TWI776292B - 治療血栓性疾病之醫藥組成物及其製法 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種治療血栓性疾病之醫藥組成物的製法，其包含以下步驟：步驟(a)：使一活性化合物與一濕潤劑、一填充劑、一黏著劑以及一崩散劑混合以獲得一第一混合物；以及步驟(b)：使該第一混合物進行乾式造粒，以獲該治療血栓性疾病之醫藥組成物；其中，該活性化合物為利伐沙班。本發明所提供之治療血栓性疾病的醫藥組成物的製備方法不僅可以簡化製程所需步驟以及所需成本，同時亦能使所製得之治療血栓性疾病的醫藥組成物具有與市售藥物相當的安定性以及生物利用度。

Description

治療血栓性疾病之醫藥組成物及其製法

本發明係關於一種醫藥組成物及其製法，尤指一種治療血栓性疾病之醫藥組成物及其製法。

利伐沙班(Rivaroxaban)為一種低分子量且具有高選擇性針對凝血因子Xa的抑制劑，因此可應用於各種血栓性疾病的預防或者治療，例如深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)以及中風(stroke)等等。

利伐沙班的化學名稱為5-氯-N-({(5S)-2-側氧-3-[4-(3-側氧-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧醯胺，分子式為C ₁₉H ₁₈ClN ₃O ₅S，分子量為435.88公克/莫耳，化學結構則如下所示：

。

然而，利伐沙班的水溶性極低(約7毫克/公升)，因此若採用直接打錠的方式製得含利伐沙班的醫藥組成物，則利伐沙班難以從所述組成物中釋放出來以及被生物體吸收，進而影響其吸收速率以及生物利用度(bioavailability，BA)。此外，直接打錠容易受到原料粒徑影響，較小之粒徑可能會造成打錠製程無法順利進行，同時，直接打錠也存在原料容易混合不均勻的問題。

對此，台灣發明專利公告案第I356702號公開一種含有利伐沙班之醫藥組成物的製法，具體為利用濕式造粒法製備利伐沙班顆粒，使其具有親水性的特性，進而能提升利伐沙班的生物利用度。不過，採用濕式造粒法製備親水型利伐沙班的過程中需要使用溶劑，因此也不可避免地需要透過加熱的方式將溶劑去除，如此一來，溶劑的添加以及加熱步驟不僅使製程複雜化和成本提高，也可能會對醫藥組成物有所影響。

有鑑於現有技術所面臨的缺陷，本發明之目的在於提供一治療血栓性疾病的醫藥組成物的製備方法，其可降低製程複雜度與成本，且能使所製得之治療血栓性疾病的醫藥組成物維持良好的安定性以及生物利用度。

為達成前述目的，本發明提供一種治療血栓性疾病之醫藥組成物的製法，其包含以下步驟：步驟(a)：使一活性化合物與一濕潤劑、一填充劑、一黏著劑以及一崩散劑混合以獲得一第一混合物；以及步驟(b)：使該第一混合物進行乾式造粒，以獲得該治療血栓性疾病之醫藥組成物；其中，該活性化合物如式(I)所示：

式(I)。

藉由混合特定原料後，再透過乾造粒以製得該治療血栓性疾病之醫藥組成物的技術手段，本發明所提供之製法不需要使用任何溶液，也不需要進行加熱步驟，因此具有簡化製程、降低成本的優點，同時，也具有能夠維持所製得之治療血栓性疾病的醫藥組成物具有良好的安定性以及生物利用度之功效。

依據本發明，該活性化合物包含任何型式的利伐沙班，舉例而言，該活性化合物包含結晶型的利伐沙班、微粒型的利伐沙班或其組合。較佳的，該活性化合物係微粒型的利伐沙班。

較佳的，該填充劑包含一第一填充劑以及一第二填充劑，且該步驟(a)包含以下步驟：步驟(a1)：使該活性化合物與該濕潤劑以及該第一填充劑混合，再以一第一篩網過篩以獲得一第二混合物；以及步驟(a2)：使該黏著劑、該崩散劑以及該第二填充劑以一第二篩網過篩，再與該第二混合物混合以獲得該第一混合物；其中，該第一填充劑以及該第二填充劑係相同或不同。於此，該填充劑可分為該第一填充劑以及該第二填充劑，並且先將該第一填充劑與該活性化合物及該濕潤劑混合、過篩後得到該第二混合物，再另將該第二填充劑、該黏著劑及該崩散劑混合並過篩後，再與該第二混合物混合以獲得該第一混合物。藉由過篩並分別混合不同特定原料，能避免不同特定原料發生凝集現象且能使其均勻混合，並有利於後續乾式造粒的進行。

