ES2255276T3 - Comprimidos de ciclofosfamida recubiertos. - Google Patents
Comprimidos de ciclofosfamida recubiertos.Info
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Abstract
Comprimido recubierto con ciclofosfamida como principio activo que contiene en su núcleo ciclofosfamida, uno o varios ingredientes de relleno seleccionados del grupo compuesto por lactosa monohidrato, D-manita y CaHPO4, uno o varios ligantes en seco seleccionados del grupo compuesto por almidón de maíz no prehinchado y celulosa microfina, dióxido de silicio altamente disperso como agente regulador de fluidez, y agentes lubricantes seleccionados del grupo compuesto por estearato de magnesio, ácido esteárico, palmitoestearato de glicina, polietilenglicol, talco y monobehenato de glicerina, pudiendo el núcleo contener las sustancias auxiliares tanto por separado como mezcladas de forma arbitraria.
Description
Comprimidos de ciclofosfamida recubiertos.
La presente invención se refiere a comprimidos de
ciclofosfamida recubiertos, así como a un procedimiento para su
fabricación. La invención puede aplicarse en la industria
farmacéutica.
La ciclofosfamida es un producto utilizado desde
hace décadas en quimioterapia, con un amplio espectro antitumoral
para el tratamiento de tumores sólidos como el cáncer de mama, el
cáncer bronquial y hemoblastosis.
Como formas medicinales se conocen hasta la fecha
comprimidos, grageas y principalmente productos liofilizados con
diversas sustancias auxiliares como manita o urea.
El documento EP 0519099 describe comprimidos que
contienen ciclofosfamida y almidón prehinchado fabricados mediante
un proceso de empastillado directo.
Dado que la ciclofosfamida es peligrosa para la
salud y por ello el contacto directo con esta sustancia constituye
un riesgo potencial, los comprimidos fabricados según el documento
EP 0519099 se utilizan como núcleos para comprimidos con envoltura,
para lo cual se revisten con un segundo pastillado. Este
procedimiento es técnicamente costoso. Además, para la fabricación
de comprimidos con envoltura se requieren dispositivos
especiales.
Existe por tanto la necesidad de llegar a una
fabricación sencilla y económica de formas medicinales sólidas que
contengan ciclofosfamida para la administración por vía oral.
Aquí hay que tener en cuenta que las formas
medicinales han de estar revestidas para evitar el contacto directo
con el agente citotóxico.
Se sabe además que la ciclofosfamida es
químicamente inestable, por lo que también hay que tener en cuenta
la estabilidad de las formas medicinales.
Sorprendentemente se ha logrado fabricar
comprimidos recubiertos que contienen ciclofosfamida sin emplear de
almidón prehinchado. En base a los estudios de compatibilidad
mencionados en el ejemplo I se eligieron sustancias auxiliares
adecuadas. Lo sorprendente aquí fue que la estabilidad de la
ciclofosfamida es más bien mediocre en presencia de almidón
prehinchado.
Fue además sorprendente que los comprimidos
recubiertos acabados presentasen suficiente estabilidad aunque, en
su fabricación, el principio activo se viera sometido a esfuerzos
debidos a la humedad y al calor durante la aplicación de la
película.
Según un aspecto de la invención, se ponen a
disposición comprimidos recubiertos con ciclofosfamida como
principio activo, que contienen en su núcleo ciclofosfamida, uno o
varios ingredientes de relleno seleccionados de entre el grupo
compuesto por lactosa monohidrato, D-manita y
CaHPO_{4}, uno o varios ligantes en seco seleccionados del grupo
formado por almidón de maíz no prehinchado y celulosa microfina,
dióxido de silicio altamente disperso como agente regulador de
fluidez y agentes lubricantes seleccionados del grupo compuesto por
estearato de magnesio, ácido esteárico, palmitoestearato de glicina,
polietilenglicol, talco y monobehenato de glicerina, pudiendo el
núcleo contener las sustancias auxiliares tanto por separado como
mezcladas de forma arbitraria.
Según una forma de realización preferente de la
invención, se ponen a disposición comprimidos recubiertos como se
describe más arriba, que contienen en su núcleo, por cada parte de
ciclofosfamida, lactosa monohidrato, celulosa microfina, almidón de
maíz no prehinchado, talco, dióxido de silicio altamente disperso y
estearato de magnesio en las relaciones siguientes:
lactosa monohidrato 0,2-1,5,
preferentemente 0,5-1 y en especial 0,73; celulosa
microfina 0,2-1,5, preferentemente
0,5-1 y en especial 0,74; almidón de maíz no
prehinchado 0,1-1,5, preferentemente
0,2-0,7 y en especial 0,37; talco
0,01-1,5, preferentemente 0,05-0,08
y en especial 0,07; dióxido de silicio altamente disperso
0,01-0,1, preferentemente 0,01-0,5 y
en especial 0,04; estearato de magnesio 0,01-0,1,
preferentemente 0,01-0,05 y en especial 0,03.
