CN101525377A - 一种多黏菌素e甲磺酸钠的分离纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种将多黏菌素E甲磺酸钠从含有小分子量杂质的混合物中分离纯化的方法，所述的方法为使用截流分子量在1000～10000之间的超滤膜进行分离纯化；本发明还涉及一种通过控制反应条件，并利用超滤膜分离技术制备高纯度多黏菌素E甲磺酸钠的方法，所述方法包括如下步骤：(a)将硫酸多粘菌素E加水溶解，向其中加入甲醛溶液，将二者进行反应；(b)向步骤(a)的反应产物中加入亚硫酸氢钠溶液，继续反应；(c)取步骤(b)中的反应溶液，采用超滤膜进行分离纯化。本发明提供的多粘菌素E甲磺酸钠的分离纯化方法具有低污染、低能耗，工艺简单、重现性好，且所得产品的纯度和活性很高的优点。

Description

一种多黏菌素E甲磺酸钠的分离纯化方法
技术领域
本发明涉及一种多黏菌素E甲磺酸钠的分离纯化方法，具体地涉及一种利用膜分离技术从含有小分子量杂质的混合物中分离提纯多黏菌素E甲磺酸钠的方法，此外还涉及一种通过控制反应条件，并利用膜分离技术制备高纯度多黏菌素E甲磺酸钠的方法。
背景技术
多黏菌素E(colistin)是一个由多种组分组成的多肽类抗生素，主要由E1和E2组成(或称为A或B)。在20世纪50年代，多黏菌素E就应用于临床，主要用于革兰氏阴性菌引起的感染，特别是由多重耐药绿脓杆菌引起的感染的治疗。临床使用的多黏菌素E有两种，一种是口服或局部使用的硫酸多黏菌素E(也称硫酸黏菌素)，另一种是供注射用的多黏菌素E甲磺酸钠(ColistimethateSodium)。多黏菌素E甲磺酸钠之所以能作为注射剂使用，是因为它的毒性较硫酸多黏菌素E显著降低，LD50降低了50倍以上。多黏菌素E甲磺酸钠是由1分子的多黏菌素E和5分子的甲醛形成西佛氏碱后再同5分子亚硫酸氢钠通过共价键结合而成。由于多黏菌素E是多组分药物，主要是由E1和E2组成，因此多黏菌素E甲磺酸钠也是由多黏菌素E1甲磺酸钠和多黏菌素E2甲磺酸钠组成。多黏菌素E1甲磺酸钠的分子量为1749.82；多黏菌素E2甲磺酸钠的分子量为1735.80。
关于多黏菌素E甲磺酸钠的合成方法已属公知技术，就是由1分子的多黏菌素E和5分子的甲醛形成西佛氏碱后再同5分子亚硫酸氢钠通过共价键结合而成，具体合成反应为：以硫酸多黏菌素E为原料，用水溶解后，先加甲醛溶液，然后再加亚硫酸氢钠溶液进行反应，即可。可以看出，在多黏菌素E甲磺酸钠的制备过程中可能引入的杂质有：未反应完全的硫酸多黏菌素E原料，及由该原料引入的硫酸根和过量的反应物甲醛和亚硫酸氢钠。因此，要想得到纯度较高的目的产物，必须最大程度地去除这些杂质，这样才能得到高活性的多黏菌素E甲磺酸钠。关于多黏菌素E甲磺酸钠分离纯化工艺的研究报道比较少见。Kotula等报道了采用阴离子交换层析法去除多黏菌素E甲磺酸钠中多余的钠离子(参见Purification of polymyxin E methanesulfonate.Pol.PL7894215Dec 1977，2pp.(Polish).(Poland))。该方法需要使用两种层析介质，生产过程相对麻烦，而且需要使用大量的酸碱处理层析介质，不但增加了成本，对环境也是一种负担。因此，有必要发明一种低污染、低能耗，工艺简单、重现性好，且制得的产品的纯度和活性较好的多黏菌素E甲磺酸钠分离纯化方法。
发明内容
本发明提供一种将多黏菌素E甲磺酸钠从含有小分子量杂质的混合物中分离纯化的方法，所述的分离纯化方法包括通过超滤膜分离技术进行分离纯化，使用的超滤膜的截流分子量一般在1000～10000之间，优选截流分子量在2000～6000之间的超滤膜。
其中超滤膜可以是有机材料膜，如有机纤维素膜、聚砜膜等，也可以是各种无机材料膜，如陶瓷膜、黏土膜和金属膜等，优选使用有机材料膜，更优选有机纤维素膜或聚砜膜。
其中所述的小分子量杂质，是指分子量小于600的分子、离子。可以是无机小分子量杂质，如硫酸根离子、硫酸氢根离子、亚硫酸氢根离子、亚硫酸根离子、钠离子；也可以是有机小分子量杂质，如甲醛等。
