékai ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a savakat előállíthatjuk a megfelelő észterek hidrolízise révén.
Másik megoldásként a savak oly módon állíthatók elő. hogy szén-dioxidot valamely (IV) általános képletű vegyület anionjával reagáltatunk. a képletben A. R, R1. R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
I
HU 211 588 A9
Az aniont pedig oly módon állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet valamely erős bázissal, így például n-butil-lítiummal reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 0, R3 jelentése egy elektronszívó-csoport, így 2-kinoIinil-, 2-piridiI, 2-pirimidinil-, 2-piraziniI-csoport és R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyület anionját, valamely R5NCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek előállításának másik módszere szerint valamely (VI) általános képletű piperazinszármazékot, ahol a képletben R és R1 jelentése a fentiekben megadottat azonos, valamely (VII) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, a képletben n, A, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos. Az alkalmazható alkilezőszerek közül megemlíthetjük például a (VIII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben A, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, és Z jelentése egy leszakadó csoport. így például halogénatom vagy alkilvagy aril-szulfonil-oxi-csoport. Alkilezőszerként szerepelhet például egy (IX) általános képletű telítetlen vegyület is, ahol a képletben m, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadottal azonos; a (IX) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű piperazinszármazékkal Michael-reakció körülményei között reagáltatjuk.
Másik lehetőség szerint a találmány szerinti vegyületeket (különösen a tercier-amid-származékokat) oly módon állíthatjuk elő. hogy valamely (X) általános képletű vegyületet. ahol a képletben A. R, R1. R2, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 és m jelentése a fentiekben megadottal azonos és Y jelentése egy leszakadó csoport, így például halogénatom. A(X) általános képletű vegyületek anionját oly módon lehet előállítani, hogy e vegyületeket egy erős bázissal, így például lítium-diizopropil-amiddal vagy káliumbisz( tr íme til-szilil hantiddal reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló további módszer lehet az, hogy valamilyen (XII) általános képletű vegyület - ahol m, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - anionját valamely (XIII) általános képletű vegyülettel - ahol A, R, R1, Y jelentése a fenti - reagáltatunk. A (XII) vegyület anionját úgy kaphatjuk meg, ha a vegyületet erős bázissal, például alkálifémhidriddel reagáltatjuk.
A fent ismertetett módszereket célszerűen végrehajtva, a vegyületeket szabad bázis formájában vagy savaddíciós só formájában egyaránt megkaphatjuk. Ha savaddíciós sót kapunk, akkor a szabad bázist a sóoldat meglúgosításával nyerhetjük ki. Fordított esetben, ha a termék szabadbázis-formában keletkezik, akkor a gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót úgy kaphatjuk meg. hogy a szabad bázist valamilyen megfelelő szerves oldószerben feloldjuk és az oldatot valamilyen savval kezeljük.
Savaddíciós sókat szervetlen és szerves savakkal, így kénsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársavval, almasavval, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, oxálsavval és borostyánkősavval nyerhetünk.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, így különböző sztereoizomer formákban keletkezhetnek. A vegyületek lehetnek például racemátok, vagy létezhetnek optikailag aktív formában, amelyeket a racemátok rezolválásával vagy aszimmetrikus szintézissel állíthatunk elő.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitást mutatnak, nevezetesen a központi idegrendszerre hatnak az 5-HT receptorokhoz való kötődésük következtében. A farmakológiai vizsgálatok szerint a vegyületek főként az 5-HT]A típusú receptorokhoz kötődnek. Általában a vegyületek szelektíven sokkal erőteljesebben kötődnek az 5-HTIA típusú receptorokhoz, mint más lípusúakhoz, így az a, receptorhoz. Farmakológiai vizsgálataink szerint sok vegyület mint 5HTIA antagonista mutat hatást. A vegyületek farmakológiái vizsgálataiban kapott eredmények azt jelzik, hogy azok jól alkalmazhatók központi idegrendszeri rendellenességek, így szorongás kezelésében. Alkalmazhatók még depresszió elleni szerként, hipotenzív szerként, valamint az alvás/ébrenléti ciklus, a táplálkozási viselkedés és/vagy szexuális funkció szabályozásában.
