CN109512788B - 醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用 - Google Patents

醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109512788B
CN109512788B CN201910064154.XA CN201910064154A CN109512788B CN 109512788 B CN109512788 B CN 109512788B CN 201910064154 A CN201910064154 A CN 201910064154A CN 109512788 B CN109512788 B CN 109512788B
Authority
CN
China
Prior art keywords
triptorelin acetate
triptorelin
composition
stabilizer
acetate composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910064154.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN109512788A (zh
Inventor
朱玲玲
陈辰
黄臻辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Shangyao First Biochemical Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shanghai Shangyao First Biochemical Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Shangyao First Biochemical Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shanghai Shangyao First Biochemical Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201910064154.XA priority Critical patent/CN109512788B/zh
Publication of CN109512788A publication Critical patent/CN109512788A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109512788B publication Critical patent/CN109512788B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用。该醋酸曲普瑞林组合物包括醋酸曲普瑞林、稳定剂、0.02～0.1mol/L的缓冲液，缓冲液为枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，醋酸曲普瑞林组合物的pH＜5.0。本发明所提供的醋酸曲普瑞林组合物常温下储存性能稳定，不仅降低了贮藏要求，给药品运输带来了便利，同时还大大了降低了药品成本。本发明所提供的醋酸曲普瑞林冻干粉具有较好的稳定性，在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下放置6个月，醋酸曲普瑞林的含量在96％以上。

Description

醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用。
背景技术
曲普瑞林(Triptotrlin)是一种人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)十肽类似物，分子量为1311.5，由Coy等人于1976年首先合成。其药理作用与天然促性腺激素释放激素相似，但其血浆半衰期延长且对GnRH受体的亲和力更强。因此曲普瑞林成为GnRH受体的强力激动剂。曲普瑞林注射后，最初会刺激垂体分泌促性腺激素(Gn)，即黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。当垂体经过长期的刺激后会进入不应期，促性腺激素的释放会减少，因而使性类固醇(睾丸酮或雌激素)降低至去势水平。临床上主要用于治疗特发性性早熟、不孕症、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌。
曲普瑞林多以醋酸盐形式存在，国内市售剂型大多为注射剂，其中大部分是醋酸曲普瑞林注射液。由于多肽类水溶液稳定性较差，易发生物理或化学变化，导致有关物质产生，含量下降，为保证其质量稳定，现有醋酸曲普瑞林注射液贮藏温度均为冷藏(2-8℃)，条件较为苛刻，给贮藏和运输带来了极大的不便。
中国专利CN 103239711 A提供了一种液体药物组合物，其中包括：曲普瑞林或其药学可接受的盐、乙酸钠、和水，所制备样品在10±2℃条件下放置3年，稳定性良好，但贮藏温度仍然受限。
因此，如何进一步提高曲普瑞林液体制剂的稳定性，使之能够在室温条件下稳定储存，便于流通和使用，是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中曲普瑞林液体制剂需要在冷藏条件下(2～8℃)储存、不方便贮藏和运输的缺陷，而提供了一种醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用。本发明所提供的醋酸曲普瑞林组合物常温下储存性能稳定，不仅降低了贮藏要求，给药品运输带来了便利，同时还大大了降低了药品成本。
本发明提供了一种醋酸曲普瑞林组合物，其包括醋酸曲普瑞林、稳定剂、0.02～0.1mol/L的缓冲液，所述缓冲液为枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH＜5.0。
本发明中，所述醋酸曲普瑞林的浓度可为本领域常规的浓度，优选地，所述醋酸曲普瑞林的质量(g)与所述缓冲液的体积(L)比为(0.01～1):1，例如0.1:1。
本发明中，所述稳定剂可为本领域常规的稳定剂，优选为甘露醇、山梨醇、蔗糖、甘氨酸和氯化钠中的一种或多种，例如甘露醇或氯化钠。
