CN109498581B - 一种注射用地西他滨冻干粉针及其生产工艺 - Google Patents

一种注射用地西他滨冻干粉针及其生产工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN109498581B
CN109498581B CN201811641582.6A CN201811641582A CN109498581B CN 109498581 B CN109498581 B CN 109498581B CN 201811641582 A CN201811641582 A CN 201811641582A CN 109498581 B CN109498581 B CN 109498581B
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
freeze
decitabine
temperature
acetonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811641582.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109498581A (zh
Inventor
屈倩倩
李囿霖
史宣宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jianjin Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Jianjin Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jianjin Pharmaceutical Co ltd filed Critical Jianjin Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201811641582.6A priority Critical patent/CN109498581B/zh
Publication of CN109498581A publication Critical patent/CN109498581A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109498581B publication Critical patent/CN109498581B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease

Abstract

本发明提供了一种注射用地西他滨冻干粉针，按重量计，包括以下原料：地西他滨5份、磷酸二氢钾6‑7份、氢氧化钠1‑1.2份、乙腈200‑350份和注射用水定容至1000份。在配液体系中加入乙腈作为有机溶剂，以抑制原料药水解，增加原料药在低温条件下溶解度和分散原料药加快溶解时间。增加了药液的稳定性，增大批量，节约能耗。

Description

一种注射用地西他滨冻干粉针及其生产工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用地西他滨冻干粉针。
背景技术
注射用地西他滨，用于骨髓增生异常综合征(MDS)患者，包括原发性和继发性的MDS。地西他滨易水解，目前市面上的地西他滨普遍通过加入有机溶剂以减缓其水解和分散原料药加快溶解，然后通过冻干除去有机溶剂，但是这增加了后期冻干工艺的难度，和残留溶剂的控制。
发明专利CN102319222，冻干前溶液含乙醇、pH调节剂、注射用水；乙醇的用量为冻干前溶液总体积的0.3～2.0％，冻干前溶液pH值为6.5-7.5。处方中乙醇在体系中仅起分散作用，并未增加药液的稳定性。
有专利报道用水作溶剂，在低温条件下配液，可以有效减缓原料药的水解，同时采用微粉化的原料药和超声的方式加速API溶解，但是，原料药的溶解度随温度降低而减少，这在溶解时间和配液浓度上有很大的限制。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种注射用地西他滨冻干粉针。在配液体系中加入乙腈作为有机溶剂，以抑制原料药水解、增加原料药在低温条件下溶解度和分散原料药加快溶解时间。增加了药液的稳定性，增大批量，节约能耗。
本发明的技术方案如下：
一种注射用地西他滨冻干粉针，按重量计，包括以下原料：
Figure BDA0001931212100000021
本发明还提供了一种注射用地西他滨冻干粉针的生产工艺，包括以下步骤：
A、按处方量称取地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠；
B、向注射用水中加入磷酸二氢钾和氢氧化钠，搅拌至溶解后，
降温至-2℃～4℃，得到缓冲溶液；
C、将地西他滨分散于-2℃～4℃处方量的乙腈中，再将乙腈加入到缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，用-2℃～4℃注射用水定容至1000份。
D、除菌过滤、灌装；上料，冻干，得成品。
优选地，所述B步骤的注射用水为批量的60％，保证体系中的溶剂量能完全溶解原料药，且定容前不超过总的配液体积。
优选地，所述B步骤，配液时保持药液温度20℃～30℃。该温度容易达到，易于辅料溶解，且方便降温。
本发明的有益效果在于：
1、本发明采用加入20％-35％的乙腈，乙腈是一种极性非质子溶剂，可以抑制药液中质子的传递，从而抑制原料药的水解，延长药液的保留时间，增加稳定性，可以增加批量，减少成本；有效增加原料药在低温条件下的溶解度，有利于原料药的溶解，缩短配液时间，且在配液浓度上选择有更大的空间。
2、生产工艺先用乙腈分散原料药，再投入到缓冲溶液中，有利于加速溶解，缩短配液时间。缓冲溶液增加原料药在水溶液中的稳定性，药液的稳定性高于现有溶剂体系，且不采用超声，即可达到原料药快速溶解的目的，简化了配液工艺和提高药液的保留时间，进一步能扩大生产批量，降低成本。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。
本发明对处方中不同比例乙腈下药液的溶解度和稳定性进行了检测，检测结果见表1和表2。
表1不同比例乙腈/水溶液中原料药的溶解度
Figure BDA0001931212100000031
Figure BDA0001931212100000041
表2不同比例乙腈下药液和乙醇体系药液的稳定性(0℃)
Figure BDA0001931212100000042
由表1可见，20％～45％比例乙腈/水溶液体系，可有效增加原料药的溶解度。进一步的稳定性实验可见，乙腈作为溶剂的药液稳定性高于乙醇体系，且乙腈比例越高，药液稳定性越好；但是35％和45％比例乙腈样品杂质增加幅度差异较小；考虑到成品中的溶剂残留，本发明将乙腈比例限定为20％～35％。
实施例1
一种注射用地西他滨冻干粉针，按重量计，包括以下原料：
Figure BDA0001931212100000051
实施例2
一种注射用地西他滨冻干粉针，按重量计，包括以下原料：
Figure BDA0001931212100000052
实施例3
一种注射用地西他滨冻干粉针，按重量计，包括以下原料：
Figure BDA0001931212100000053
实施例4
一种注射用地西他滨冻干粉针，按重量计，包括以下原料：
Figure BDA0001931212100000061
本发明还设计了注射用地西他滨冻干粉针的生产工艺，对不同投料方式下，原料药的溶解情况进行了考察，结果见表3。
表3不同投料方式原料药溶解情况和时间
Figure BDA0001931212100000062
实施例5
本发明注射用地西他滨冻干粉针的生产工艺，包括以下步骤：
A、按处方量称取地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠；
B、向注射用水中加入磷酸二氢钾和氢氧化钠，搅拌至溶解后，降温至-2℃，得到缓冲溶液；
C、将地西他滨分散于-2℃的处方量的乙腈中，再将乙腈加入到缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，用-2℃注射用水定容至1000份。
D、除菌过滤、灌装；上料，冻干，得成品。
实施例6
本发明注射用地西他滨冻干粉针的生产工艺，包括以下步骤：
A、按处方量称取地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠；
B、向注射用水中加入磷酸二氢钾，搅拌至溶解，再加入氢氧化钠，搅拌至溶解后，降温至4℃，得到缓冲溶液；
C、将地西他滨分散于4℃的处方量的乙腈中，再将乙腈加入到缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，用4℃注射用水定容至1000份。
D、除菌过滤、灌装；上料，冻干，得成品。
所述B步骤的注射用水为处方量的60％。
实施例7
本发明注射用地西他滨冻干粉针的生产工艺，包括以下步骤：
A、按处方量称取地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠；
B、向注射用水中加入磷酸二氢钾，搅拌至溶解，再加入氢氧化钠，搅拌至溶解后，降温至0℃，得到缓冲溶液；
C、将地西他滨分散于0℃的处方量的乙腈中，再将乙腈加入到缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，用0℃注射用水定容至1000份。
D、除菌过滤、灌装；上料，冻干，得成品。
所述B步骤的注射用水为批量的60％。
按本发明工艺配液，0℃保存2小时后上料冻干，分别对不同比例乙腈、2.0％乙醇的产品和参比制剂的关键质量属性进行了检测，检测结果见表4。结果显示，不同比例乙腈产品的残留溶剂量均很低，符合产品质量要求。参比制剂为市售地西他滨冻干粉针。
表4本发明产品关键质量指标检测数据
Figure BDA0001931212100000081
进一步地，将实施例4得到的成品和乙醇溶剂得到的成品，在相同条件下，分别进行稳定性研究，结果证明本发明工艺得到的产品稳定性优于乙醇溶剂。
表5本发明工艺产品的稳定性检测结果
Figure BDA0001931212100000082
Figure BDA0001931212100000091
表6乙醇体系得到产品的稳定性检测结果
Figure BDA0001931212100000092
Figure BDA0001931212100000101
本发明基于药液的DSC数据科学地设计了冻干工艺。DSC测得药液有两个共熔点分别为-31.0℃和-53.0℃，由于产品中含有无机盐，在冷冻过程中，盐溶质容易发生迁移，使得冻干成品不均一；因此为了改善产品的均一性，设置了退火步骤，使产品在微融化的情况下进行分子重新排列，所以退火温度设置为略高于共熔点-30℃～-20℃。
为了保证升华干燥阶段，产品处于冻结状态，将其温度设在两个共融点之间-45℃～-35℃。在该温度下干燥一段时间后，产品中的溶剂被抽走一部分，其共融点也会随之升高，为了提高干燥效率，将一次干燥温度进一步提高至-15～-10℃。设置较高的解吸干燥温度40～60℃，保证乙腈低残留。
具体包括以下步骤：
a、上料：上料至板层温度为-10～-5℃的冻干机；
b、冷冻：冷冻干燥室温度-10～-5℃，产品预冻15～20min；
降温至-55～-50℃，产品预冻6～7h；
升温至-30～-20℃，产品预冻6～7h；
降温至-55～-50℃，产品预冻4～7h；
c、升华干燥：调节温度至-45～-35℃，真空条件下，保持20～25h；
升温至-15～-10℃，真空条件下，保持30～40h；
d、解吸干燥：调节温度至40～60℃，真空条件下，保持15～20h；
降温至20～25℃，真空条件下，保持100～120min。
本发明的冻干工艺，通过退火工艺和冻干周期温度的阶梯式控制，进一步解决了乙腈的残留问题，更加安全可靠。
优选地，所述升华干燥和解吸干燥的真空度为50-100μbar。保证干燥效率和避免喷瓶。
进一步优选地，在-55～-50℃的温度下抽真空。
优选地，所述的冷冻步骤，在90～120min内降温至-55～-50℃，70～90min内升温至-30～-20℃，70～90min内降温至-55～-50℃。
优选地，所述的升华干燥，在15～20min内升温至-45～-35℃，45～60min内升温至-15～-10℃。
优选地，所述的解吸干燥，在200～300min内升温至40～60℃，50～60min内降温至20～25℃。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种注射用地西他滨冻干粉针的生产工艺，其特征在于，按重量计，包括以下原料：
地西他滨 5份
磷酸二氢钾 6-7份
氢氧化钠 1-1.2份
乙腈 200-350份
注射用水定容至1000份；
包括以下步骤：
A、按处方量称取地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠；
B、向注射用水中加入磷酸二氢钾和氢氧化钠，搅拌至溶解后，降温至-2℃~4℃，得到缓冲溶液；
C、将地西他滨分散于-2℃~4℃的处方量的乙腈中，再将乙腈加入到缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，用-2℃~4℃注射用水定容至1000份；
D、 除菌过滤、灌装；上料，冻干，得成品；
冻干工艺具体包括以下步骤：
a、上料：上料至板层温度为-10~-5℃的冻干机；
b、冷冻：冷冻干燥室温度-10~-5℃，产品预冻15~20min；
降温至-55~-50℃，产品预冻6~7h；
升温至-30~-20℃，产品预冻6~7h；
降温至-55~-50℃，产品预冻4~7h；
c、升华干燥：调节温度至-45~-35℃，真空条件下，保持20~25h；
升温至-15~-10℃，真空条件下，保持30~40h；
d、解吸干燥：调节温度至40~60℃，真空条件下，保持15~20h；
降温至20~25℃，真空条件下，保持100~120min。
2.根据权利要求1所述注射用地西他滨冻干粉针的生产工艺，其特征在于，所述B步骤的注射用水为批量的60%。
3.根据权利要求1所述注射用地西他滨冻干粉针的生产工艺，其特征在于，所述B步骤，配液时保持药液温度20℃~30℃。
CN201811641582.6A 2018-12-29 2018-12-29 一种注射用地西他滨冻干粉针及其生产工艺 Active CN109498581B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811641582.6A CN109498581B (zh) 2018-12-29 2018-12-29 一种注射用地西他滨冻干粉针及其生产工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811641582.6A CN109498581B (zh) 2018-12-29 2018-12-29 一种注射用地西他滨冻干粉针及其生产工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109498581A CN109498581A (zh) 2019-03-22
CN109498581B true CN109498581B (zh) 2020-05-05