A találmány szerinti vegyületek 5-HT]A receptor kötési aktivitását patkány hippocampalis membrán homogenátumban, B. S. Alexander és M. D. Wood módszerével (J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 881-891) vizsgáltuk. A vegyületek két különösen hatásos képviselőjének az N-terc-butil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(2-piridil)-propánamid és a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 -[2-(2-tiofenil)-4-( 1 -(4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil))]-butiril-lH-azepin IC50 adatai ezzel a teszttel 38 nM és 0,8 nM értéket mutatnak.
A fenti két vegyületnek 0e, helyekhez mutatott affinitását A. L. Manow és társai módszerével (Mól. Pharmacol., 1986, 29, 321) vizsgálva, azok a következő IC50 értékeket mutatják: 2897 nM és 147 nM.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóikat valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Bármilyen, az irodalomban ismert megfelelő hordozóanyag alkalmazható a gyógyszerkészítmények előállításához. Ezekben a készítményekben a hordozóanyag általában szilárd vagy folyékony anyag, vagy ilyen anyagok keveréke lehet.
A szilárd gyógyszerkészítmények lehetnek a porok, granulátumok, tabletták, kemény- vagy lágyzselatinkapszulák, kúpok stb. Szilárd hordozóanyag lehet például egy vagy több olyan anyag, amely egyidejűleg ízesítőszerként, lubrikánsként, szolubilizálószerként. szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatóanyagként. sajtolást elősegítő szerként, kötőanyagként vagy tablettaszétesést elősegítő szerként is szolgálhat; a hordozóanyag lehet kapszulázóanyag is. A porokban a
HU 211 588 A9 hordozóanyag finomra porított szilárd anyagként van jelen, amelyet összekeverünk a finoman szétoszlatott hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyagot valamilyen megfelelő kompressziós tulajdonságú hordozóanyaggal keverjük össze megfelelő arányban, és a kívánt formára és méretre alakítjuk. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99%, így 0,03-99%, előnyösen 1-80% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozóanyagok például a kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, alacsony olvadáspontú viaszok és az ioncserélő gyanták.
A „készítmény” kifejezés magában foglalja a hatóanyagnak valamilyen kapszulázószerrel mint hordozóanyaggal kapszulára való alakítását; ez esetben a hatóanyag, adott esetben más hordozóanyagokkal együtt be van zárva a hordozóanyagba. Hasonlóképpen ideértendők az ostyák is.
Folyékony készítmények például az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek stb. A hatóanyagot például feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk valamilyen gyógyászatilag megfelelő folyékony hordozóanyagban, így vízben, szerves oldószerben, ezek keverékében, vagy gyógyászatilag alkalmazható olajokban, illetőleg zsírokban. A folyékony hordozóanyag más megfelelő adalékanyagot is tartalmazhat, ilyenek a szolubilizálószerek, emulgeálószerek. pufferek, konzerválószerek, édesítőszerek. ízesítőszerek, szuszpendálószerek, sűrítőanyagok, színezőanyagok, viszkozitásszabályozó anyagok, stabihzálószerek vagy az ozmózisnyomás-szabályozó szerek. Az orális és parenterális alkalmazás céljára megfelelő hordozóanyagok közül megemlítjük a vizet, ami a fent felsorolt adalékanyagokat. például cellulózszármazékokat, előnyösen karboximetil-cellulóz-származékokat, előnyösen karboximetil-cellulózt tartalmazhat oldott állapotban; megfelelők az alkoholok. így a glicerin és glikolok, valamint származékaik: az olajok - így a frakcionált kakaóbabolaj és a földimogyoróolaj. Parenterális beadás céljára hordozóanyagként szerepelhet valamilyen olajos észter, így etil-oleát és izopropil-mirisztát. A parenterális beadás céljára szolgáló steril folyékony készítményekben steril folyékony hordozóanyagok használatosak.