Según otra forma de realización preferente de la
invención, se ponen a disposición comprimidos recubiertos como se
describe más arriba, caracterizados porque el núcleo contiene 50,0
mg de ciclofosfamida (53,5 mg de ciclofosfamida monohidrato), 39,0
mg de lactosa monohidrato, 20,0 mg de almidón de maíz no
prehinchado, 40,0 mg de celulosa microfina, 2,0 mg de dióxido de
silicio altamente disperso, 4,0 mg de talco y 1,5 mg de estearato
de magnesio.
Según otro aspecto de la invención, se pone a
disposición un procedimiento para la fabricación de núcleos de
comprimidos para la aplicación de un revestimiento de película,
caracterizado por los pasos siguientes: tamizado y homogeneización
de la ciclofosfamida, la lactosa monohidrato, la celulosa microfina,
el almidón de maíz no prehinchado, el talco y el dióxido de silicio
altamente disperso; a continuación adición y mezcla con estearato
de magnesio y compresión de la masa así obtenida para obtener
núcleos de comprimidos.
Según una forma de realización preferente, se
pone a disposición un procedimiento como el arriba descrito,
caracterizado porque en el núcleo hay, por cada parte de
ciclofosfamida, lactosa monohidrato, celulosa microfina, almidón de
maíz no prehinchado, talco, dióxido de silicio altamente disperso y
estearato de magnesio en las relaciones siguientes: lactosa
monohidrato 0,2-1,5, preferentemente
0,5-1 y en especial 0,73; celulosa microfina
0,2-1,5, preferentemente 0,5-1 y en
especial 0,74; almidón de maíz no prehinchado
0,1-1,5, preferentemente 0,2-0,7 y
en especial 0,37; talco 0,01-1,5, preferentemente
0,05-0,08 y en especial 0,07; dióxido de silicio
altamente disperso 0,01-0,1, preferentemente
0,01-0,5 y en especial 0,04; estearato de magnesio
0,01-0,1, preferentemente 0,01-0,05
y en especial 0,03.
Según otra forma de realización preferente, se
pone a disposición un procedimiento como el arriba descrito,
caracterizado porque el núcleo contiene 50,0 mg de ciclofosfamida
(53,5 mg de ciclofosfamida monohidrato), 39,0 mg de lactosa
monohidrato, 20,0 mg de almidón de maíz no prehinchado, 40,0 mg de
celulosa microfina, 2,0 mg de dióxido de silicio altamente disperso,
4,0 mg de talco y 1,5 mg de estearato de magnesio.
Según otra forma de realización preferente, se
pone a disposición un procedimiento para la fabricación de un
comprimido recubierto, caracterizado porque unos núcleos de
comprimido fabricados como se ha descrito arriba se pulverizan con
una suspensión, que se ha obtenido disolviendo 11,83 g de
polietilenglicol y 2,37 g de polisorbato 80 en 75,21 g de agua,
disolviendo a continuación 1,9 g de
carboximetilcelulosa-sodio en 80,0 g de agua,
reuniendo después ambas soluciones, añadiendo 23,67 g de talco,
23,67 g de dióxido de titanio y 0,24 g de simeticona, homogeneizando
a continuación y añadiendo luego 17,73 g de una dispersión al 30% de
copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de
metilo.
Según otro aspecto de la invención, se ponen a
disposición núcleos de comprimidos obtenidos según el procedimiento
arriba descrito.
Según otro aspecto de la invención, se ponen a
disposición comprimidos recubiertos obtenidos según el procedimiento
arriba descrito.
Se mezclaron y comprimieron en cada caso 53,5 mg
de ciclofosfamida y 86,5 mg de (sustancia auxiliar
1-10) o bien 3,0 mg de (sustancia auxiliar
11-18). Los comprimidos se almacenaron a 31°C
durante 6 meses. La desintegración del principio activo se realizó
mediante cloridimetría.
En la tabla siguiente se resumen los
resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se tamizan y homogeneizan 0,535 mg de
ciclofosfamida, 0,390 mg de lactosa monohidrato, 0,400 mg de
celulosa microfina, 0,200 mg de almidón de maíz, 0,040 mg de talco y
0,020 mg de dióxido de silicio altamente disperso. A continuación
se añaden 0,015 mg de estearato de magnesio y se mezcla. La masa así
obtenida se elabora para obtener comprimidos:
| Peso: | 160 mg |
| Dureza: | > 30 N |
| Desintegración: | < 10 min |
Se disuelven 11,83 gr de polietilenglicol y 2,37
gr de polisorbato 80 en 75,21 gr de agua. Se disuelven 1,9 g de
carboximetilcelulosa-sodio en 80,0 g de agua. Se
reúnen las soluciones. A continuación se añaden 23,67 g de talco,
23,67 g de dióxido de titanio y 0,24 g de simeticona y se
homogeneiza. Después se añaden 17,73 g de una dispersión de
copolímero acrilato de etilo-metacrilato de metilo
al 30% en agua. A continuación se pulverizan los núcleos de
comprimido en un aparato adecuado con la suspensión preparada:
| Peso teórico de un comprimido recubierto: | 166 mg |
| Desintegración de la ciclofosfamida a los 3 meses | ||
| 26°C/60% hr | 31°C/40% | |
| Carga 1 | 0,30 | 4,12 |
| Carga 2 | 0,17 | 2,36 |
Con un almacenamiento a < 25°C se espera una
estabilidad de los comprimidos recubiertos de hasta 3 años.
Claims (9)
-
\global\parskip0.970000\baselineskip
1. Comprimido recubierto con ciclofosfamida como principio activo que contiene en su núcleo ciclofosfamida, uno o varios ingredientes de relleno seleccionados del grupo compuesto por lactosa monohidrato, D-manita y CaHPO_{4}, uno o varios ligantes en seco seleccionados del grupo compuesto por almidón de maíz no prehinchado y celulosa microfina, dióxido de silicio altamente disperso como agente regulador de fluidez, y agentes lubricantes seleccionados del grupo compuesto por estearato de magnesio, ácido esteárico, palmitoestearato de glicina, polietilenglicol, talco y monobehenato de glicerina, pudiendo el núcleo contener las sustancias auxiliares tanto por separado como mezcladas de forma arbitraria. - 2. Comprimido recubierto según la reivindicación 1, que contiene en su núcleo, por cada parte de ciclofosfamida, lactosa monohidrato, celulosa microfina, almidón de maíz no prehinchado, talco, dióxido de silicio altamente disperso y estearato de magnesio en las relaciones siguientes:
- lactosa monohidrato 0,2-1,5, preferentemente 0,5-1 y en especial 0,73;
- celulosa microfina 0,2-1,5, preferentemente 0,5-1 y en especial 0,74;
- almidón de maíz no prehinchado 0,1-1,5, preferentemente 0,2-0,7 y en especial 0,37;
- talco 0,01-1,5, preferentemente 0,05-0,08 y en especial 0,07;
- dióxido de silicio altamente disperso 0,01-0,1, preferentemente 0,01-0,5 y en especial 0,04;
- estearato de magnesio 0,01-0,1, preferentemente 0,01-0,05 y en especial 0,03.
- 3. Comprimido recubierto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el núcleo contiene 50,0 mg de ciclofosfamida (53,5 mg de ciclofosfamida monohidrato), 39,0 mg de lactosa monohidrato, 20,0 mg de almidón de maíz no prehinchado, 40,0 mg de celulosa microfina, 2,0 mg de dióxido de silicio altamente disperso, 4,0 mg de talco y 1,5 mg de estearato de magnesio.
- 4. Procedimiento para la fabricación de núcleos de comprimidos adecuados para la aplicación de un revestimiento de película, caracterizado por los pasos siguientes: tamizado y homogeneización de ciclofosfamida, lactosa monohidrato, celulosa microfina, almidón de maíz no prehinchado, talco y dióxido de silicio altamente disperso; a continuación adición y mezcla de estearato de magnesio y compresión de la masa así obtenida para obtener núcleos de comprimidos.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque en el núcleo hay, por cada parte de ciclofosfamida, lactosa monohidrato, celulosa microfina, almidón de maíz no prehinchado, talco, dióxido de silicio altamente disperso y estearato de magnesio en las relaciones siguientes:
- lactosa monohidrato 0,2-1,5, preferentemente 0,5-1 y en especial 0,73;
- celulosa microfina 0,2-1,5, preferentemente 0,5-1 y en especial 0,74;
- almidón de maíz no prehinchado 0,1-1,5, preferentemente 0,2-0,7 y en especial 0,37;
- talco 0,01-1,5, preferentemente 0,05-0,08 y en especial 0,07;
- dióxido de silicio altamente disperso 0,01-0,1, preferentemente 0,01-0,5 y en especial 0,04;
- estearato de magnesio 0,01-0,1, preferentemente 0,01-0,05 y en especial 0,03.
- 6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque el núcleo contiene 50,0 mg de ciclofosfamida (53,5 mg de ciclofosfamida monohidrato), 39,0 mg de lactosa monohidrato, 20,0 mg de almidón de maíz no prehinchado, 40,0 mg de celulosa microfina, 2,0 mg de dióxido de silicio altamente disperso, 4,0 mg de talco y 1,5 mg de estearato de magnesio.
- 7. Procedimiento para la fabricación de un comprimido recubierto, caracterizado porque los núcleos de comprimido fabricados según una de las reivindicaciones 4 a 6 se pulverizan con una suspensión, que se ha obtenido disolviendo 11,83 g de polietilenglicol y 2,37 g de polisorbato 80 en 75,21 g de agua; disolviendo a continuación 1,9 g de carboximetilcelulosa-sodio en 80,0 g de agua, reuniendo después ambas soluciones, añadiendo 23,67 g de talco, 23,67 g de dióxido de titanio y 0,24 g de simeticona, homogeneizando a continuación y añadiendo luego 17,73 g de una dispersión al 30% de copolímero acrilato de etilo-metacrilato de metilo.
- 8. Núcleo de comprimido obtenido de acuerdo con el procedimiento según una de las reivindicaciones 4 a 6.
- 9. Comprimido recubierto obtenido de acuerdo con el procedimiento según la reivindicación 7.
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