CN102481336B - 从棘白菌素c0中分离和/或提纯棘白菌素b0 - Google Patents

从棘白菌素c0中分离和/或提纯棘白菌素b0 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种利用亲水性固定相和疏水性流动相从棘白菌素C0中分离出抗真菌的环状六肽类棘白菌素B0的方法。

Description

从棘白菌素C0中分离和/或提纯棘白菌素B0
技术领域
本发明涉及用于分离和提纯棘白菌素化合物的方法。
背景技术
棘白菌素类(Pneumocandins)是具有脂类侧链的抗真菌环状六肽类化合物(见Schwarts等人，1992年，Journalofantibiotics，第45卷，第12期，第1853-1866页；Masurekar等人，1992年，JournalofAntibiotics，第45卷，第12期，第1867-1874页；Hensens等人，1992年，JournalofAntibiotics，第45卷，第12期，第1875-1885页；Schmatz等人，1992年，JournalofAntibiotics，第45卷，第12期，第1886-1891页；以及Adefarati等人，1992年，JournalofAntibiotics，第45卷，第12期，第1953-1957页；以及美国专利US5,021,341)。
棘白菌素类的抗真菌活性与抑制1，3β-葡聚糖类的生物合成有关。1，3β-葡聚糖合成酶(一种多亚单位酶)的作用与真菌细胞壁构建、分割隔膜沉积、及子囊孢子壁装配有关。已在模型酵母(酿酒酵母和粟酒裂殖酵母)中以及在致病性真菌(例如念珠菌、曲霉菌、隐球菌和肺囊虫属)中鉴定出此酶复合体的催化亚单位，一种整合膜蛋白。(CurrDrugTargetsInfectDisord.2001年8月；1(2)：159-69，由Liu和Balasubramanian发表)。
棘白菌素类和棘白菌素衍生物可用作活性药物成分(API)和/或制造活性药物成分的中间体。包含此活性药物成分的药物可用于真菌感染相关疾病的治疗或预防。
例如，活性药物成分卡泊芬净(Caspofungin)是棘白菌素B0的半合成衍生物。卡泊芬净(商品名为)适用于成人及儿童患者(年龄为3个月以上)的：
·发热性粒细胞缺乏患者中的假定真菌感染的经验性治疗。
·念珠菌血症及以下念珠菌感染的治疗：腹腔内脓肿、腹膜炎和胸腔感染。
·食管念珠菌感染的治疗。
·用其它治疗方法难治疗或对其它治疗方法不耐受的患者的侵袭性曲霉菌病的治疗。
因此，出于药物安全性和药效的原因，需要高纯度的活性药物成分。
棘白菌素B0可以用作制造卡泊芬净的起始原料。在制造卡泊芬净的期间，棘白菌素C0被看作是杂质。因此，理想的是从棘白菌素C0中分离出棘白菌素B0，或者甚至从棘白菌素C0纯化棘白菌素B0。
棘白菌素B0通常是通过对真菌Glarealozoyensis(早先被分类为Zalerionarboricola)进行发酵而制造，但在发酵过程中会同时产生许多具有类似理化性质的异构体和衍生物。
棘白菌素B0与棘白菌素C0是异构体，两者的差别仅在于脯氨酸残基上的一个羟基的位置不同：
棘白菌素B0棘白菌素C0
化学文摘登录号：135575-42-7化学文摘登录号：144074-96-4
已知从其它棘白菌素类(例如棘白菌素A0、B5、D0、E0)中分离出棘白菌素B0的数种方法。然而，结晶方法和反相色谱法不能从棘白菌素C0分离出棘白菌素B0。这两种异构体的差别仅在于脯氨酸残基上的一个羟基的位置不同。
为了从棘白菌素C0中分离出棘白菌素B0，已有人采用了使用乙酸乙酯/甲醇/水作为流动相的正相色谱法。然而，此方法的缺点是棘白菌素在装载溶液中的溶解度低以及稳定性略低。此外，此流动相并不十分适用于质谱法，从而限制了该方法对于分析目的的有用性。
现有技术
若干出版物描述了用于提纯棘白菌素的方法。