Steril oldat vagy szuszpenzió formájában elkészített folyékony gyógyszerkészítményeket alkalmazhatunk például az intramuszkuláris, intrapentoneáhs vagy szubkután injekciók esetében. Steril oldatokat adhatunk intravénásán is. Ha a vegyület orálisan beadva aktív, akkor orálisan beadhatjuk egyaránt folyékony vagy szilárd készítmény formájában.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózis formában, így tabletták vagy kapszulák formájában készítjük el. Ilyen formák esetén a készítmény a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó alegységekre lehet felosztva; az egységdózisformák lehelnek csomagolt készítmények, így csomagolt porok, fiolák, ampullák. valamint folyadékot tartalmazó előre megtöltött fecskendők és ostyák. Egységdózisforma lehet például egy kapszula vagy tabletta maga, vagy lehet összecsomagolva a megfelelő számú tabletta vagy kapszula. A készítmény egységdózisának hatóanyagtartalma 0,5 mg vagy ennél kevesebb, és 750 mg vagy ennél több értékek között változhat, a konkrét szükséglettől és a hatóanyag aktivitásától függően.
/. példa
N-terc-buli 1-3 [4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilj2-(2-piridil)-propánamid
1,229 g, (4,13 mmol) l-(2-metoxi-fenil)-4-[l-(2piridil)-etil]-piperazint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldatot -70 °C-ra hűtjük. Ezt követően az oldathoz 2,9 ml 1,6 mólos n-butil-lítiumoldatot (4,6 mól, 1,1 ekvivalens) adunk cseppenként. 0,25 óra elteltével 0,6 g (6,0 mmol) 2 ml tetrahidrofuránban feloldott terc-butil-izocianátot adunk a reakcióelegyhez és a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre 1 óra alatt. Ezután az elegyet 10 ml vízbe öntjük, kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal (25 ml) mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban való koncentrálás után barna olajat kapunk. Ezt az olajat diizopropiléterben feloldjuk és aktív szénnel kezeljük. Az elegyet szűrjük és hagyjuk kristályosodni, ily módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet 1,5-es hidrát formájában. Termelés: 1,41 g, 86%. Olvadáspont: 138-139 ”C (123 'C-nál részlegesen megolvad).
Elemanalízis-eredmények a C23H32N4O2 1,5H2O
képlet alapján: C(% ) H(%) N(%)
számított: 65.2 8,3 13,2
talált: 65. 5 8,15 13,2.
2. példa
2,3,4,5.6,7-Hexahidro-!-l2-(2-tienil)-4-(l-(4-(2meloxi-fenili-piperazinil)-butiril]-lH-azepin Kálium-hidríd 35 tömeg%-os ásványolajjal készült szuszpenzióját (1,94 g, kb. 16,9 mmol) 10 ml dimelilformamidhoz adjuk, ehhez az elegyhez keverés közben cseppenként, argonatmoszférában 2,21 g (9,9 mmol) 8 ml dimetil-formamidban feloldott 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-(2-tienil)-acetil]-lH-azepint adunk. Ekkor hidrogénfelszabadulás és az elegy vörösre színeződése következik be. Az. elegyhez 10 perc eltelte után 1,95 g (7,7 mmol) 10 ml dimetil-formamidban feloldott l-(2klór-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazint adunk. 6 óra elteltével a reakciót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd 2x100 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumokat 2x100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott sárga olajat 5 ml metanolban feloldjuk és ezt az oldatot 1 n dietil-éteres sósavval megsavanyítjuk Vákuumban való bepárlás után, majd etil-acetátból történő kristályosítás után megkapjuk a termék dihidroklorid sóját lilás színű kristályok formájában.