較佳的，該步驟(b)包含以下步驟：步驟(b1)：使該第一混合物進行乾式造粒，以獲得一第一顆粒；以及步驟(b2)：使該第一顆粒與一潤滑劑混合，以獲得該治療血栓性疾病之醫藥組成物。

較佳的，該第一篩網的孔徑係大於或等於100微米(μm)且小於或等於150 μm，該第二篩網的孔徑係大於或等於400 μm且小於或等於450 μm。藉由進一步限定篩網的孔徑於特定範圍中，不僅能使原料分散均勻，同時亦能夠使隨後進行乾式造粒所獲得的產物具有較佳的分散均勻度。

較佳的，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該活性化合物的含量係大於或等於10重量百分比(weight percentage，wt%)且小於或等於25 wt%。更佳的，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該活性化合物的含量係大於或等於15 wt%且小於或等於20 wt%。

較佳的，該活性化合物的劑量係大於或等於10毫克(mg)且小於或等於20 mg之單劑量。

較佳的，該治療血栓性疾病之醫藥組成物的製法實質上不包含添加任何溶劑的步驟，亦即，實質上不包含任何可能會將活性化合物親水化的步驟。因此，該治療血栓性疾病的醫藥組成物中所包含之活性化合物為非親水性的活性化合物。

依據本發明，該乾式造粒依序包含壓實以及整粒的步驟，其中，所述壓實步驟可為任何能將粉體壓製成片的方法，例如滾壓法或重壓法，但不限於此；所述整粒步驟可為任何能將顆粒的粒徑均勻化的方法，例如使顆粒過篩，但不限於此。

較佳的，該乾式造粒包含將該第一混合物在大於或等於35公斤/平方公分(kg/cm ²)且小於或等於55 kg/cm ²的壓力下壓實。

在本發明的一些實施例中，所述乾式造粒中的壓實步驟為利用滾輪法將粉體壓製成片，且壓實壓力係大於或等於35 kg/cm ²且小於或等於55 kg/cm ²。

在本發明的一些實施例中，所述乾式造粒中的整粒步驟為利用篩網過篩並取得通過篩網的顆粒，使經乾式造粒所製得之顆粒具有均勻的平均粒徑，其中，所述篩網的孔徑係大於或等於900 μm且小於或等於1100 μm。

在本發明的一些實施例中，與該第一顆粒混合之前，該潤滑劑可先以一第三篩網進行過篩，其中，該第三篩網的孔徑係大於或等於160 μm且小於或等於200 μm。

依據本發明，該濕潤劑可為醫藥上可接受之濕潤劑，例如月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate，SLS)、伯洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)或其組合，但不限於此。較佳的，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該濕潤劑的含量係大於0 wt%且小於或等於5 wt%。該黏著劑可為醫藥上可接受之黏著劑，例如羥丙基甲基纖維素(hypromellose，HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)，但不限於此。較佳的，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該黏著劑的含量係大於或等於0.5 wt%且小於或等於10 wt%。該填充劑、該第一填充劑以及該第二填充劑可為醫藥上可接受之填充劑，例如乳糖(lactose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、甘露醇(mannitol)或其組合，但不限於此。較佳的，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該填充劑的含量係大於或等於65 wt%且小於或等於80 wt%。該崩散劑可為醫學上可接受之崩散劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯維酮(crospovidone)、羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate，SSG)，但不限於此。較佳的，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該崩散劑的含量係大於或等於2 wt%且小於或等於5 wt%。該潤滑劑可為醫學上可接受之潤滑劑，例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)，但不限於此。較佳的，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該潤滑劑的含量係大於或等於0.5 wt%且小於或等於1 wt%。

