CN104043103B - 一种多黏菌素e甲磺酸钠冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活性成分的冻干制剂及其制备方法。本发明提供的多黏菌素E甲磺酸钠通过下述方法制得：将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂。本发明的多黏菌素E甲磺酸钠制剂，其外观饱满、结晶形态均一、易于复水，且每瓶制剂复水后≥10μm的不溶微粒数目≤200。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更为具体的说是涉及一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活性成分的冻干制剂及其制备方法。
背景技术
多黏菌素E（polymyxin E）是由Bacillus polymyxin var.colistinus代谢产生的碱性多肽类抗生素，对革兰阴性杆菌有强烈的抑菌作用。多黏菌素E又名粘杆菌素、粘菌素、克利斯汀、抗敌素等，它是一种至少含有30多种不同成分的白色结晶或结晶性粉末混和物，主要成份为多粘菌素E1和多粘菌素E2，其结构是由七环和末端的三肽组成的十肽菌素，尾部的脂肪酸通过酰胺键连接到末端的三肽，七环有亲水端和疏水端，三肽只有亲水端。带有正电荷的氨基酸和尾部的脂肪酸使多黏菌素E具有两亲性，可溶于水，也可溶于脂类。临床使用的多粘菌素E有硫酸多粘菌素E1和多粘菌素E2甲磺酸钠两种（式I）。硫酸多粘菌素E采用口服或局部给药，而多粘菌素E甲磺酸钠则可注射给药。多粘菌素E甲磺酸钠之所以能作为注射剂使用，是因其毒性显著低于硫酸多粘菌素E，LD50降低了50倍以上。
式-I多黏菌素E甲磺酸钠
多黏菌素E1甲磺酸钠：Dbu=2,4-二氨基丁酸，R=5-甲基-庚基；
多黏菌素E2甲磺酸钠：Dbu=2,4-二氨基丁酸，R=5-甲基-己基。
由于多粘菌素E是一组合物，而且成分复杂，在水溶液中冻结后无固定的熔点，且熔程较长，采取普通的冻干工艺，最终成品外观塌陷、内部结构不均一、复水后不溶微粒较多且粒径较大。有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种不良反应都可能与不溶性微粒有关。《中国药典》2010年版附录Ⅸ C规定了静脉用注射剂不溶性微粒检查法，并对微粒的大小和数量提出了要求。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活性成分的冻干制剂及其制备方法。本发明提供的制备方法获得的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂解决了外观塌陷、内部结构不均一、复水后不溶微粒较多且粒径较大的问题。
本发明提供的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂；由以下方法制备得到：(1)将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；(2)步骤(1)所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂。
优选地步骤(1)中所得多黏菌素E甲磺酸钠溶液每1000mL中含38.5～155g多黏菌素E甲磺酸钠；更优选地为77.5g。
优选地步骤(2)中所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜。
优选地步骤(2)中所述冷冻干燥的方法为：
(a)制品在-30～-60℃下冷冻2～3小时；
(b)将制品温度升高至-20～-10℃，更优选地为-15℃；制品在该温度时维持2～3小时；
(c)将制品温度降低至-30～-45℃，制品在该温度维持1～2小时；
(d)抽真空；将制品温度升高至-5～0℃，更优选地为0℃；制品在该温度保持至制品水分升华结束；
(e)调节制品温度至25～35℃，更优选地为28-32℃；制品在该温度保温3-5小时。
优选地冻干过程中冷阱温度为-60～-80℃。
优选地步骤(2)中所述滤液分装在药用容器中进行冷冻干燥，每一药用容器中滤液的体积优选地为1.5～3mL，更优选地为2mL。所述药用容器优选地为西林瓶。
本发明提供的多黏菌素E甲磺酸钠的冻干制剂外观饱满、结晶形态均一、易于复水，且复水后每一药用容器中粒径不低于10μm的不溶微粒数目不高于200个。
本发明还提供了一种制备多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂的方法，所述方法为：(1)将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；(2)步骤(1)所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂。
优选地步骤(1)中所得多黏菌素E甲磺酸钠溶液每1000mL中含38.5～155g多黏菌素E甲磺酸钠；更优选地为77.5g。
优选地步骤(2)中所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜。
优选地步骤(2)中所述冷冻干燥的方法为：
(a)制品在-30℃～-60℃下冷冻2～3小时；
(b)将制品温度升高至-20～-10℃，更优选地为-15℃；制品在该温度时维持2～3小时；
(c)将制品温度降低至-30～-45℃，制品在该温度维持1～2小时；
(d)抽真空；将制品温度升高至-5～0℃，更优选地为0℃；制品在该温度保持至制品水分升华结束；
(e)调节制品温度至25～35℃，更优选地为28-32℃；制品在该温度保温3-5小时。
优选地冻干过程中冷阱温度为-60～-80℃。
优选地步骤(2)中所述滤液分装在药用容器中进行冷冻干燥，每一药用容器中滤液的体积优选地为1.5～3mL，更优选地为2mL。所述药用容器优选地为西林瓶。
优选地本发明方法制得的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂进一步地包括压塞、出箱、扎盖等工业生产上的步骤。
通过本发明提供的方法制备的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂易于复水，且复水后每一药用容器中粒径不低于10μm的不溶微粒数目不高于200个。不溶微粒测定采用《中国药典》2010年版附录Ⅸ C规定的第一法，即光阻法。
本发明的技术优势在于：采用本发明的方法获得的多黏菌素E甲磺酸钠制剂，其外观饱满、结晶形态均一、易于复水，且每瓶制剂复水后≥10μm的不溶微粒数目≤200。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但是，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
多黏菌素E甲磺酸钠 0.077g
加注射用水配制成2ml溶液
将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于10ml西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度-30℃～-35℃，制品预冻至该温度并维持2小时，同时冷阱温度降至-60℃；调节隔板温度至-15℃，当制品升至该温度时维持2小时；再次调节隔板温度至-30℃～-35℃，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0℃，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30℃；当制品温度升至30±2℃，保温约3小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。
实施例2
多黏菌素E甲磺酸钠 0.155g
加注射用水配制成2ml溶液
将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于10ml西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度-40℃～-45℃，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至-60℃；调节隔板温度至-15℃，当制品升至该温度时维持3小时；再次调节隔板温度至-40℃～-45℃，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0℃，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30℃；当制品温度升至30±2℃，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。
实施例3
多黏菌素E甲磺酸钠 0.310g
加注射用水配制成2ml溶液
将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于10ml西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度-40℃～-45℃，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至-60℃；调节隔板温度至-15℃，当制品升至该温度时维持3小时；再次调节隔板温度至-40℃～-45℃，当制品降至该温度后维持2小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0℃，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30℃；当制品温度升至30±2℃，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。
对照例1
多黏菌素E甲磺酸钠 0.077g
加注射用水配制成2ml溶液
将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于10ml西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度-30℃～-35℃，制品预冻至该温度并维持2小时，同时冷阱温度降至-60℃；开启真空泵，调节隔板温度至0℃，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30℃；当制品温度升至30±2℃，保温约3小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。
对照例2
多黏菌素E甲磺酸钠 0.155g
加注射用水配制成2ml溶液
将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于10ml西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度-40℃～-45℃，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至-60℃；开启真空泵，调节隔板温度至0℃，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30℃；当制品温度升至30±2℃，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。
对照例3
多黏菌素E甲磺酸钠 0.310g
加注射用水配制成2ml溶液
将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于10ml西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度-40℃～-45℃，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至-60℃；开启真空泵，调节隔板温度至0℃，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30℃；当制品温度升至30±2℃，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。
实施例4
按照实施例1～3、对照例1各分别制备多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂，分别检测制剂结晶形态、不溶微粒。不溶微粒测定采用《中国药典》2010年版附录Ⅸ C规定的第一法，即光阻法。各检测结果见表1。
表1多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂质量检测结果
从以上结果可知，采用实施例1、2、3的方法获得的多黏菌素E甲磺酸钠制剂，其结晶形态均一，且制剂复水后不溶微粒数目较少。
实施例5
多黏菌素E甲磺酸钠 0.155g
加注射用水配制成2ml溶液
将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解通过0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于10ml西林瓶中，半压塞后至冻干机。
(1)控制冻干机前箱温度-40℃～-45℃，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至-60℃；调节隔板温度至-15℃，当制品升至该温度时维持2小时；再次调节隔板温度至-40℃～-45℃，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0℃，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30℃；当制品温度升至30±2℃，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品1。
(2)控制冻干机前箱温度-40℃～-45℃，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至-60℃；调节隔板温度至-25℃，当制品升至该温度时维持2小时；再次调节隔板温度至-40℃～-45℃，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0℃，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30℃；当制品温度升至30±2℃，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品2。
(3)控制冻干机前箱温度-40℃～-45℃，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至-60℃；调节隔板温度至-35℃，当制品升至该温度时维持2小时；再次调节隔板温度至-40℃～-45℃，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0℃，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30℃；当制品温度升至30±2℃，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品3。
按照实施例4方法分别检测各成品结晶形态、不溶微粒。各检测结果见表2。
表2多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂质量检测结果
Claims (5)
1.一种制备多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂的方法，包括以下步骤：
(1)将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；
(2)步骤(1)所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液经下述冷冻干燥步骤得所述冻干制剂：
(a)制品在-30～-60℃下冷冻2～3小时；
(b)将制品温度升高至-20～-10℃，制品在该温度时维持2～3小时；
(c)将制品温度降低至-30～-45℃，制品在该温度维持1～2小时；
(d)抽真空，将制品温度升高至-5～0℃，制品在该温度保持至制品水分升华结束；
(e)调节制品温度至25～35℃，制品在该温度保温3-5小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所得多黏菌素E甲磺酸钠溶液每1000mL中含38.5～155g多黏菌素E甲磺酸钠；步骤(2)中所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述冷冻干燥的方法为：
(a)制品在-30～-60℃下冷冻2～3小时；
(b)将制品温度升高至-15℃，制品在该温度时维持2～3小时；
(c)将制品温度降低至-30～-45℃，制品在该温度维持1～2小时；
(d)抽真空，将制品温度升高至0℃，制品在该温度保持至制品水分升华结束；
(e)调节制品温度至28-32℃，制品在该温度保温3-5小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述滤液分装在药用容器中进行冷冻干燥，每一药用容器中滤液的体积为1.5～3mL。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述冻干制剂复水后每一药用容器中粒径不低于10μm的不溶微粒数目不高于200个。
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