HU 211 588 A9
Termelés: 1,6 g (31%). Olvadáspont: 171-175 C.
Elemanalízis-eredmények a C25H,5N,O2S 2HC1
képlet alapján: C(%) H (%) N (%)
számított: 58,4 7,25 8,2
talált: 58,2 7,3 8,2.
3. példa
2,3,4,5,6,7-hexahidm-l-[2-[]-(lH-imidazolil)]-[4[l-[4-2-metoxi-fenil)-piperazinilH-butirill-lH-azepin(J)
1,36 g (10 mmol) imidazol 10 ml vízmentes Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatát nátrium-hidrid (60%-os diszperzió, 0,80 g, kb. 20 mmol) 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához adjuk keverés közben. Az oldatot argonatmoszférában szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és 3,53 g (20 mmol) l-klór-acetil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lHazepin 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, és 4 ml vizet adunk hozzá. Ezután az elegyet vákuumban koncentráljuk és a maradékot 75 ml acetonitrillel eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban koncentráljuk, és toluollal való eldörzsölés után 3,07 g 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 -[ 1 -(lH-imidazolil)]-acetil-1Hazepin vegyületet kapunk szabad bázis formában, olvadáspont: 102-105 ”C. A termék metanolban készült oldatát dietil-éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és a maradékot forró acetonitrilben feloldjuk, majd szűrjük. A szűrletel vákuumban koncentráljuk és a kristályos terméket összegyűjtve 2,3.4.5,6,7-hexahidro-l-[l-(lHimidazolil)]-acetil-lH-azepint kapunk hidroklorid-kvaterner-hidrát formájában, olvadáspont: 174-177 °C.
Elemanalízis eredmények a C||H17N3O HCI képlet
alapján: C(%) H(%) N(%)
számított: 53,2 7,5 16,9
talált: 53,2 7,6 17.0.
A hidroklorid sót újra átalakítjuk szabad bázissá.
(2) 2,07 g (10 mmol) 2,3,4,5,6,7-hexahidro-I-(1Himidazolil)]-acetil-lH-azepint adunk kálium-hidridnek (35%-os diszperzió, 2,29 g, kb. 20 mmol) 20 ml száraz toluollal készült szuszpenziójához keverés közben, argonatmoszgérában. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük és 2,29 g (9 mmol) l-(2klór-ettl)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazinnak 10 ml száraz toluollal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet argonatmoszférában szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 90 ”C-ra melegítjük és ezen a hőfokon tartjuk 24 óra hosszat. Ezután 20 ml vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, és vákuumban való koncentrálás után 3.37 g narancsszínű olajat kapunk A terméket bázisos alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát:hexán 2:3 —» 1:0 arányú elegyét használva. Ilyen módon 1,58 g 2,3,4,5,6.7-hexahidro1 -[2-[ 1 -(I H-ímidazolil)]-4-[ 1 -[4-(2-metoxi-fenil)-pip erazinil]]]-butiril-lH-azepint kapunk szabad bázis formájában. A termék metanolban készült oldatát dietiléteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és a maradékot acetonitrillel triturálva megkapjuk a terméket trihidroklorid sója formájában. Terhelés: 1,35 g.
4. példa
N-metil-3-(4-fenil-piperazin-J-il-2-(4-piridil)-propán-amid
Ezt a vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő l-fenil-4-[l-(4-piridil)-etil]-piperazint alkalmazva l-(2-metoxi-fenil)-4-[ l-(2-piridil)-etil]-piperazin helyett és metil-izocianátot alkalmazva terc-butilizocianát helyett.
5. példa
N-terc-butil-3-l4-(3-klór-fenil)-piperazin-]-il}-2(2-kinolinil)-propán-amid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő l-(3-klór-fenil)-4-[l-(2-kinolinil)etilj-piperazint alkalmazva l-(2-metoxi-fenil)-4-[l-(2piridil)-etil]-piperazin helyett.