·利用制备型硅胶高效液相色谱法提纯棘白菌素(PurificationofPneumocandinsbypreparativesilica-gelhigh-performanceliquidchromatography)JournalofChromatographyA，831(1999)217-225，由Osawaa等人发表。
·棘白菌素的制备型高效液相色谱法(Preparativehigh-performanceliquidchromatographyofechinocandins)JournalofChromatographyA，第827卷，第2期，1998年12月11日，第373-389页，由Rough等人发表。
·棘白菌素类的正相高效液相色谱法：通过用L-脯氨酸对硅胶进行原位改性来分离结构类似物(NormalPhaseHigh-PerformanceLiquidChromatographyofPneumocandins：InSituModificationofSilicawithL-ProlineToSeparateStructuralAnalogues)BiotechnolProg.2006年，3月-4月；22(2)：538-46，由Nti-Gyabaah等人发表。
·使用填充硅胶柱的极性分析物的快速液相色谱法/串联质谱法的生物分析(Ultrafastliquidchromatography/tandemmassspectrometrybioanalysisofpolaranalytesusingpackedsilicacolumns)RapidCommunMassSpectrom.2002；16(17)：1613-21，由Shou等人发表。
·WO2005026323固定相及使用该固定相的提纯方法(STATIONARYPHASESANDAPURIFICATIONPROCESSUSINGTHESTATIONARYPHASES)。
·利用毛细管电色谱法对棘白菌素同分异构体进行过渡金属介导的分离(TransitionMetal-MediatedSeparationofIsomericPneumocandinsbyCapillaryElectrochromatography)J.HighResol.Chromatogr.，1999，22(6)：309-314，由Hoffman和Dovletoglou发表。
·亲水作用液相色谱-质谱法在药物及药物代谢物定量生物分析中的应用可能性(PotentialofHILIC-MSinquantitativebioanalysisofdrugsanddrugmetabolites)J.Sep.Sci.2008，31，1481-1491，由Hsieh发表。
发明内容
本发明提供棘白菌素化合物的分离和提纯方法。
具体地，本发明提供一种用于提纯棘白菌素B0的方法。
更具体地，本发明提供一种使用亲水性固定相和疏水性流动相提纯B0的方法。
在一个实施方式中，亲水性固定相包含硅胶。
在另一个实施方式中，流动相包含乙腈、水和乙酸铵。
在另一个实施方式中，本发明提供一种从其它化合物中分离出棘白菌素B0的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供一种从其它棘白菌素类中分离出棘白菌素B0的方法。
在又一个实施方式中，本发明提供一种从棘白菌素C0中分离出棘白菌素B0的方法。
此方法提供一种使用适用于质谱法的流动相非常快速地从C0中分离出B0的方法。
具体实施方式
定义：
本文中所使用的下列术语和词语意图具有以下界定的含义。
“棘白菌素类”是具有抗真菌活性的包含脂质基团的环状六肽类或其衍生物。
“棘白菌素B0”是具有以下结构的化合物：
然而，本文中所使用的术语“棘白菌素B0”还包括其盐或立体异构体。
“棘白菌素C0”是具有以下结构的化合物
然而，本文中使用的术语“棘白菌素C0”还包括其盐或立体异构体。
“分离”是从另一种化合物中分出(分析性地或制备性地)所需化合物的任何方法。
“提纯”是提高所需化合物的浓度的任何分离方法。
“色谱法”是涉及到固定相和流动相的任何提纯技术。
“固定相”是包含能够保留化合物的配体的任何表面。
“配体”是固定相的与化合物发生结合的基团。
“流动相”是可以沿限定方向渗滤经过固定相或者沿固定相渗滤的任何流体、溶剂、液体或者混合物。
“疏水性流动相”是包含高百分比的有机溶剂及低百分比的水溶液(例如甲酸或三氟乙酸)及/或缓冲剂(例如乙酸铵或甲酸铵)的任何流动相。
“反相色谱法”是极性较大或带电荷较多的成分在极性较低成分之前被洗脱出的任何色谱法。
“正相色谱法”是极性较大或带电荷较多的成分在极性较低成分之后被洗脱出的任何色谱法。
“高百分比”表示在60％至100％之间。
“低百分比”表示在0％至40％之间。
“％v/v”表示体积百分比。
亲水作用色谱法(HILIC)是使用亲水性固定相和水-有机溶剂流动相的任何色谱技术。
本发明允许利用色谱法特别是亲水作用色谱法(HILIC)(也称为亲水作用液相色谱法)分离和提纯棘白菌素化合物。
不受理论的束缚，一般认为在利用亲水作用色谱法进行提纯期间，形成了液-液萃取系统。流动相在高极性固定相的表面上形成了富含水的层。分析物被分配于具有高水含量的富含水的固定层与主要为有机物的流动相之间。与极性较低的分析物相比，极性较高的分析物对固定相水层具有更高的亲和力。因此，基于化合物极性和溶剂化程度的分离会发生。然而，在本领域亲水作用色谱法的确切机制仍未明确。
市场上存在着若干种类的极性固定相，例如未改性的硅胶、胺、和两性离子(ZIC)柱可用于亲水作用色谱法的分离/提纯。
就本发明而言，优选的是包含硅烷醇类和/或硅氧烷类的未改性硅表面。
亲水作用色谱法(HILIC)通常具有高有机性且低水性的流动相，从灵敏度方面来看这对质谱法是有利的。
优选的是，流动相含有高百分比的有机溶剂(例如乙腈ACN)及低百分比的酸性水溶液(例如甲酸或三氟乙酸TFA)及/或缓冲剂(例如乙酸铵或甲酸铵)。
将棘白菌素样品溶解于流动相并使其流经固定相，由此对棘白菌素进行分离。这样，可将棘白菌素B0与棘白菌素C0或其它棘白菌素类分离。可在制备规模或分析规模下进行此色谱分离。
本发明提供一种用于分离和提纯棘白菌素化合物的方法。
具体地，本发明提供一种用于提纯棘白菌素B0的方法。
更具体地，本发明提供一种使用亲水性固定相和疏水性流动相来提纯棘白菌素B0的方法。
疏水性流动相可以包含60％-98％的乙腈、或者更优选75％-95％的乙腈、或者更优选80％-90％的乙腈、或者最优选85％-87％的乙腈。
疏水性流动相可以包含2％-40％的水溶液、或者更优选5％-25％的水溶液、或者更优选10％-20％的水溶液、或者最优选13％-15％的水溶液。
在一个实施方式中，亲水性固定相包含硅胶(silica)。
在另一个实施方式中，流动相包含乙腈、水和乙酸铵。
在另一个实施方式中，本发明提供一种从其它化合物中分离出棘白菌素B0的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供一种从其它棘白菌素类中分出棘白菌素B0的方法。
在又一个实施方式中，本发明提供一种从棘白菌素C0中分离出棘白菌素B0的方法。
为了能够建立分析样品中B0和C0含量的分析方法，必须用色谱法分离这两种化合物或者发现化合物特定离子、定量物或者串联质谱(MS-MS)跃迁。因为所提供的B0或C0的标准纯度不足够高，所以我们必须在可以进一步进行质谱-实验之前实现B0或C0的快速分离。因为反相色谱并不显示任何有前途的结果，所以我们决定尝试建立基于正相色谱法的方法。在安捷伦(Agilent)-NH2柱中利用乙腈(ACN)与0.1％乙酸铵水溶液(AmAc)的不同组合进行初始测试，虽然测试显示分离的迹象但分离度远未达到可获得这两个化合物的基线分离的程度。然后，基于从Sigma-Aldrich公司获得的AscentisExpress亲水作用色谱柱是“正相”类型的柱以及已知熔融核颗粒技术可获得良好的分离度，而对该柱进行了测试。在对乙腈和乙酸铵的不同组合进行测试后，选择(乙腈/乙酸铵＝85/15)的混合物。结果是实现B0与C0的基线分离。增加乙腈含量可获得较长的保留时间但获得较宽的峰，增加乙酸铵含量可获得较短的保留时间但获得较小的分离度。利用电喷雾电离质谱法(ESI/MS)在正离子模式下对B0和C0进行监测。
该方法出人意料地利用适用于质谱法的流动相(该流动相是挥发性的且提供高电离效率)实现了C0与B0的快速分离。该方法可以在短于5分钟或者甚至短于3分钟的时间内从C0分离B0。
在本专利说明书的全文中所使用的下列缩写具有指定的含义：
缩写：
API-活性药物成分
HILIC-亲水作用液相色谱
LC-液相色谱
HPLC-高效液相色谱
MS-质谱
MS/MS-串联质谱
ESI/MS-电喷雾电离质谱法
TOF-飞行时间
ZIC-两性离子柱
ACN-乙腈
AmAc-乙酸铵
TFA-三氟乙酸
实施例
实施例I
在此实验中，使用与安捷伦(Agilent)6520Q-TOF质谱仪相联接的安捷伦1200HPLC系统。安捷伦1200HPLC系统是由二元泵、脱气机、恒温自动进样器和恒温柱室(温度设定为25℃)所组成。使用SupelcoAscentisExpressHILIC15厘米×4.6毫米，2.7微米柱。流动相是由15％v/v的0.1％w/w乙酸铵(pH＝4.5)和85％v/v的乙腈所组成。流速为1毫升/分钟。图1A显示此色谱设置能够从含有两种异构体的混合物将棘白菌素B0与棘白菌素C0分离。图1B显示使用纯棘白菌素B0参考标准所确认的棘白菌素B0峰。图1C显示使用纯棘白菌素C0参考标准所确认的棘白菌素C0的峰。
可以通过改变乙腈或乙酸铵的含量来影响色谱分离和保留时间。增加乙腈含量导致更长的保留时间和更宽的峰。增加乙酸铵含量导致保留时间缩短及分离下降。
图1：
图1.不同LC-MS实验的选择性质量色谱图。(A)利用色谱法从含有两种异构体的混合物将棘白菌素B0与棘白菌素C0分离。(B)使用纯棘白菌素B0参考标准所确定的棘白菌素B0的峰。(C)使用纯棘白菌素C0参考标准所确定的棘白菌素C0峰。
实施例II
在此实施例中，使用ThermoFisherSurveyorHPLC系统。SurveyorHPLC系统是由四元泵、恒温自动进样器和恒温柱室(温度设定为40℃)所组成。使用SupelcoAscentisSiHILIC15厘米×2.1毫米，5微米柱。流动相是由13％v/v的0.1％w/w乙酸铵(pH＝4.5)和87％v/v的乙腈所组成。流速为0.2毫升/分钟。
图2显示此色谱设置能够从含有两种异构体的样品将棘白菌素B0与棘白菌素C0分离：
图2：

Claims (9)

1.一种用于使用亲水作用色谱法从棘白菌素C0分离棘白菌素B0的方法，其特征在于：使用包含硅胶的亲水性固定相和疏水性流动相，其中所述流动相为80％-90％v/v的乙腈和10％-20％v/v的酸性水溶液的混合物，其中所述酸性水溶液包含水和乙酸铵。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述分离是提纯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述固定相包含硅氧烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述固定相包含硅烷醇基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述固定相包含硅氧烷基和硅烷醇基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述固定相为中性。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述流动相包含15％v/v的0.1％乙酸铵水溶液和85％v/v的乙腈。
8.根据权利要求1所述的方法，其中分离时间小于5分钟。
9.根据权利要求1所述的方法，其中分离时间小于3分钟。
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