較佳的，該濕潤劑係月桂基硫酸鈉以及伯洛沙姆，該黏著劑係羥丙基甲基纖維素，該填充劑係微晶纖維素(作為第一填充劑)以及乳糖(作為第二填充劑)，該崩散劑係交聯羧甲基纖維素鈉。

在本發明的一些實施例中，該步驟(b2)還包含使該第一顆粒與該潤滑劑混合以獲得一初產物，再將該初產物製成錠劑型式，以獲得該治療血栓性疾病之醫藥組成物。

此外，本發明另提供一種治療血栓性疾病的醫藥組成物，其包含一非親水性活性化合物、一濕潤劑、一黏著劑、一填充劑以及一崩散劑； 其中，該非親水性活性化合物如式(I)所示：

式(I)。

在本發明的一些實施例中，該治療血栓性疾病的醫藥組成物所包含之填充劑包含該第一填充劑以及該第二填充劑，其中，該第一填充劑以及該第二填充劑各自獨立為乳糖、微晶纖維素、甘露醇或其組合，且該第一填充劑以及該第二填充劑可為相同或不同。

較佳的，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該濕潤劑的含量係大於0 wt%且小於或等於5 wt%，該黏著劑的含量係大於或等於0.5 wt%且小於或等於10 wt%，該填充劑的含量係大於或等於65 wt%且小於或等於80 wt%，該崩散劑的含量係大於或等於2 wt%且小於或等於5 wt%。

較佳的，該治療血栓性疾病的醫藥組成物還包含一潤滑劑，且以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該潤滑劑的含量係大於或等於0.5 wt%且小於或等於1 wt%。

較佳的，該治療血栓性疾病的醫藥組成物係由前述之製法所製得。

較佳的，該治療血栓性疾病之醫藥組成物的平均粒徑係大於或等於150 μm且小於或等於250 μm。

依據本發明，該治療血栓性疾病的醫藥組成物可為任何適用於口服的型式，例如錠劑、膠囊劑或散劑，但不限於此。

較佳的，該治療血栓性疾病之醫藥組成物為適用於口服之錠劑的型式。更佳的，所述錠劑係包覆有膜衣層。

依據本發明，所述膜衣層係以任何習知的膜衣材料或膜衣形成劑進行包覆，例如懸浮於羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇水溶液中之二氧化鈦和氧化鐵紅的色素進行錠劑的著色。

此外，本發明另提供一種前述之治療血栓性疾病的醫藥組成物用於製備治療血栓性疾病藥物的用途。

依據本發明，所述血栓性疾病為血栓形成(thrombosis)和血栓栓塞(thromboembolism)兩種病理過程所引起的疾病，例如心肌梗塞、中風、肺栓塞或深靜脈栓塞，但不限於此。

以下列舉數種實施例作為例示說明本發明的實施方式，熟習此技藝者可經由本明書之內容輕易地了解本發明所能達成的優點與功效，並且於不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更，以施行或應用本發明之內容。

實施例 1 至 6

取利伐沙班、第一填充劑以及濕潤劑進行混合後，再以孔徑為125 μm之篩網過篩以獲得第二混合物；再取羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉以及第二填充劑進行混合並以孔徑為425 μm之篩網過篩後，與所述第二混合物進行混合以獲得第一混合物。

隨後，將第一混合物進行乾式造粒，即將第一混合物以滾輪壓實成片，再以孔徑為1000 μm之篩網過篩整粒以獲得第一顆粒，其中，實施例1至5係以滾輪於壓力為40.8 kg/cm ²的條件壓實成片，實施例6則以滾輪於壓力為50 kg/cm ²的條件壓實成片。

取硬脂酸鎂並以孔徑為180 μm之篩網過篩後，再與所述第一顆粒進行混合以獲得一初產物，最後再將所述初產物壓製成適用於口服的錠劑型式，即獲得實施例1至6之治療血栓性疾病之醫藥組成物。實施例1至6的組成成份則如下表1所示，其中，填充劑為第一填充劑以及第二填充劑的重量總合。 表1：實施例1至6的組成成份。