6. példa
N,N-dimetil-4-[(3-trifluor-fenil)-piperazin-I-il}-2( 2-furanil)-bután-amid
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő N,N-dimetil-2-(2-fúranil)-acetamidot használva 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-(2-tieniI)-acetil]ΙΗ-azepin helyeit és 1 -(2-klór-etil)-4-(3-trifluor-fenil)piperazint használva l-(2-klór-etil)-4-(2-metoxi-fenil)piperazin helyett.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói - ahol
    A jelentése adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkiléncsoport;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
    R' jelentése arilcsoport, illetve mono- vagy biciklusos heteroaril-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
    R3 jelentése heteroarilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-(rövidszénláncú alkil)-, arilvagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport vagy
    R4 és R5 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt telített heterociklusos gyűrű, amely egy további heteroatomot is tartalmazhat.
  2. 2. Az I. igénypont szerinti (1) általános képletű
    I
    HU 211 588 A9 vegyületek, ahol A jelentése -CH2- vagy -CH2CH2csoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése 2- vagy 4-pindinil-, 1-imidazolil- vagy 2-tienil-csoport.
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az -NR4R5 csoport jelentése piperidino- vagy hexahidro-azepino-csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti N-terc-butil-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -ill-2-(2-piridil)-propánamid, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 -[2-(2-tienil)-4-( 1 -(4-2-metoxi -fenil )-piperazinil))]-butiril-lH-azepin vagy
    2,3,4,5,6,7-hexahidro-1 -[2-[ l-( 1 H-imidazolil)]-4-[ 1 -[ 4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil]]-butiril]-lH-azepin vagy ennek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sója.
  7. 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely NHR4R5 (II) általános képletű amid vegyületet. ahol R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, valamely (III) általános képletű savval - ahol m. A, R. R1 R2 és R’ jelentése a fenti - vagy ennek valamely acilezésre képes származékával acilezünk, vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyület anionját - ahol A. R. R', R2 és R3 jelentése a fenti - egy R5NCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk, vagy
    c) valamely (VI) általános képletű piperazint - ahol R és R1 jelentése a fenti - valamely (VII) általános képletű csoportot leadó alkilezőszerrel. ahol m, A. R. R2. R3. R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, alkilezünk. vagy
    d) valamely (X) általános képletű vegyület anionját - ahol A, R. R1, R2, R3, R4 és R’ jelentése az 1. igénypontban megadott, valamely Y-(CH2)m R3 általános képletű vegyülettel - ahol m és R3 jelentése a fenti és Y jelentése valamilyen lehasadó csoport - reagáltatunk, vagy
    e) valamely (XII) általános képletű vegyület anionját - ahol m, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti valamely (XIII) általános képletű vegyülettel - ahol A, R, R1 jelentése a fenti és Y jelentése valamilyen leszakadó csoport - reagáltatunk, vagy
    f) a kapott (I) általános képletű szabad bázist gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy
    g) a kapott (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját szabad bázissá alakítjuk.
  8. 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására lényegében az 1. példában leírtak szerint.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására lényegében a 2. vagy 3. példában leírtak szerint.
  10. 10. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület a 7. 8. vagy 9. igénypont szerint előállítva.
  11. 11. Gyógyászati készítmények, amelyek valamely 1-6. és 10. igénypont szerinti vegyületet, valamint gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek gyógyászati készítményként történő alkalmazása.
  13. 13. Valamely, az 1. igénypont szerinti vegyület a szorongásos állapotok kezelésére, antidepresszánsként, magas vérnyomást csökkentő szerként, valamint az alvás/ébrenlét ciklusának, a táplálkozási viselkedés és/vagy szexuális funkció szabályozására szolgáló szerként való alkalmazása.