本发明中，所述稳定剂的用量可为本领域常规的用量，优选地，所述醋酸曲普瑞林与所述稳定剂的质量比为1:(90～150)，例如1:90或1:150。
当所述稳定剂为甘露醇时，所述醋酸曲普瑞林与所述稳定剂的质量比优选为1:150。
当所述稳定剂为氯化钠时，所述醋酸曲普瑞林与所述稳定剂的质量比优选为1:90。
本发明中，当所述缓冲液为醋酸/醋酸钠缓冲液、枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液或甘氨酸-盐酸缓冲液时，醋酸曲普瑞林的稳定性显著下降。
本发明中，所述缓冲液的浓度优选为0.02mol/L、0.05mol/L或0.1mol/L。
本发明中，所述缓冲液优选为0.05mol/L的枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液。
本发明中，所述缓冲液可按本领域常规手段制得，一般而言，将固体缓冲剂和溶剂混合，溶解，即得。所述溶剂可为本领域常规的可用于溶解固体缓冲剂的溶剂，例如去离子水或注射用水。
本发明中，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH优选为4.2～4.8，例如4.2、4.5或4.8。
本发明中，所述醋酸曲普瑞林组合物还可包含溶剂。所述溶剂可为本领域常规的可用于溶解醋酸曲普瑞林或稳定剂、或者稀释缓冲液的溶剂，例如去离子水或注射用水。
本发明中，优选地，所述醋酸曲普瑞林组合物包括0.05mol/L的枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH为4.8。在该配方下，可以使醋酸曲普瑞林组合物药液在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下放置10天，醋酸曲普瑞林的含量在96％以上；在25℃±2℃，60％RH±5％RH条件下放置6个月，醋酸曲普瑞林的含量在98％以上；稳定性优异。
在本发明一优选实施方式中，所述醋酸曲普瑞林组合物包括醋酸曲普瑞林、甘露醇、0.05mol/L的缓冲液，所述缓冲液为枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH为4.8。
在本发明一优选实施方式中，所述醋酸曲普瑞林组合物包括醋酸曲普瑞林、氯化钠、0.05mol/L的缓冲液，所述缓冲液为枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH为4.8。
在本发明一优选实施方式中，所述醋酸曲普瑞林组合物包括醋酸曲普瑞林、氯化钠、0.02mol/L的缓冲液，所述缓冲液为枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH为4.8。
在本发明一优选实施方式中，所述醋酸曲普瑞林组合物包括醋酸曲普瑞林、氯化钠、0.1mol/L的缓冲液，所述缓冲液为枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH为4.8。
在本发明一优选实施方式中，所述醋酸曲普瑞林组合物包括醋酸曲普瑞林、氯化钠、0.05mol/L的缓冲液，所述缓冲液为枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH为4.2。
在本发明一优选实施方式中，所述醋酸曲普瑞林组合物包括醋酸曲普瑞林、氯化钠、0.05mol/L的缓冲液，所述缓冲液为枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH为4.5。
本发明还提供了一种上述醋酸曲普瑞林组合物的制备方法，其包括下述步骤，将所述醋酸曲普瑞林、所述稳定剂和所述缓冲液混合，溶解，得溶液即可。
其中，优选地，先将所述稳定剂和所述缓冲液混合溶解后，再和所述醋酸曲普瑞林混合溶解，得溶液即可。此种混合方法可采用缓冲液稀释至所需体积。
当所述醋酸曲普瑞林组合物还包含溶剂时，可先将所述稳定剂和所述缓冲液混合溶解后，再和所述醋酸曲普瑞林、所述溶剂混合溶解，得溶液即可。
其中，所述溶液还可按本领域常规操作进行过滤和/或灌装处理。
所述过滤的方法可为本领域常规的过滤方法，优选为通过0.22μm滤膜过滤。
所述灌装的容器可为本领域常规的容器，优选为管制瓶或安瓿瓶，更优选为2ml的硼硅玻璃管制注射剂瓶。
本发明还提供了一种醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其制备方法包括下述步骤：将所述醋酸曲普瑞林组合物经冻干，得冻干粉，即可。
其中，所述冻干的工艺可为本领域常规的工艺，一般包括预冻、抽真空、升华干燥和解析干燥的过程。
所述预冻的过程可按本领域常规操作进行，优选地，降温至-40℃以下，保持3～5小时。优选地，1小时降温至-40℃以下。
所述抽真空的过程可为本领域常规的抽真空过程，优选地，抽真空至8～10Pa。
所述升华干燥过程可按本领域常规操作进行，优选地，升温至-5℃，保温，进行升华干燥。所述保温的时间可为4～6小时。
所述解析干燥过程可按本领域常规操作进行，优选地，升温至28～30℃，保温，进行解析干燥。所述保温的时间优选为2～6小时。
所述冻干终点判断一般采用压力升高法，视箱内压力变化，当压力在1pa/min之内时，则该制品含水量达到要求，可以出箱。
其中，所述冻干一般在冻干机中进行。
其中，所述冻干粉一般储存于药用容器中，一般应进行灌装后再进行冻干。所述灌装后、冻干前一般是半压塞。
其中，所述冻干结束后，还可采用惰性气体置换药用容器中空气，再进行全压塞、轧盖，即得所述醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂。
本发明还提供了一种所述醋酸曲普瑞林组合物作为促性腺激素释放药物的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明所提供的醋酸曲普瑞林组合物药液具有较好的稳定性，在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下放置10天，醋酸曲普瑞林的含量在95％以上；在25℃±2℃，60％RH±5％RH条件下放置6个月，醋酸曲普瑞林的含量在98％以上。
