CN109453125B - 一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，该硼替佐米冻干粉针的溶剂体系为乙腈‑水溶液，工艺增加了退火步骤，通过退火工艺和冻干周期的温度和真空度的阶梯式控制，解决了有机溶剂残留和冻干过程喷瓶的问题，成品成型更好，合格率更高。

Description

一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺。
背景技术
硼替佐米是一种新型抗肿瘤药物，商品名万珂(Velcade)，由美国Millennium制药公司研发。硼替佐米原料药在水中的溶解度只有0.52mg/ml，原料药的溶解度较低，不能达到处方配液浓度。故需要采用适当的助溶剂，并在此基础上获得稳定性良好的制剂成品。
中国专利CN102784114，一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法，通过将硼替佐米与赋形剂混合研磨，使两者充分接触混合，促进原料硼替佐米溶解，同时加入抗氧剂增加其稳定性。中国专利CN103142509，组合物包含硼替佐米和氨基酸，提高硼替佐米的溶解性和稳定性。中国专利CN103446068，将硼替佐米、甘露醇、叔丁醇以雾状形式喷入液氮中，形成混合溶液冷冻微粒，克服了硼替佐米溶解困难的问题。中国专利CN103070835，采用加入甘露醇和叔丁醇来提高硼替佐米的溶解度。
注射用硼替佐米冻干粉饼本身较松散，在真空干燥过程中，水分及有机溶剂不断被去除，造成样品粉饼内部气流的扰动，有机溶剂使用量越大扰动越剧烈，容易使粉饼破碎，喷瓶。以上专利虽然解决了原料的溶解问题，但仍存在有机溶剂残留和冻干过程喷瓶的问题，导致产品合格率降低。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，选择乙腈-水溶液作为溶剂体系，解决了有机溶剂残留和冻干过程喷瓶的问题。
本发明的技术方案如下：
一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，该硼替佐米冻干粉针的溶剂体系为乙腈-水溶液，冻干工艺包括以下步骤：
A、上料：上料至板层温度为4～6℃的冻干机；
B、冷冻：冷冻干燥室温度4～6℃，产品预冻10～15min；
降温至-55～-50℃，产品预冻3～4h；
升温至-12～-8℃，产品预冻5～6h；
降温至-55～-50℃，产品预冻3～4h；
C、升华干燥：调节温度至-50～-40℃，真空条件下，保持10～12h；
升温至-2～2℃，真空条件下，保持10～12h；
D、解吸干燥：调节温度至35～45℃，真空条件下，保持5～6h。
本发明所述升华干燥的真空度为100μbar，解吸干燥的真空度为200μbar。
本发明所述的冷冻步骤，在100～120min内降温至-55～-50℃，100～120min内升温至-12～-8℃，100～120min内降温至-55～-50℃。
本发明所述的升华干燥，在25～35min内升温至-50～-40℃，5-6h内升温至-2～2℃。
本发明所述的解吸干燥，在100～120min内升温至35～45℃。
本发明所述乙腈在溶剂体系中的体积比例为3-10％。该比例下的乙腈-水溶液，硼替佐米的溶解度最好，溶解时间最短，中间产品和成品稳定性最好，同时有机溶剂用量小有利于冻干的进行。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的冻干工艺，增加了退火步骤，经过退火时，由于乙腈的熔点较低，乙腈融化后移动到冰晶的上层，减少了升华过程中阻力并避免了乙腈被包裹在晶体中无法抽出，有效的控制有机溶剂的残留；同时，退火还改变了晶体的大小和形态，使得干燥后形成的空隙较均匀，有效的提高了干燥效率、改善了成品的外观和成品的稳定性；升华干燥过程中，由于乙腈的饱和蒸气压较大，先采用较低的干燥温度去除大部分的乙腈，再进行阶梯式升温和调整真空度，保持平稳的升华速率，有效的较少了粉饼内部气流扰动，粉饼不易破碎而喷瓶，解决了喷瓶问题。
2、本发明选择乙腈-水溶液作为溶剂，提高了硼替佐米原料的溶解度，使得原料药充分溶解，减少了硼替佐米的溶解时间，提高了中间产品的稳定性。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。
实施例1
一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，该硼替佐米冻干粉针的溶剂体系为乙腈-水溶液，冻干工艺包括以下步骤：
A、上料：上料至板层温度为4℃的冻干机；
B、冷冻：冷冻干燥室温度4℃，产品预冻10～15min；
降温至-55℃，产品预冻3h；
升温至-8℃，产品预冻5h；
降温至-55℃，产品预冻3h；
C、升华干燥：调节温度至-45℃，真空条件下，保持10h；
升温至-2℃，真空条件下，保持10h；
D、解吸干燥：调节温度至35℃，真空条件下，保持5h。
实施例2
一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，该硼替佐米冻干粉针的溶剂体系为乙腈-水溶液，冻干工艺包括以下步骤：
A、上料：上料至板层温度为6℃的冻干机；
B、冷冻：冷冻干燥室温度6℃，产品预冻15min；
降温至-50℃，产品预冻4h；
升温至-12℃，产品预冻6h；
降温至-50℃，产品预冻4h；
C、升华干燥：调节温度至-40℃，真空条件下，保持12h；
升温至2℃，真空条件下，保持12h；
D、解吸干燥：调节温度至45℃，真空条件下，保持6h。
所述升华干燥的真空度为100μbar，解吸干燥的真空度为200μbar。
所述乙腈在溶剂体系中的体积比例为10％。
实施例3
一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，该硼替佐米冻干粉针的溶剂体系为乙腈-水溶液，冻干工艺包括以下步骤：
A、上料：上料至板层温度为5℃的冻干机；
B、冷冻：冷冻干燥室温度5℃，产品预冻12min；
降温至-52℃，产品预冻3.5h；
升温至-10℃，产品预冻5.5h；
降温至-52℃，产品预冻3.5h；
C、升华干燥：调节温度至-42℃，真空条件下，保持11h；
升温至0℃，真空条件下，保持11h；
D、解吸干燥：调节温度至40℃，真空条件下，保持5.5h。
所述升华干燥的真空度为100μbar，解吸干燥的真空度为200μbar。
所述的冷冻步骤，在100min内降温至-52℃，100min内升温至-10℃，100min内降温至-52℃。
所述的升华干燥，在25min内升温至-42℃，5h内升温至-0℃。
所述的解吸干燥，在100min内升温至40℃。
所述乙腈在溶剂体系中的体积比例为25％。
实施例4
一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，该硼替佐米冻干粉针的溶剂体系为乙腈-水溶液，冻干工艺包括以下步骤：
A、上料：上料至板层温度为5℃的冻干机；
B、冷冻：冷冻干燥室温度5℃，产品预冻10min；
降温至-53℃，产品预冻4h；
升温至-10℃，产品预冻6h；
降温至-53℃，产品预冻4h；
C、升华干燥：调节温度至-45℃，真空条件下，保持10h；
升温至0℃，真空条件下，保持10h；
D、解吸干燥：调节温度至45℃，真空条件下，保持5h。
所述升华干燥的真空度为100μbar，解吸干燥的真空度为200μbar。
所述的冷冻步骤，在120min内降温至-53℃，120min内升温至-10℃，120min内降温至-53℃。
所述的升华干燥，在35min内升温至-45℃，6h内升温至0℃。
所述的解吸干燥，在120min内升温至45℃。
所述乙腈在溶剂体系中的体积比例为20％。
实施例5
一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，该硼替佐米冻干粉针的溶剂体系为乙腈-水溶液，冻干工艺包括以下步骤：
A、上料：上料至板层温度为5℃的冻干机；
B、冷冻：冷冻干燥室温度5℃，产品预冻11min；
降温至-52℃，产品预冻3h；
升温至-9℃，产品预冻5h；
降温至-53℃，产品预冻3h；
C、升华干燥：调节温度至-44℃，真空条件下，保持11h；
升温至0℃，真空条件下，保持11h；
D、解吸干燥：调节温度至40℃，真空条件下，保持5h。
所述升华干燥的真空度为100μbar，解吸干燥的真空度为200μbar。
所述的冷冻步骤，在110min内降温至-52℃，100～120min内升温至-9℃，100～120min内降温至-53。
所述的升华干燥，在25～35min内升温至-44℃，5-6h内升温至-0℃。
所述的解吸干燥，在100～120min内升温至40℃。
所述乙腈在溶剂体系中的体积比例为15％。
硼替佐米难溶于水，故药液处方中加入有机溶剂以增加硼替佐米溶解度。实验选取的有机溶剂体系分别为乙醇、叔丁醇、乙腈和异丙醇，即选用乙醇-水；叔丁醇-水；乙腈-水；异丙醇-水四组混合体系，分别检测硼替佐米在室温下的溶解情况和稳定性。
表1硼替佐米在不同有机相-水中溶解度及溶解时间
乙醇-水 叔丁醇-水 乙腈-水 异丙醇-水
溶解度 15.14mg/mL 26.21mg/mL 27.34mg/mL 10.57mg./mL
溶解时间 39min 21min 15min 41min
表2硼替佐米在不同有机相-水中的稳定性
Figure BDA0001932147110000081
称取处方量的原料药、赋形剂，溶解于乙腈-水溶液中，过滤后，采用本发明的冻干工艺。得到的冻干产品放置3个月后，检测各指标数据，市售硼替佐米冻干粉针作为参比制剂，检测结果见表3。通过对冻干工艺的控制和优化，得到本发明产品的稳定性优于参比制剂。
硼替佐米冻干粉针产品为常规处方，赋形剂优选甘露醇。
表3硼替佐米冻干粉针长期储存的稳定性检测
Figure BDA0001932147110000082
Figure BDA0001932147110000091
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，其特征在于，将原料药与赋形剂溶解于乙腈-水溶液中，过滤后，冻干，冻干工艺包括以下步骤：
A、上料：上料至板层温度为4~6℃的冻干机；
B、冷冻：冷冻干燥室温度4~6℃，产品预冻10~15min；
降温至-55~-50℃，产品预冻3~4h；
升温至-12~-8℃，产品预冻5~6h；
降温至-55~-50℃，产品预冻3~4h；
C、升华干燥：调节温度至-45~-40℃，真空条件下，保持10~12h；
升温至-2~2℃，真空条件下，保持10~12h；
D、解吸干燥：调节温度至35~45℃，真空条件下，保持5~6h；
所述升华干燥的真空度为100μbar，解吸干燥的真空度为200μbar；
所述乙腈在溶剂体系中的体积比例为10%、15%、20%或者25%。
2.根据权利要求1所述注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，其特征在于，所述的冷冻步骤，在100~120min内降温至-55~-50℃，100~120min内升温至-12~-8℃，100~120min内降温至-55~-50℃。
3.根据权利要求1所述注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，其特征在于，所述的升华干燥，在25~35min内升温至-45~-40℃，5-6h内升温至-2~2℃。
4.根据权利要求1所述注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺，其特征在于，所述的解吸干燥，在100~120min内升温至35~45℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN112460924A (zh) * 2020-10-16 2021-03-09 河北常山生化药业股份有限公司 一种艾本那肽前体的冻干工艺
CN116105466A (zh) * 2023-02-24 2023-05-12 湖北亿纬动力有限公司 锂离子电池的干燥方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102784114A (zh) * 2011-05-14 2012-11-21 山东新时代药业有限公司 一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102784114A (zh) * 2011-05-14 2012-11-21 山东新时代药业有限公司 一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法
CN108078931A (zh) * 2017-12-12 2018-05-29 健进制药有限公司 一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针及其制备方法

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