HU95P/P00448P 1990-10-19 1995-06-27 Piperazine derivatives HU211588A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909022821A GB9022821D0 (en) 1990-10-19 1990-10-19 Piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211588A9 true HU211588A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=10684054

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU293/91A HU217610B (hu) 1990-10-19 1991-10-18 Piperazinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
HU95P/P00448P HU211588A9 (en) 1990-10-19 1995-06-27 Piperazine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU293/91A HU217610B (hu) 1990-10-19 1991-10-18 Piperazinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5169845A (hu)
EP (1) EP0481742B1 (hu)
JP (1) JP3012048B2 (hu)
KR (1) KR100193927B1 (hu)
AT (1) ATE160562T1 (hu)
AU (1) AU642043B2 (hu)
CA (1) CA2053705C (hu)
DE (1) DE69128272T2 (hu)
DK (1) DK0481742T3 (hu)
ES (1) ES2109936T3 (hu)
GB (2) GB9022821D0 (hu)
GR (1) GR3025590T3 (hu)
HU (2) HU217610B (hu)
IE (1) IE64632B1 (hu)
NZ (1) NZ240272A (hu)
PT (1) PT99250B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9022790D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5418236A (en) * 1993-12-23 1995-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Anxiolytic aroyl piperidinyl and piperazinylacyl pyrroles
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968684A (en) * 1987-04-01 1990-11-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of improving sleep
US4882432A (en) * 1989-01-09 1989-11-21 American Home Products Corporation Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides
GB2227018B (en) * 1989-01-13 1992-05-20 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinylalkylcarboxylic acid adamantylamides
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
AU644488B2 (en) * 1990-10-19 1993-12-09 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69128272T2 (de) 1998-03-19
CA2053705C (en) 2002-02-12
IE64632B1 (en) 1995-08-23
PT99250B (pt) 1999-04-30
AU642043B2 (en) 1993-10-07
HUT60261A (en) 1992-08-28
HU217610B (hu) 2000-03-28
DK0481742T3 (da) 1997-12-29
ATE160562T1 (de) 1997-12-15
EP0481742B1 (en) 1997-11-26
GB9022821D0 (en) 1990-12-05
AU8591991A (en) 1992-04-30
GB9121944D0 (en) 1991-11-27
GB2254324B (en) 1994-06-22
IE913668A1 (en) 1992-04-22
PT99250A (pt) 1992-08-31
EP0481742A1 (en) 1992-04-22
JP3012048B2 (ja) 2000-02-21
US5169845A (en) 1992-12-08
DE69128272D1 (de) 1998-01-08
ES2109936T3 (es) 1998-02-01
GR3025590T3 (en) 1998-03-31
JPH04288073A (ja) 1992-10-13
GB2254324A (en) 1992-10-07
HU913293D0 (en) 1992-01-28
KR920008020A (ko) 1992-05-27
KR100193927B1 (ko) 1999-06-15
NZ240272A (en) 1992-10-28
CA2053705A1 (en) 1992-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5478934A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
HUT76466A (en) Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
RU2125566C1 (ru) Производные пиперазина, способы их получения
US5346896A (en) 1-(aryl or heteroaryl)-4[ω-(aryl or heteroaryl)ω-(aryl or heteroaryl)alkylene]piperazines
FI93832C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi
HU217813B (hu) Eljárás piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0711291B1 (en) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists
KR100193928B1 (ko) 피페라진 유도초체 및 이의 제조방법
US5486518A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
US5585374A (en) Amide derivatives
US5519025A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
HU211588A9 (en) Piperazine derivatives
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US5541179A (en) Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
HUT77940A (hu) Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US6002005A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
FI98728C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2,3,4,5,6,7-heksahydro-1-(4- 1-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsinyyli/ -2-fenyylibutyryyli)-1H-atsepiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmis tamiseksi
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
CZ282936B6 (cs) Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
MXPA00012479A (en) Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
MXPA01006065A (en) 1,4-piperazine derivatives having 5ht1a receptor activity