(2)本发明所提供的醋酸曲普瑞林冻干粉具有较好的稳定性，在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下放置6个月，醋酸曲普瑞林的含量在96％以上。
(3)本发明所提供的醋酸曲普瑞林组合物药液，常温保存稳定，不仅降低了贮藏要求，给药品运输带来了便利，同时还大大了降低了药品成本，给患者带来了福音。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，醋酸曲普瑞林含量测定的方法参照《中国药典》2015年版二部醋酸曲普瑞林注射液含量测定项下方法。
实施例1
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
甘露醇 15g
枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.8) 约1L
制备方法：
(1)称取甘露醇15g；
(2)用枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.8)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
实施例2
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
氯化钠 9g
枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.8) 约1L
制备方法：
(1)称取氯化钠9g；
(2)用枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.8)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
实施例3
将实施例1药液按照装量1ml分装于2ml中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半压塞，样品移入冻干机；按设定冻干曲线进行冻干：经1小时预冻至-40℃以下，保持3～5小时，抽真空至8～10Pa，升温至-5℃，进行升华干燥，保温一段时间后，升温至28～30℃，进行解析干燥，保温2-6小时，冻干结束后充氮气，全压塞，出箱，轧盖，得醋酸曲普瑞林组合物冻干粉针剂。
实施例4
将实施例2药液按照装量1ml分装于2ml中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半压塞，样品移入冻干机；按设定冻干曲线进行冻干：经1小时预冻至-40℃以下，保持3～5小时，抽真空至8～10Pa，升温至-5℃，进行升华干燥，保温一段时间后，升温至28～30℃，进行解析干燥，保温2-6小时，冻干结束后充氮气，全压塞，出箱，轧盖，得醋酸曲普瑞林组合物冻干粉针剂。
实施例5
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
氯化钠 9g
枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.02mol/L，pH4.8) 约1L
制备方法：
(1)称取氯化钠9g；
(2)用枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.02mol/L，pH4.8)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
实施例6
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
氯化钠 9g
枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.1mol/L，pH4.8) 约1L
制备方法：
(1)称取氯化钠9g；
(2)用枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.1mol/L，pH4.8)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
实施例7
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
氯化钠 9g
枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.2) 约1L
制备方法：
(1)称取氯化钠9g；
(2)用枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.2)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
实施例8
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
氯化钠 9g
枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.5) 约1L
制备方法：
(1)称取氯化钠9g；
(2)用枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.5)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
对比例1
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
氯化钠 9g
醋酸/醋酸钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.8) 约1L
制备方法：
(1)称取氯化钠9g；
(2)用醋酸/醋酸钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.8)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
对比例2
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
氯化钠 9g
枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.8) 约1L
制备方法：
(1)称取氯化钠9g；