本发明的超滤膜分离中所使用的溶剂可以是水或其他有机溶剂，优选水。
本发明的分离纯化方法还包括：在使用超滤膜分离之后，采用低温冷冻干燥法或者喷雾干燥法来干燥产品，以除去所使用的溶剂。
本发明的多黏菌素E甲磺酸钠的分离纯化方法，具有低污染、低能耗，工艺简单、重现性好的特点，用该方法得到的多黏菌素E甲磺酸钠的纯度和生物活性较好，均优于现有的层析分离方法得到的产品。
本发明的分离纯化方法可以用于从仅含有小分子量杂质的反应体系中分离纯化多黏菌素E甲磺酸钠，也可以用于从受到小分子量杂质污染的多黏菌素E甲磺酸钠中分离纯化多黏菌素E甲磺酸钠。
本发明还提供一种多黏菌素E甲磺酸钠的制备方法，其包括如下步骤：(a)将硫酸多粘菌素E加水溶解，向其中加入甲醛溶液，将二者进行反应；(b)向步骤(a)的反应产物中加入亚硫酸氢钠溶液，继续反应；(c)取步骤(b)中的反应溶液，采用超滤膜进行分离纯化。
本发明的制备方法优选地还包括步骤(d)：取步骤(c)中得到的产品，采用低温冷冻干燥法或喷雾干燥法来干燥产品。
本发明所提供的多黏菌素E甲磺酸钠的制备方法，其中步骤(a)和步骤(b)中的反应温度为1～50℃，优选温度为10～30℃；步骤(a)的反应时间为10～90分钟，优选为30～60分钟，步骤(b)的反应时间为2～24小时，优选为8～12小时；步骤(a)中使用的原料硫酸多黏菌素E与甲醛的摩尔比为1∶5.5～1∶25，优选为1∶10，原料硫酸多黏菌素E与步骤(b)中使用的亚硫酸氢钠的摩尔比为1∶6.5～1∶33，优选为1∶12左右；步骤(a)和步骤(b)中反应的pH值控制在4.0～10.0，优选pH值控制在6.0～9.0。步骤(c)中所述的超滤膜的截流分子量一般在1000～10000之间，优选截流分子量在2000～6000之间的超滤膜。所使用的超滤膜一般为有机材料膜，如有机纤维素膜、聚砜膜等，也可用各种无机材料膜，如陶瓷膜、黏土膜和金属膜等，优选使用有机材料膜，更优选有机纤维素膜或聚砜膜。
本发明提供的多黏菌素E甲磺酸钠的制备方法，通过在反应中使甲醛和亚硫酸氢钠过量而使多黏菌素E完全反应，这样得到的产物多黏菌素E甲磺酸钠中就只含有甲醛、硫酸根离子、亚硫酸氢钠等小分子杂质，然后再利用产物与杂质之间分子量的较大差异，使用超滤膜进行分离纯化。其中使用的原料硫酸多黏菌素E为含量较高的硫酸多黏菌素E，同时控制反应条件，使各步骤反应尽量完全，分离纯化时所使用的超滤膜的截留分子量在1000～10000之间。
本发明中所说的“含量较高的硫酸多黏菌素E原料”，是指多黏菌素E1和E2的含量不小于50％，测定方法可采用欧洲药典(5.0)或美国药典(29)所规定的硫酸多黏菌素E高效液相色谱检查纯度的方法，优选产品质量符合欧洲药典的质量要求的硫酸多黏菌素E原料。
膜分离技术，是指利用特定孔径的膜来分离不同分子大小的物质，经常使用的有纳滤膜(截留分子量在1000以下)和超滤膜(截留分子量在1000以上)。通常情况下，选择滤膜时，膜的截流分子量应为目标分子的分子量的三分之一，也即当截留目标分子的分子量为3000时，应选择截留分子量为1000的膜。就分子量为1700多的多黏菌素E甲磺酸钠而言，一般应该选择截留分子量为600左右的纳滤膜来截留，众所周知，当选择该规格的纳滤膜时，二价离子如硫酸根是很难滤过的，也即是说，硫酸根是很难去除的。我们在研究中惊奇地发现，当使用截留分子量为3000左右的超滤膜分离反应液时，多黏菌素E甲磺酸钠能被大部分截留，各种离子能很容易被去除，经水置换，干燥后(冷冻干燥或喷雾干燥)，经检测产品活性的效价远高于美国药典规定的不少于390μg/mg的标准，通过本发明的方法制备的多黏菌素E甲磺酸钠的效价一般在450μg/mg左右。产品中甲醛残留量低于0.003％，甲醛含量的测定方法参见黄婧，苏智阳，王红梅.HPLC法测定盐酸米诺环素中甲醛的残留量[J].海峡药学，2006，18(2)：52-53；硫酸根检测表明产品中不含有硫酸根(硫酸根的检测方法参见中国药典2005版附录II)，同时产品中也检测不到游离的多黏菌素E(方法参见美国药典29版多黏菌素E甲磺酸钠项下的规定)，因此本发明方法制得的产品具有很高的纯度。
本发明所采用的多黏菌素E甲磺酸钠效价测定方法为：精密称取已在60℃减压干燥3小时的多黏菌素E甲磺酸钠样品和标准品适量，加灭菌水溶解并定量制成浓度约10mg/ml的溶液，然后用灭菌缓冲液[pH6.0的磷酸缓冲液(取磷酸氢二钾2.0g与磷酸二氢钾8.0g，加水溶解并定容至1000ml，混匀，用18mol/L的磷酸或者10mol/L的氢氧化钾调节pH为6.0±0.05，滤过，115℃灭菌30分钟。)]稀释至1mg/ml，按照抗生素微生物检定法(中国药典2005年版二部附录XI A第一法)测定。试验菌为支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica，ATCC4617)。
本发明采用经典和成熟的西佛氏碱反应制备多黏菌素E甲磺酸钠，反应操作简单、反应完全，条件温和；分离纯化采用超滤法，操作简单、容易控制和放大、能耗低。质量分析研究表明，采用本发明的方法制备的多黏菌素E甲磺酸钠的生物效价高，同美国药典标准的效价相当，其它质量方面也符合现行美国和欧洲药典标准的要求。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步说明本发明的内容，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。
本发明中使用的硫酸多黏菌素E，如无特别强调，均来自于浙江钱江生物化学股份有限公司。甲醛和亚硫酸氢钠均购自上海化学试剂公司，为分析纯。
实施例1
称取80g(约0.057mol)硫酸多黏菌素E(产品批号为20061001，其质量符合欧洲药典标准，其中多黏菌素E1和E2的含量为71％)，加水溶解并定容至400ml，然后加甲醛溶液49.6ml(约0.661mol)，搅拌并用10mol/L NaOH溶液调节pH至7，维持反应30min后，向其中加入224ml(约0.862mol)40％的亚硫酸氢钠溶液，然后再用NaOH溶液调节pH至7，并在搅拌下反应10h后停止反应。取此反应液，用截流分子量为3000的超滤膜(为美国MILLIPORE公司的产品，为醋酸纤维素膜)超滤至约130ml，然后加水至约675ml，再超滤浓缩至130ml，如此反复5次，得超滤截留液约135ml。在整个反应和超滤期间控制温度在20～25℃。取超滤截留液，用低温冷冻干燥法，进行产品的干燥，得到多黏菌素E甲磺酸钠产品64.8g，收率为81％。产品为白色无定形粉末，经检查产品中不含有硫酸根和游离的多黏菌素E，甲醛残留量为0.0028％，效价达到440μg/mg。
实施例2
改变实施例1中加入甲醛后的反应时间，使反应时间增加到90分钟，其余操作同实施例1，得到了不含有硫酸根和游离的多黏菌素E的多黏菌素E甲磺酸钠产品，收率为78％，产品效价为449μg/mg。
实施例3
改变实施例1中加入亚硫酸氢钠后的反应时间，使反应时间增加到20小时，其余操作同实施例1，同样得到了不含有硫酸根和游离的多黏菌素E的多黏菌素E甲磺酸钠产品，收率为82％，产品效价为452μg/mg。
实施例4
改变实施例1中的反应和超滤期间的温度，保持温度在26～31℃，其余操作同实施例1，同样得到了不含有硫酸根和游离的多黏菌素E的多黏菌素E甲磺酸钠产品，收率为84％，产品效价为429μg/mg。
实施例5
改变实施例1中的反应和超滤期间的温度，保持温度在10～15℃，其余操作同实施例1，同样得到了不含有硫酸根和游离的多黏菌素E的多黏菌素E甲磺酸钠产品，收率为80％，产品效价为443μg/mg。
实施例6
称取80g(约0.057mol)硫酸多黏菌素E(产品批号为20061001，其质量符合欧洲药典标准，其中多黏菌素E1和E2的含量为71％)，加水溶解并定容至400ml，然后加甲醛溶液49.6ml(约0.661mol)，搅拌并用10mol/L NaOH溶液调节pH至7，维持反应30min后，向其中加入224ml(约0.862mol)40％的亚硫酸氢钠溶液，然后再用NaOH溶液调节pH至7，并在搅拌下反应10h后停止反应。取此反应液，用截流分子量为600的纳滤膜(为美国KOCH公司产品，为聚砜膜)滤至约130ml，然后加水至约675ml，再超滤浓缩至130ml，如此反复5次，得截留液约130ml。在整个反应和过滤期间控制温度在20～25℃。取纳滤截留液，用低温冷冻干燥法，进行样品的干燥，得到多黏菌素E甲磺酸钠样品103g，收率为129％。样品为白色无定形粉末，经检查样品效价仅为260μg/mg，含有硫酸根离子。
实施例7
使用来源于上海华美生化试剂公司的硫酸多黏菌素E(批号为20051108，多黏菌素E1和E2的含量为54％)替换实施例1中的硫酸多黏菌素E，其余操作同实施例1，结果也得到了不含有硫酸根和游离的多黏菌素E的多黏菌素E甲磺酸钠产品，收率为65％，效价为421μg/mg。
实施例8
称取2000g(约1.425mol)硫酸多黏菌素E(批号为20070320，质量符合欧洲药典标准，多黏菌素E1和E2的含量大于73％)，加水溶解并定容至10L，然后加甲醛溶液2.5L(约33mol)，搅拌并用10mol/L的NaOH溶液调节pH至9，维持反应30min后，向其中加入40％的亚硫酸氢钠溶液11L(约43mol)，然后再用10mol/L的NaOH溶液调节pH至9，并搅拌反应10h后停止反应，取此反应液，用截流分子量为2000的超滤膜(美国KOCH公司产品，为聚砜膜)超滤至约5L，然后加水至约30L，再超滤浓缩至5L，如此反复5次，得超滤截留液约5L，在整个反应和超滤期间控制温度在20～25℃。取超滤截留液，用喷雾干燥法(条件为：进料温度190～210℃，出料温度80～100℃，进料速度10L/h)进行产品的干燥，得到多黏菌素E甲磺酸钠产品1660g，收率为83％。产品为白色无定形粉末，经检查产品中不含有硫酸根和游离的多黏菌素E，其中效价达到447μg/mg。

Claims (10)

1、一种将多黏菌素E甲磺酸钠从含有小分子量杂质的混合物中分离纯化的方法，所述的分离纯化方法包括使用超滤膜分离技术进行分离纯化，其中所选用的超滤膜的截流分子量在1000～10000之间。
2、根据权利要求1所述的分离纯化方法，其中所选用的超滤膜的截流分子量在2000～6000之间。
3、一种多黏菌素E甲磺酸钠的制备方法，包括如下步骤：
(a)将硫酸多粘菌素E加水溶解，向其中加入甲醛溶液，将二者进行反应；
(b)向步骤(a)的反应产物中加入亚硫酸氢钠溶液，继续反应；
(c)取步骤(b)中的反应溶液，采用超滤膜进行分离纯化。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(a)和步骤(b)中的反应温度为1～50℃。
5、根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(a)的反应时间为10～90分钟。
6、根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(b)的反应时间为2～24小时。
7、根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(a)中使用的原料硫酸多黏菌素E与甲醛的摩尔比为1∶5.5～1∶25。
8、根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(a)中使用的原料硫酸多黏菌素E与步骤(b)中使用的亚硫酸氢钠的摩尔比为1∶6.5～1∶33。
9、根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(a)和步骤(b)中的pH值控制在4.0～10.0。
10、根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(c)所述的超滤膜的截流分子量在1000～10000之间。
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