組別	利伐沙班 (mg)	羥丙基甲基纖維素 (mg)	交聯羧甲基纖維素鈉 (mg)	硬脂酸鎂 (mg)	填充劑 (mg)	濕潤劑 (mg)	總重 (mg)
實施例1	15	0.5	4	0.5	64.5	餘量	85
實施例2	15	0.5	2	0.5	66	餘量	85
實施例3	15	0.5	3	0.5	65	餘量	85
實施例4	15	4.25	3	0.5	61.25	餘量	85
實施例5	15	4.25	3	0.5	61.75	餘量	85
實施例6	15	4.25	3	0.5	59.75	餘量	85

對照例 1

對照例1係選用市售含有利伐沙班並可治療血栓性疾病的錠劑，其由台灣拜耳股份有限公司發售，產品名為拜瑞妥 ^®膜衣錠15毫克(Xarelto ^®film-coated tablets, 15 mg)。

試驗例 1 ：體外溶離率

本試驗例選用實施例1至6以及對照例1進行測試，測試的方法依照美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)所規定，關於含15 mg利伐沙班之錠劑的溶離率(dissolution)測試需參照美國藥典(United States Pharmacopeia，USP)之裝置2 (Apparatus 2)：槳式(Paddle)進行。測試時所選用的溶離介質為900毫升(ml)、pH4.5且含有0.4%之月桂基硫酸鈉的醋酸緩衝溶液；測試時的轉速為75轉/每分鐘(revolution per minute，rpm)；利伐沙班的溶離量係以紫外光/可見光光譜儀在波長為250奈米(nm)之條件進行測定，此外，體外溶離率係將所測得釋出利伐沙班的量除以15 mg並換算成百分比，其結果如下表2所示。 表2：實施例1至6以及對照例1之體外溶離率測試結果。

時間 ( 分鐘 )	實施例 1 (%)	實施例 2 (%)	實施例 3 (%)	實施例 4 (%)	實施例 5 (%)	實施例 6 (%)	對照例 1 (%)
0	0	0	0	0	0	0	0
5	65	75	76	69	67	59	44
10	81	87	92	91	89	88	93
15	88	92	96	96	93	94	99
20	92	94	98	98	95	97	101
25	94	96	100	98	96	98	102
30	96	97	101	99	97	99	102
45	99	98	102	100	98	100	102
60	100	99	102	100	98	100	102

由表2的結果可以觀察到，在5分鐘時，實施例1至6之溶離率皆高於50%，相較於對照例1於5分鐘僅有44%的溶離率，顯示出實施例1至6在前5分鐘內溶離速率較快的特性；但實施例1至6與對照例1在15分鐘之溶離率皆大於85%，顯示出相當近似的結果。由此可知，實施例1至6在體外溶離率的結果與市售藥品(即對照例1)具有一定的溶離相似性。

試驗例 2 ：安定性測試

本試驗例選用實施例5、6以及對照例1進行測試，測試的方法係將實施例5、6以及對照例1皆置於環境溫度為40°C、環境相對溼度為75%的條件下進行加速測試，其中，實施例5進行測試的時間為1個月，實施例6以及對照例1進行測試的時間為3個月與6個月，其結果如下表3所示。

於本試驗中，不論是利伐沙班含量或是雜質含量皆依照USP 621所規定之高效液相層析法進行測定。於利伐沙班含量的測定中，樣品溶液係取25顆錠劑置於500 ml定量瓶中，並以稀釋溶液配製成利伐沙班濃度為75微克/毫升(μg/ml)的溶液；標準品溶液則是取5 mg利伐沙班標準品置於20 ml定量瓶中，以相同的稀釋溶液配製成利伐沙班濃度為75 μg/ml的溶液；移動相係選用水：乙腈為70：30之比例的溶液；檢測所採用的波長為248 nm；所選用的管柱為L11之層析管柱。

另外並同時進行雜質含量的測定，樣品溶液係取25顆錠劑置於500 ml定量瓶中，並以稀釋溶液配製成利伐沙班濃度為300 μg/ml的溶液；標準品溶液則是取6 mg利伐沙班標準品置於100 ml定量瓶中，以相同的稀釋溶液配製成利伐沙班濃度為0.6 μg/ml的溶液；初始移動相係選用水：乙腈為95：5之比例的溶液，採用梯度形式進行分析；檢測所採用的波長為248 nm；所選用的管柱為L11之層析管柱。 表3：實施例5、實施例6以及對照例1之安定性及雜質含量測試結果。

組別	時間	利伐沙班含量	單一雜質最大含量	雜質總含量
實施例5	初始	98.3%	0.05%	0.05%
1個月	97.5%	0.05%	0.05%
實施例6	初始	102.3%	0.03%	0.08%
3個月	101.8%	0.03%	0.08%
6個月	99.6%	0.03%	0.11%
對照例1	初始	98.7%	0.06%	0.16%
3個月	98.8%	0.05%	0.15%
6個月	100.3%	0.03%	0.12%

由表3的結果可觀察到，實施例5以及實施例6在經過不同時間的加速條件測試後，其含有的利伐沙班含量以及雜質含量與初始時的狀態相比皆無明顯變化，並且也呈現出與對照例1相似的情況；此外，實施例5以及實施例6的利伐沙班含量不僅符合一般藥品主成份含量的規格(應介於90.0%至110.0%)，也符合更為嚴格之規格要求，即含量應介於95.0%至105.5%；而雜質含量則符合國際醫藥法規協和會(ICH)之Q2B所規範：單一雜質最大含量應小於或等於0.2%以及雜質總含量應小於或等於0.5%的規格。由此可知，實施例5以及實施例6在加速條件下仍可具有穩定的品質，並且與市售藥品(即對照例1)所呈現的結果非常相似，具有良好的安定性。

試驗例 3 ：生體相等性試驗

本試驗例選用實施例6以及對照例1進行測試。具體而言，讓26位受試者在口服實施例6以及對照例1之錠劑前至少禁食10小時且於口服錠劑前30分鐘才進食，並以隨機、單劑量與雙向交叉的方式進行試驗，其中，於每次服用錠劑後之0小時、0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、8小時、12小時、24小時以及36小時採取血漿樣品並進行藥物動力學分析，其結果如下表4所示；同時再以對照例1之藥物動力學分析結果為基礎，製作實施例6之生體相等性試驗比較表，如下表5所示，t為最終採血點時間(36小時)。 表4：實施例6以及對照例1之藥物動力學分析結果。

參數	實施例 6	對照例 1
平均值	中位數	標準差	平均值	中位數	標準差
AUC 0-t(毫微克・小時/毫升)	3459.4	3481.0	829.0	3744.3	3613.9	944.5
AUC 0-∞(毫微克・小時/毫升)	3537.8	3544.9	846.3	3794.6	3640.0	961.1
C max(毫微克/毫升)	408.994	402.009	81.518	432.716	420.672	86.619

表5：以對照例1為基礎製得之實施例6之生體相等性試驗比較表。

項目	幾何平均數比值	90% 信賴區間
AUC 0-t	0.9271	88.12% ~ 97.54%
AUC 0-∞	0.9356	89.14% ~ 98.20%
C max	0.9459	89.86% ~ 99.58%

由表4以及表5的結果可觀察到，實施例6之錠劑以口服的方式施予受試者後，其在藥物動力學分析結果與對照例1之結果相比在統計上並無顯著的差異，顯示實施例6與對照例1具有相近的生物利用度，即與市售藥物具有生體相等性。此外，由表4的結果可另外觀察到，相較於對照例1，實施例6不論在生度利用度(可由AUC的結果判斷)或血中藥物最高濃度皆具有較低的標準差值，由此推測實施例6相較於市售藥物還具有較低的變異性，即具有較佳的穩定性和再現性。

綜上所述，本發明所提供之治療血栓性疾病的醫藥組成物的製備方法不僅可以簡化製程所需步驟以及所需成本，同時亦能使所製得之治療血栓性疾病的醫藥組成物具有與市售藥物相當的安定性以及生物利用度，進而能夠達到應用於治療血栓性疾病之目的。

無。

無。

無。

無。

Claims (13)

1. 一種治療血栓性疾病之醫藥組成物的製法，其包含以下步驟：步驟(a1)：使一活性化合物與一濕潤劑以及一第一填充劑混合，再以一第一篩網過篩以獲得一第二混合物，其中，該第一篩網的孔徑係大於或等於100微米且小於或等於150微米；步驟(a2)：使一黏著劑、一崩散劑以及一第二填充劑以一第二篩網過篩，再與該第二混合物混合以獲得一第一混合物；以及步驟(b)：使該第一混合物進行乾式造粒，以獲得該治療血栓性疾病之醫藥組成物；其中，該第一填充劑以及該第二填充劑係相同或不同，該濕潤劑係月桂基硫酸鈉以及伯洛沙姆，且以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該濕潤劑的含量係大於0wt%且小於或等於5wt%；該活性化合物如式(I)所示：

   
2. 如請求項1所述之治療血栓性疾病之醫藥組成物的製法，其中，該步驟(b)包含以下步驟：步驟(b1)：使該第一混合物進行乾式造粒，以獲得一第一顆粒；以及步驟(b2)：使該第一顆粒與一潤滑劑混合，以獲得該治療血栓性疾病之醫藥組成物。
3. 如請求項1所述之治療血栓性疾病之醫藥組成物的製法，其中，該第二篩網的孔徑係大於或等於400微米且小於或等於450微米。
4. 如請求項1所述之治療血栓性疾病之醫藥組成物的製法，其中，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該活性化合物的含量係大於或等於10重量百分比且小於或等於25重量百分比。
5. 如請求項1所述之治療血栓性疾病之醫藥組成物的製法，其中，該乾式造粒包含將該第一混合物在大於或等於35公斤/平方公分且小於或等於55公斤/平方公分的壓力下壓實。
6. 如請求項2所述之治療血栓性疾病之醫藥組成物的製法，其中，該步驟(b2)還包含使該第一顆粒與該潤滑劑混合以獲得一初產物，再將該初產物製成錠劑型式，以獲得該治療血栓性疾病之醫藥組成物。
7. 一種由請求項1至6中任一項所述之製法所製得之治療血栓性疾病的醫藥組成物，其包含該活性化合物、該濕潤劑、該黏著劑、該第一填充劑、該第二填充劑以及該崩散劑；其中，該第一填充劑以及該第二填充劑係相同或不同，該濕潤劑係月桂基硫酸鈉以及伯洛沙姆，且以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該濕潤劑的含量係大於0wt%且小於或等於5wt%；該活性化合物如式(I)所示：

   
8. 如請求項7所述之治療血栓性疾病的醫藥組成物，其中，以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該黏著劑的含量係大於或等於0.5重量百分比且小於或等於10重量百分比，該第一填充劑與該第二填充劑的總含量係大於或等於65重量百分比且小於或等於80重量百分比，該崩散劑的含量係大於或等於2重量百分比且小於或等於5重量百分比。
9. 如請求項7所述之治療血栓性疾病的醫藥組成物，其中，該治療血栓性疾病的醫藥組成物還包含一潤滑劑，且以該治療血栓性疾病的醫藥組成物的總重為基準，該潤滑劑的含量係大於或等於0.5重量百分比且小於或等於1重量百分比。
10. 如請求項7所述之治療血栓性疾病的醫藥組成物，其中，該治療血栓性疾病之醫藥組成物的平均粒徑係大於或等於150微米且小於或等於250微米。
11. 如請求項7至10中任一項所述之治療血栓性疾病的醫藥組成物，其為適用於口服之錠劑的型式。
12. 如請求項11所述之治療血栓性疾病的醫藥組成物，該錠劑包覆有一膜衣層。
13. 一種如請求項7至12中任一項所述之治療血栓性疾病的醫藥組成物用於製備治療血栓性疾病藥物的用途。