(2)用枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液(0.05mol/L，pH4.8)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
对比例3
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
氯化钠 9g
甘氨酸-盐酸缓冲液(0.05mol/L，pH4.8) 约1L
制备方法：
(1)称取氯化钠9g；
(2)用甘氨酸-盐酸缓冲液(0.05mol/L，pH4.8)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
对比例4
参照CN 103239711 A实施例1制得醋酸曲普瑞林组合物药液。
对比例5
将对比例4药液按照装量1ml分装于2ml中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半压塞，样品移入冻干机；按设定冻干曲线进行冻干：经1小时预冻至-40℃以下，保持3～5小时，抽真空至8～10Pa，升温至-5℃，进行升华干燥，保温一段时间后，升温至28～30℃，进行解析干燥，保温2-6小时，冻干结束后充氮气，全压塞，出箱，轧盖，得醋酸曲普瑞林组合物冻干粉针剂。
对比例6
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
甘露醇 15g
枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.5mol/L，pH4.8) 约1L
制备方法：
(1)称取甘露醇15g；
(2)用枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.5mol/L，pH4.8)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
对比例7
处方：
组成 用量
醋酸曲普瑞林 0.1g
氯化钠 9g
枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH5.0) 约1L
制备方法：
(1)称取氯化钠9g；
(2)用枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液(0.05mol/L，pH5.0)溶解上述稳定剂，搅拌均匀；
(3)称取醋酸曲普瑞林，加入上述溶液中，搅拌使溶解；
(4)用缓冲液稀释至1L；
(5)用0.22μm滤膜除菌过滤，得醋酸曲普瑞林组合物药液。
实验例1
(1)分别取对比例1、实施例1、对比例2和对比例3制得的醋酸曲普瑞林组合物药液，将上述药液在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下放置10天，对其性状、pH、含量结果如下表1：
表1
Figure BDA0001955137370000121
Figure BDA0001955137370000131
由上表数据得出：
选用枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液配制的醋酸曲普瑞林注射液放置10天后，醋酸曲普瑞林含量＞96％，稳定性优异；而选用其他种类的缓冲液，如醋酸/醋酸钠缓冲液、枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液和甘氨酸-盐酸缓冲液时，放置10天后，醋酸曲普瑞林含量≤94.1％，稳定性差。
(2)分别取实施例5、实施例1、实施例6和对比例6制得的醋酸曲普瑞林组合物药液，将上述药液在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下放置10天，对其性状、pH、含量结果如下表2：
表2
Figure BDA0001955137370000132
由上表数据得出：
选用0.02～0.1mol/L枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液配制的醋酸曲普瑞林药液放置10天后，醋酸曲普瑞林含量＞95％，稳定性好；选用0.05mol/L枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液配制的醋酸曲普瑞林注射液放置10天后，醋酸曲普瑞林含量＞97％，稳定性最佳；当枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液的浓度大于0.1mol/L时(0.5mol/L)，放置10天后，醋酸曲普瑞林含量＜90％，稳定性差。
(3)分别取实施例7、实施例8、实施例1和对比例7制得的醋酸曲普瑞林组合物药液，将上述药液在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下放置10天，对其性状、pH、含量结果如下表3：
表3
Figure BDA0001955137370000141
由上表数据得出：
醋酸曲普瑞林注射液的pH为4.2～4.8时，放置10天后，醋酸曲普瑞林含量≥95.5％，稳定性好；当醋酸曲普瑞林注射液的pH为4.8时，放置10天后，醋酸曲普瑞林含量＞97％，稳定性最佳；当醋酸曲普瑞林注射液的pH≥5.0时(5.0)，放置10天后，醋酸曲普瑞林含量＜95％，稳定性差。
实验例2
取实施例1、实施例2与对比例4制得的醋酸曲普瑞林组合物药液，在25℃±2℃，60％RH±5％RH条件下放置6个月，试验结果如下表4：
表4
Figure BDA0001955137370000151
由上表数据得出：
实施例1、实施例2制得的醋酸曲普瑞林组合物药液在25℃±2℃，60％RH±5％RH条件下放置6个月后，醋酸曲普瑞林含量≥98.5％，最大单杂≤0.3％，总杂≤0.7％，稳定性良好；而参照CN 103239711A制得的醋酸曲普瑞林组合物药液在第3个月后即曲普瑞林的含量低于98％，最大单杂≥0.4％，总杂≥0.8％，其稳定性明显差于本申请。
实验例3
取实施例3、实施例4与对比例5制得的醋酸曲普瑞林冻干粉在40℃±2℃，75％RH±5％RH条件下放置6个月，实验结果如下表5：
表5
Figure BDA0001955137370000161
由上表数据得出：
实施例3、实施例4制得的醋酸曲普瑞林冻干粉在25℃±2℃，60％RH±5％RH条件下放置6个月后，醋酸曲普瑞林含量≥96.5％，最大单杂≤0.4％，总杂≤0.9％，稳定性良好；而参照CN 103239711 A制得的醋酸曲普瑞林冻干粉在第3个月后即曲普瑞林的含量低于96％，最大单杂≥0.4％，总杂≥0.9％，其稳定性明显差于本申请。

Claims (27)

1.一种醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，其包括醋酸曲普瑞林、稳定剂、0.02～0.1mol/L的缓冲液，所述缓冲液为枸橼酸/磷酸氢二钠缓冲液，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH＜5.0。
2.如权利要求1所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，所述醋酸曲普瑞林的质量g与所述缓冲液的体积L比为(0.01～1):1；
和/或，所述稳定剂为甘露醇、山梨醇、蔗糖、甘氨酸和氯化钠中的一种或多种；
和/或，所述醋酸曲普瑞林与所述稳定剂的质量比为1:(90～150)。
3.如权利要求2所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，所述醋酸曲普瑞林的质量g与所述缓冲液的体积L比为0.1:1。
4.如权利要求2所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，所述稳定剂为甘露醇或氯化钠。
5.如权利要求2所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，所述醋酸曲普瑞林与所述稳定剂的质量比为1:90或1:150。
6.如权利要求5所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，当所述稳定剂为甘露醇时，所述醋酸曲普瑞林与所述稳定剂的质量比为1:150。
7.如权利要求5所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，当所述稳定剂为氯化钠时，所述醋酸曲普瑞林与所述稳定剂的质量比为1:90。
8.如权利要求1或2所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，所述缓冲液的浓度为0.02mol/L、0.05mol/L或0.1mol/L；
和/或，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH为4.2～4.8。
9.如权利要求8所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，所述醋酸曲普瑞林组合物的pH为4.2、4.5或4.8。
10.如权利要求8所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，所述醋酸曲普瑞林组合物还包含溶剂。
11.如权利要求10所述的醋酸曲普瑞林组合物，其特征在于，所述溶剂为去离子水或注射用水。
12.一种如权利要求1～11中任一项所述醋酸曲普瑞林组合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤，将所述醋酸曲普瑞林、所述稳定剂和所述缓冲液混合，溶解，得溶液即可。
13.如权利要求12所述醋酸曲普瑞林组合物的制备方法，其特征在于，先将所述稳定剂和所述缓冲液混合溶解后，再和所述醋酸曲普瑞林混合溶解，得溶液即可；
当所述醋酸曲普瑞林组合物还包含溶剂时，先将所述稳定剂和所述缓冲液混合溶解后，再和所述醋酸曲普瑞林、所述溶剂混合溶解，得溶液即可。
14.如权利要求12或13所述醋酸曲普瑞林组合物的制备方法，其特征在于，所述溶液还可进行过滤和/或灌装处理。
15.如权利要求14所述醋酸曲普瑞林组合物的制备方法，其特征在于，所述过滤的方法为通过0.22μm滤膜过滤。
16.如权利要求15所述醋酸曲普瑞林组合物的制备方法，其特征在于，所述灌装的容器为管制瓶或安瓿瓶。
17.如权利要求16所述醋酸曲普瑞林组合物的制备方法，其特征在于，所述灌装的容器为2ml的硼硅玻璃管制注射剂瓶。
18.一种醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其特征在于，其制备方法包括下述步骤：将如权利要求1～11中任一项所述醋酸曲普瑞林组合物经冻干，得冻干粉，即可。
19.如权利要求18所述醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干的工艺包括预冻、抽真空、升华干燥和解析干燥的过程。
20.如权利要求19所述醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其特征在于，所述预冻的过程为降温至-40℃以下，保持3～5小时。
21.如权利要求20所述醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其特征在于，所述预冻的过程为1小时降温至-40℃以下，保持3～5小时。
22.如权利要求19所述醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其特征在于，所述抽真空的过程为抽真空至8～10Pa。
23.如权利要求19所述醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其特征在于，所述升华干燥过程为升温至-5℃，保温，进行升华干燥。
24.如权利要求23所述醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其特征在于，所述保温的时间为4～6小时。
25.如权利要求19所述醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其特征在于，所述解析干燥过程为升温至28～30℃，保温，进行解析干燥。
26.如权利要求25所述醋酸曲普瑞林的冻干粉针剂，其特征在于，所述保温的时间为2～6小时。
27.一种如权利要求1～11中任一项所述醋酸曲普瑞林组合物在制备促性腺激素释放药物中的应用。
CN201910064154.XA 2019-01-23 2019-01-23 醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用 Active CN109512788B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910064154.XA CN109512788B (zh) 2019-01-23 2019-01-23 醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910064154.XA CN109512788B (zh) 2019-01-23 2019-01-23 醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109512788A CN109512788A (zh) 2019-03-26
CN109512788B true CN109512788B (zh) 2021-07-27

Family

ID=65799695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910064154.XA Active CN109512788B (zh) 2019-01-23 2019-01-23 醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109512788B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004112752A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Peptron Co., Ltd Method of preparing mixed formulation of sustained release microspheres by continuous one-step process
CN103239711A (zh) * 2013-05-24 2013-08-14 成都天台山制药有限公司 曲普瑞林注射液和制法
CN104523605A (zh) * 2014-12-30 2015-04-22 北京博恩特药业有限公司 一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004112752A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Peptron Co., Ltd Method of preparing mixed formulation of sustained release microspheres by continuous one-step process
CN103239711A (zh) * 2013-05-24 2013-08-14 成都天台山制药有限公司 曲普瑞林注射液和制法
CN104523605A (zh) * 2014-12-30 2015-04-22 北京博恩特药业有限公司 一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
醋酸曲普瑞林和醋酸奥曲肽液体制剂稳定性的研究;徐志刚;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20041215(第4期);第E079-16页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109512788A (zh) 2019-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10765721B2 (en) Manufacture of Degarelix
CN104689297A (zh) 醋酸奥曲肽冻干粉针制剂及其制备方法
CN102423484B (zh) 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法
CN109512788B (zh) 醋酸曲普瑞林组合物及其冻干粉针剂、制备方法和应用
CN104490795A (zh) 一种含缩宫素药物组合物的注射剂及其制备方法
CN102293756A (zh) 一种尿促性素冻干粉针剂及其制备方法
CN109172530A (zh) 含有缩宫素的药物组合物及其制备方法
CN113616775A (zh) 一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法
EP3054924B1 (en) Stable pharmaceutical formulations of caspofungin
CN114159396A (zh) 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法
CN111297809B (zh) 一种阿扎胞苷冻干粉针剂及其制备方法
CN104352459A (zh) 生长抑素冻干粉针
CN102813631A (zh) 一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法
US11719488B2 (en) Lyophilization process and a teverelix-TFA lyophilizate obtained thereby
CN101194888A (zh) 盐酸屈他维林冻干粉针注射剂及其制备方法
EP2854831B1 (en) Manufacture of degarelix
CN112933210A (zh) 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法
CN116808178A (zh) 一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺
CN115590825A (zh) 一种注射用达托霉素及其制备方法
CN109568275A (zh) 一种含醋酸卡泊芬净的冻干组合物及其制备方法
CN116270965A (zh) 稳定化西曲瑞克冻干组合物的方法和组合物
CN102697753A (zh) 一种罗红霉素化合物及其软胶囊制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant