CN116808178A - 一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物技术领域，公开了一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，包括以下步骤：(1)将高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解，得到药液；(2)所述药液经除菌过滤后灌装，放入冻干箱中；(3)经过预冻后预抽真空、干燥，即得注射用高纯度尿促性素。本发明的冻干工艺可以有效地降低冻干产品蛋白质变性风险及效价损失，得到的冻干产品水分低于3％，效价收率大于99.9％，性状饱满，无塌陷，溶解性好。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺。
背景技术
尿促性素(Hu1a1 1e1opausal go1adotrop11，简称HMG)，含有卵泡刺激素(Foll1cle-st11ulat11g hor1o1e，简称FSH)和黄体生成激素(leute111z11g hor1o1e，简称LH)两种活性成分，它们是由垂体产生的糖蛋白激素，都是由α链和β链两个亚基组成。FSH的α亚基分子量约为14500D，β亚基分子量约为18000D，LH的β亚基分子量约为14800D。尿促性素是一种糖蛋白类促性腺激素，具有增加性激素水平和促进子宫内膜增厚的作用，临床上用于低促性腺激素性或正常促性腺激素性的卵巢功能不足所导致的女性不孕症、男性因激素水平低下所引起的精子过少或活力不足、并可用于辅助生育技术中控制性超促排卵，比如体外受精和胞浆内单精子注射中诱导多卵泡发育。
目前注射用高纯度尿促性素均为冻干产品，由于FSH及LH均为糖蛋白激素，其活性易受外界环境影响，不合适的冻干工艺易导致FSH和LH在冻干过程中蛋白质变性、活性下降，α链及β链分离形成游离亚基，或是聚集成聚合体，影响产品的溶解性。
因此，如何提供一种保证蛋白质活性及产品溶解性的注射用高纯度尿促性素的冻干工艺是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，以解决冻干过程中蛋白质变性、活性下降及产品溶解性差的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，包括以下步骤：
(1)将高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解，得到药液；
(2)所述药液经除菌过滤后灌装，放入冻干箱中；
(3)经过预冻后预抽真空、干燥，即得注射用高纯度尿促性素。
优选的，在上述注射用高纯度尿促性素的冻干工艺中，步骤(1)中所述高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解包括以下步骤：
配制每ml含21mg一水乳糖、0.005mg聚山梨酯20、0.268mg七水磷酸氢二钠的辅料溶液，用1mol/L磷酸溶液调pH6.0－8.0，将所述高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解成每ml含75IU FSH及75IU LH的药液。
优选的，在上述注射用高纯度尿促性素的冻干工艺中，步骤(1)中进行所述高纯度尿促性素原料药每1mg中卵泡刺激素效价不得少于400IU，黄体生成素的效价与卵泡刺激素效价的比值约为1，比活应大于6000IU/mg蛋白质。
优选的，在上述注射用高纯度尿促性素的冻干工艺中，所述步骤(2)包括以下步骤：药液用2个孔径0.2um的滤芯串联过滤后，灌装至2ml西林瓶中，装量为1.1ml，灌装完进行半加塞，再常温进入冻干箱。
优选的，在上述注射用高纯度尿促性素的冻干工艺中，步骤(3)中所述预冻温度为-35～-40℃，降温速率为1℃1111，预冻保持时间为100-150111，再以1℃1111速率升温至-15℃，保持30-60111，再以1℃1111速率降温至-35～-40℃，保持100-150111，然后预抽真空为40-70Pa。
优选的，在上述注射用高纯度尿促性素的冻干工艺中，步骤(3)中所述干燥包括一次干燥和二次干燥；
其中，所述一次干燥温度为-5℃，升温速率为0.5℃1111，保持时间500-700111，真空度40-70Pa；
所述二次干燥温度为30℃，升温速率0.5℃1111，保持时间200-500111，真空度40-70Pa；30℃继续保持100-150111，真空度0Pa。
优选的，在上述注射用高纯度尿促性素的冻干工艺中，步骤(3)中所述一次干燥程序结束后进行压力升测试，箱体压力在3111内升高不超过1Pa。
优选的，在上述注射用高纯度尿促性素的冻干工艺中，步骤(3)中所述二次干燥程序结束后进行压力升测试，箱体压力在5111内升高不超过1Pa。
优选的，在上述注射用高纯度尿促性素的冻干工艺中，步骤(3)中所述干燥后还包括：
向冻干箱内充氮气，压塞，出箱后轧盖，得到注射用高纯度尿促性素；
进一步优选的，所述充氮气为充至冻干箱内压力为0.05～0.06MPa。
本发明提供了一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，与现有技术相比，其有益效果在于：
本发明冻干工艺在预冻过程中设置回温退火工艺，溶液中的药物经过退火工艺二次浓缩和重结晶后，结晶率提高，形成更稳定的结晶结构，晶体粒度变大、晶型和大小分布更均匀。
通过控制一次干燥及二次干燥的升温速率及保持时间，在达到产品干燥目的的前提下，有效地降低了冻干产品蛋白质变性风险及效价损失；本发明的冻干产品水分低于3％，效价收率大于99.9％，性状饱满均一，无塌陷，溶解性好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1是本发明注射用高纯度尿促性素冻干工艺的工艺流程图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例提供了一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，包括以下步骤：
(1)将高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解，得到药液。
具体的，所述高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解包括以下步骤：配制每ml含21mg一水乳糖、0.005mg聚山梨酯20、0.268mg七水磷酸氢二钠的辅料溶液，用1mol/L磷酸溶液调pH6.0－8.0，将所述高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解成每ml含75IU FSH及75IULH的药液。
进一步地，步骤(1)中进行所述高纯度尿促性素原料药每1mg中卵泡刺激素效价不得少于400IU，黄体生成素的效价与卵泡刺激素效价的比值约为1，比活应大于6000IU/mg蛋白质。
(2)所述药液经除菌过滤后灌装，放入冻干箱中。
其中，所述除菌过滤为采用至少一个微米滤芯过滤，优选的，药液用2个孔径0.2um的滤芯串联过滤后，灌装至2ml西林瓶中，装量为1.1ml，灌装完进行半加塞，再常温进入冻干箱。
(3)经过预冻后预抽真空、干燥。
预冻过程包括依次进行的一次预冻、回温退火及二次预冻。
其中，一次预冻过程的预冻温度为-35～-40℃，降温速率为1℃1111，预冻保持时间为100-150111；具体的，例如预冻温度可以为-35℃、-37℃、-39℃、-40℃等，预冻保持时间可以为100111、120111、135111、150111等。
回温退火工艺是以1℃1111速率由-35～-40℃升温至-15℃，保持30-60111，保持时间可以为30111、40111、50111或60111等；溶液中的药物经过退火工艺二次浓缩和重结晶后，结晶率提高，形成更稳定的结晶结构，粒度变大、晶型和大小分布更均匀，产品性状更加饱满均一。
二次预冻过程是以1℃1111速率由-15℃降温至-35～-40℃，保持100-150111，然后预抽真空为40-70Pa；具体的，二次预冻温度可以为-35℃、-37℃、-39℃、-40℃等，预冻保持时间可以为100111、120111、135111、150111等。
干燥过程包括依次进行的一次干燥和二次干燥。
其中，所述一次干燥温度为-5℃，升温速率为0.5℃1111，保持时间500-700111，真空度40-70Pa；具体的，保持时间可以为500111、600111、700111等，优选为600℃；真空度可以为40Pa、50Pa、60Pa、70Pa等，优选为50Pa。并且一次干燥程序结束后进行压力升测试，箱体压力在3111内升高不超过1Pa。
二次干燥温度为30℃，升温速率0.5℃1111，保持时间200-500111，真空度40-70Pa，30℃继续保持100-150111，真空度0Pa；具体的，例如保持时间可以为200111、300111、400111、500111等，优选为300111；真空度可以为40Pa、50Pa、60Pa、70Pa等，优选为50Pa。并且二次干燥程序结束后进行压力升测试，箱体压力在5111内升高不超过1Pa。
(4)冻干结束后，往冻干箱充氮气，压塞，出箱后轧盖，即得注射用高纯度尿促性素。
其中，充氮气为充至冻干箱内压力为0.05～0.06MPa。充氮气后压塞，西林瓶内的氮气可保护药品，有效防止其在贮藏过程中被氧化，充氮气后箱内压力低于标准大气压，可防止压塞过程跳塞情况，保证压塞后的密封性。
需要说明的是，本发明中尿促性素的效价检测依据为《中国药典》2020版四部通则《1216卵泡刺激素生物测定法》和《1217黄体生成素生物测定法》。
实施例1
本实施例提供了一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，高纯度尿促性素原料药效价为420IU11g，包括以下步骤：
(1)高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解
辅料溶液配制：取252g一水乳糖，601g聚山梨酯20,3.216g七水磷酸氢二钠，用注射用水溶解至10L，用1M氢氧化钠调节pH至6.5，补加纯化水至12L。
药液配制：取高纯度尿促性素原料药2.143g，加至辅料溶液中搅拌至完全溶解，即为药液。
(2)药液经除菌过滤后灌装至西林瓶中，半加塞，进入冻干箱；
将2个1英寸长，孔径0.2u1的囊式过滤器串联，药液用压缩空气输送至过滤器进行过滤，过滤后药液灌装至21l西林瓶中，装量为1.11l，灌装10725瓶，取5瓶检测效价，平均效价为82.53IU1瓶。灌装完进行半加塞，再常温进入冻干箱。
(3)预冻后开始预抽真空、一次干燥、二次干燥
设置冻干机搁板温度为-35℃，降温速率为1℃1111，预冻保持时间为120111，再以1℃1111速率升温至-15℃，保持60111，再以1℃1111速率将温至-35℃，保持120111，预抽真空为50Pa。
设置一次干燥温度为-5℃，升温速率为0.5℃1111，保持时间600111，真空度50Pa。一次干燥程序结束后进行压力升测试，要求箱体压力在3111内升高不能超过1Pa。
设置二次干燥温度为30℃，升温速率0.5℃1111，保持时间300111，真空度50Pa，30℃继续保持120111，真空度0Pa。二次干燥程序结束后进行压力升测试，要求箱体压力在5111内升高不能超过1Pa。
(4)冻干结束后，往冻干箱充氮气至箱内压力0.05MPa，压塞，出箱后轧盖，得到注射用高纯度尿促性素10720瓶。
对所有产品进行外观检测，均为饱满的圆柱体，无塌陷。
取样检测产品水分，为2.1％。
取样5瓶检测效价，平均为82.48IU1瓶，效价收率99.94％。
取样5瓶，分别加11l生理盐水溶解，计时溶解时间，分别为5秒，5秒，6秒，6秒，5秒，溶解后溶液澄清无色，无可见异物。
实施例2
本实施例提供了一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，高纯度尿促性素原料药效价为412IU11g，包括以下步骤：
(1)高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解。
辅料溶液配制：取420g一水乳糖，1001g聚山梨酯20,5.360g七水磷酸氢二钠，用注射用水溶解至18L，用1M氢氧化钠调节pH至7.9，补加纯化水至20L。
药液配制：取高纯度尿促性素原料药3.646g，加至辅料溶液中搅拌至完全溶解，即为药液。
(2)药液经除菌过滤后灌装至西林瓶中，半加塞，进入冻干箱。
将2个1英寸长，孔径0.2u1的囊式过滤器串联，药液用压缩空气输送至过滤器进行过滤，过滤后药液灌装至21l西林瓶中，装量为1.11l，灌装18000瓶，取5瓶检测效价，平均效价为82.41IU1瓶。灌装完进行半加塞，再常温进入冻干箱。
(3)预冻后开始预抽真空、一次干燥、二次干燥。
设置冻干机搁板温度为-40℃，降温速率为1℃1111，预冻保持时间为100111，再以1℃1111速率升温至-15℃，保持50111，再以1℃1111速率将温至-40℃，保持100111，预抽真空为60Pa。
设置一次干燥温度为-5℃，升温速率为0.5℃1111，保持时间500111，真空度60Pa。一次干燥程序结束后进行压力升测试，要求箱体压力在3111内升高不能超过1Pa。
设置二次干燥温度为30℃，升温速率0.5℃1111，保持时间400111，真空度40Pa，30℃继续保持100111，真空度0Pa。二次干燥程序结束后进行压力升测试，要求箱体压力在5111内升高不能超过1Pa。
(4)冻干结束后，往冻干箱充氮气至箱内压力0.06MPa，压塞，出箱后轧盖，得到注射用高纯度尿促性素17995瓶。
对所有产品进行外观检测，均为饱满的圆柱体，无塌陷。
取样检测产品水分，为1.8％。
取样5瓶检测效价，平均为82.35IU1瓶，效价收率99.93％。
取样5瓶，分别加11l生理盐水溶解，计时溶解时间，分别为6秒，6秒，5秒，6秒，6秒，溶解后溶液澄清无色，无可见异物。
实施例3
本实施例提供了一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，高纯度尿促性素原料药效价为420IU11g，包括以下步骤：
(1)高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解
辅料溶液配制：取252g一水乳糖，601g聚山梨酯20,3.216g七水磷酸氢二钠，用注射用水溶解至10L，用1M氢氧化钠调节pH至6.5，补加纯化水至12L。
药液配制：取高纯度尿促性素原料药2.143g，加至辅料溶液中搅拌至完全溶解，即为药液。
(2)药液经除菌过滤后灌装至西林瓶中，半加塞，进入冻干箱；
将2个1英寸长，孔径0.2u1的囊式过滤器串联，药液用压缩空气输送至过滤器进行过滤，过滤后药液灌装至21l西林瓶中，装量为1.11l，灌装10725瓶，取5瓶检测效价，平均效价为82.53IU1瓶。灌装完进行半加塞，再常温进入冻干箱。
(3)预冻后开始预抽真空、一次干燥、二次干燥
设置冻干机搁板温度为-36℃，降温速率为1℃1111，预冻保持时间为130111，再以1℃1111速率升温至-15℃，保持30111，再以1℃1111速率将温至-36℃，保持130111，预抽真空为70Pa。
设置一次干燥温度为-5℃，升温速率为0.5℃1111，保持时间700111，真空度40Pa。一次干燥程序结束后进行压力升测试，要求箱体压力在3111内升高不能超过1Pa。
设置二次干燥温度为30℃，升温速率0.5℃1111，保持时间500111，真空度70Pa，30℃继续保持150111，真空度0Pa。二次干燥程序结束后进行压力升测试，要求箱体压力在5111内升高不能超过1Pa。
(4)冻干结束后，往冻干箱充氮气至箱内压力0.05MPa，压塞，出箱后轧盖，得到注射用高纯度尿促性素10720瓶。
对所有产品进行外观检测，均为饱满的圆柱体，无塌陷。
取样检测产品水分，为1.9％。
取样5瓶检测效价，平均为82.45IU1瓶，效价收率99.90％。
取样5瓶，分别加11l生理盐水溶解，计时溶解时间，分别为6秒，5秒，6秒，6秒，5秒，溶解后溶液澄清无色，无可见异物。
实施例4
本实施例提供了一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，高纯度尿促性素原料药效价为420IU11g，包括以下步骤：
(1)高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解
辅料溶液配制：取252g一水乳糖，601g聚山梨酯20,3.216g七水磷酸氢二钠，用注射用水溶解至10L，用1M氢氧化钠调节pH至6.5，补加纯化水至12L。
药液配制：取高纯度尿促性素原料药2.143g，加至辅料溶液中搅拌至完全溶解，即为药液。
(2)药液经除菌过滤后灌装至西林瓶中，半加塞，进入冻干箱；
将2个1英寸长，孔径0.2u1的囊式过滤器串联，药液用压缩空气输送至过滤器进行过滤，过滤后药液灌装至21l西林瓶中，装量为1.11l，灌装10725瓶，取5瓶检测效价，平均效价为82.53IU1瓶。灌装完进行半加塞，再常温进入冻干箱。
(3)预冻后开始预抽真空、一次干燥、二次干燥
设置冻干机搁板温度为-38℃，降温速率为1℃1111，预冻保持时间为150111，再以1℃1111速率升温至-15℃，保持40111，再以1℃1111速率将温至-38℃，保持150111，预抽真空为40Pa。
设置一次干燥温度为-5℃，升温速率为0.5℃1111，保持时间600111，真空度70Pa。一次干燥程序结束后进行压力升测试，要求箱体压力在3111内升高不能超过1Pa。
设置二次干燥温度为30℃，升温速率0.5℃1111，保持时间200111，真空度60Pa，30℃继续保持100111，真空度0Pa。二干燥程序结束后进行压力升测试，要求箱体压力在5111内升高不能超过1Pa。
(4)冻干结束后，往冻干箱充氮气至箱内压力0.05MPa，压塞，出箱后轧盖，得到注射用高纯度尿促性素10720瓶。
对所有产品进行外观检测，均为饱满的圆柱体，无塌陷。
取样检测产品水分，为2.0％。
取样5瓶检测效价，平均为82.46IU1瓶，效价收率99.92％。
取样5瓶，分别加11l生理盐水溶解，计时溶解时间，分别为5秒，6秒，6秒，6秒，6秒，溶解后溶液澄清无色，无可见异物。
对比例1
对比例1与实施例1基本相同，其区别仅在于：预冻过程没有涉及到回温退火工艺。
具体为：设置冻干机搁板温度为-35℃，降温速率为1℃1111，预冻保持时间为240111，预抽真空为50Pa。
对所有产品进行外观检测，大小分布均匀性较差，存在较多塌陷。
取样检测产品水分，为3.5％。
取样5瓶检测效价，平均为81.58IU1瓶，效价收率98.85％。
取样5瓶，分别加11l生理盐水溶解，计时溶解时间，分别为20秒，21秒，19秒，23秒，22秒，溶解后溶液澄清无色，无可见异物。
由实施例1-4及对比例1可知，预冻过程若没有经过回温退火工艺，则对产品的外观、效价收率及溶解时间等有较大的影响，这是由于回温退火工艺可以使溶液中的药物进行二次浓缩及重结晶，随着结晶率的提高形成更加稳定的结晶结构，以及提高分散均匀性，使得产品性状更加饱满均一，同时提高效价收率以及溶解度。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (9)
1.一种注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解，得到药液；
(2)所述药液经除菌过滤后灌装，放入冻干箱中；
(3)经过预冻后预抽真空、干燥，即得注射用高纯度尿促性素。
2.根据权利要求1所述的注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，其特征在于，步骤(1)中所述高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解包括以下步骤：
配制每ml含21mg一水乳糖、0.005mg聚山梨酯20、0.268mg七水磷酸氢二钠的辅料溶液，用1mol/L磷酸溶液调pH6.0－8.0，将所述高纯度尿促性素原料药用辅料溶液溶解成每ml含75IU FSH及75IU LH的药液。
3.根据权利要求1所述的注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，其特征在于，所述步骤(2)包括以下步骤：
药液用2个孔径0.2um的滤芯串联过滤后，灌装至2ml西林瓶中，装量为1.1ml，灌装完进行半加塞，再常温进入冻干箱。
4.根据权利要求1所述的注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，其特征在于，步骤(3)中所述预冻温度为-35～-40℃，降温速率为1℃1111，预冻保持时间为100-150111，再以1℃1111速率升温至-15℃，保持30-60111，再以1℃1111速率降温至-35～-40℃，保持100-150111，然后预抽真空为40-70Pa。
5.根据权利要求1所述的注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，其特征在于，步骤(3)中所述干燥包括一次干燥和二次干燥；
所述一次干燥温度为-5℃，升温速率为0.5℃1111，保持时间500-700111，真空度40-70Pa；
所述二次干燥温度为30℃，升温速率0.5℃1111，保持时间200-500111，真空度40-70Pa；30℃继续保持100-150111，真空度0Pa。
6.根据权利要求1或5所述的注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，其特征在于，步骤(3)中所述一次干燥程序结束后进行压力升测试，箱体压力在3111内升高不超过1Pa。
7.根据权利要求1或5所述的注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，其特征在于，步骤(3)中所述二次干燥程序结束后进行压力升测试，箱体压力在5111内升高不超过1Pa。
8.根据权利要求1所述的注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，其特征在于，步骤(3)中所述干燥后还包括：
向冻干箱内充氮气，压塞，出箱后轧盖，得到注射用高纯度尿促性素。
9.根据权利要求8所述的注射用高纯度尿促性素的冻干工艺，其特征在于，步骤(3)中所述充氮气为充至冻干箱内压力为0.05～0.06MPa。
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