Family

ID=65755884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811641582.6A Active CN109498581B (zh) 2018-12-29 2018-12-29 一种注射用地西他滨冻干粉针及其生产工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109498581B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112552361A (zh) * 2020-12-30 2021-03-26 瀚晖制药有限公司 阿糖胞苷晶体、阿糖胞苷冻干粉剂及冻干方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102106831A (zh) * 2011-01-31 2011-06-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 地西他滨冻干制剂及其制备方法
CN102743343A (zh) * 2012-05-21 2012-10-24 江苏奥赛康药业股份有限公司 地西他滨组合物及其制备方法和其在药用冻干制剂中的应用、成品及制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102106831A (zh) * 2011-01-31 2011-06-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 地西他滨冻干制剂及其制备方法
CN102743343A (zh) * 2012-05-21 2012-10-24 江苏奥赛康药业股份有限公司 地西他滨组合物及其制备方法和其在药用冻干制剂中的应用、成品及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109498581A (zh) 2019-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103239454B (zh) 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干制剂的生产方法
CN109498581B (zh) 一种注射用地西他滨冻干粉针及其生产工艺
CN102258531B (zh) 一种含有环磷腺苷与葡甲胺的药物组合物及其制备方法
CN111053746B (zh) 一种注射用达托霉素冻干粉针及其生产工艺
CN105078905A (zh) 一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法
CN101703484A (zh) 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法
CN104721155A (zh) 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法
CN102423484B (zh) 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法
CN106389353A (zh) 一种注射用复方甘草酸单铵s及其制备方法
CN108606955A (zh) 培化西海马肽的药用组合物及其制备方法
CN109200022B (zh) 一种注射用托拉塞米及其制备工艺
CN101239065B (zh) 盐酸头孢吡肟与l-精氨酸混粉的制备方法
CN103040855A (zh) 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法
CN104043103B (zh) 一种多黏菌素e甲磺酸钠冻干制剂及其制备方法
CN104274412A (zh) 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂
CN106619542B (zh) 一种提高比伐卢定药物稳定性的方法
CN103989641A (zh) 一种注射用盐酸苯达莫司汀组合物的制备方法
CN104173299A (zh) 一种注射用盐酸川芎嗪的冷冻干燥方法
CN103520192B (zh) 一种注射用转化糖冻干粉针制剂制备方法
CN104173300A (zh) 一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法
CN101890015B (zh) 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂
CN105434368A (zh) 一种注射用还原型谷胱甘肽及其预冻方法
CN103054816A (zh) 抑肽酶冻干粉针剂及其制备方法
CN111053745B (zh) 一种注射用盐酸美法仑冻干制剂及其制备方法
CN102949350A (zh) 一种替莫唑胺的冻干制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant