CN112460924A - 一种艾本那肽前体的冻干工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种艾本那肽前体的冻干工艺。本发明所用艾本那肽前体的溶剂体系为乙腈‑水溶液，经过预冻、升华干燥、解析干燥、充气复压和出料包装得到艾本那肽前体固体。本发明冻干工艺简单，制备的艾本那肽前体固体性能稳定，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种艾本那肽前体的冻干工艺。
背景技术
艾本那肽是一种治疗Ⅱ型糖尿病的新型长效降糖类药物，由常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司开发，其是采用艾本那肽前体与重组人血白蛋白结合而形成的稳定化合物。艾本那肽前体是艾本那肽具有降糖作用的活性结构，其是由40个氨基酸缩合而成的并经过氨基乙氧基乙氧基乙酸与马来酰亚胺基丙酸修饰的多肽类化合物。艾本那肽前体经过固相合成与纯化得到含乙腈-水溶剂的物料体系。艾本那肽前体在溶液条件下稳定性较差，且高温易破坏其结构，因此采用冷冻干燥方式得到性能稳定的艾本那肽前体固体。
目前，未见关于艾本那肽前体的冻干工艺的报道，开发一种适合规模化生产的艾本那肽前体的冻干工艺非常有必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合规模化生产的艾本那肽前体的冻干工艺。
本发明采用如下技术方案：
一种艾本那肽前体的的冻干工艺，其包括如下步骤：
（1）预冻：将艾本那肽前体溶液进行预冻，产品预冻温度-50～-60℃，所述艾本那肽前体溶液为艾本那肽前体溶于乙腈-水溶液的混合溶液；
（2）升华干燥：真空条件下，调节温度至-45～-35℃,升华除去乙腈，真空条件下，调节板层温度至-5～5℃，升华除去游离水；
（3）解析干燥：真空条件下，调节温度至20～30℃，解析干燥；
（4）充气复压，出料包装。
优选的，步骤（1）中乙腈在溶液体系中的体积比例为25～50%。
优选的，艾本那肽前体与乙腈-水溶液的配比3～6g/L。
优选的，步骤（1）中，将艾本那肽前体溶液装入冻干盘，放置于冻干机板层上，通过设置板层温度进行冷冻。
优选的，步骤（1）中，预冻温度设定值-50～-60℃，降温时间1～4小时，温度保持时间3～6小时。
优选的，步骤（2）中升华升华除去乙腈温度-45～-35℃，升温时间1～3小时，温度保持时间6～30小时，真空度为0.10～0.40mbar。
优选的，步骤（2）中升华除去游离水温度-5～5℃，升温时间2～8小时，温度保持时间6～60小时，真空度为0.10～0.40mbar。
优选的，步骤（3）中解析干燥温度20～30℃，升温时间0.5～3小时，真空度为0.10～0.40mbar，温度保持时间3～6小时，真空度为0～0.25mbar。
优选的，步骤（4）中通入N2恢复至常压状态，出料包装在N2环境下进行。
本发明的有益效果在于：
1. 本发明升华干燥阶段，先采用较低干燥温度除去体系中大部分乙腈，再匀速升温至较高温度，除去体系中大部分水分，减少了体系溶解与爆沸危险。
2. 本发明是一种适合规模化生产艾本那肽前体的冻干工艺，得到的艾本那肽前体固体质量稳定，可长期保存。
附图说明
图1为本发明实施例1冻干曲线图。
图2为本发明实施例2冻干曲线图。
图3为本发明实施例3冻干曲线图。
图4为本发明实施例4冻干曲线图。
图5为本发明实施例5冻干曲线图。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明实施方法，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1
一种艾本那肽前体的冻干工艺，该体系溶剂为乙腈-水溶液，乙腈在溶剂体系中的体积比为50%，艾本那肽前体与乙腈-水溶液的配比为3g/L，冻干盘中溶液厚度为4.8mm，冻干工艺步骤如下：
1. 预冻：将艾本那肽前体溶液装入冻干盘，放置于冻干机板层上，通过设置板层温度进行冷冻，产品预冻温度-53℃，降温时间1.5小时，温度保持时间4小时；
2. 升华干燥：调节板层温度至-40℃,升温时间1小时，温度保持时间8小时，真空度为0.30mbar,升华除去乙腈；调节板层温度至5℃，升温时间3小时，温度保持时间10小时，真空度为0.35mbar，升华除去游离水；
3. 解析干燥：调节板层温度至25℃，升温时间0.5小时，真空度为0.35mbar，温度保持时间3小时，真空度为0.10mbar；
4. 前箱充入N2复压，在N2环境中出料包装。
冻干后产品纯度99.46%，固体含水量3.8%，乙腈未检出。
实施例1冻干曲线见图1。
实施例2
一种艾本那肽前体的冻干工艺，该体系溶剂为乙腈-水溶液，乙腈在溶剂体系中的体积比为25%，艾本那肽前体与乙腈-水溶液的质量比为4g/L，冻干盘中溶液厚度为8.3mm，冻干工艺步骤如下：
1. 预冻：将艾本那肽前体溶液装入冻干盘，放置于冻干机板层上，通过设置板层温度进行冷冻，产品预冻温度-55℃，降温时间1.5小时，温度保持时间5小时；
2. 升华干燥：调节板层温度至-45℃,升温时间1小时，温度保持时间12小时，真空度为0.30mbar,升华除去乙腈；调节板层温度至0℃，升温时间4小时，温度保持时间20小时，真空度为0.30mbar，升华除去游离水；
3. 解析干燥：调节板层温度至25℃，升温时间1小时，真空度为0.30mbar，温度保持时间3.5小时，真空度为0.05mbar；
4. 前箱充入N2复压，在N2环境中出料包装。
冻干后产品纯度99.34%，固体含水量4.8%，乙腈未检出。
实施例2冻干曲线见图2。
实施例3
一种艾本那肽前体的冻干工艺，该体系溶剂为乙腈-水溶液，乙腈在溶剂体系中的体积比为40%，艾本那肽前体与乙腈-水溶液的质量比为6g/L，冻干盘中溶液厚度为10.7mm，冻干工艺步骤如下：
1.预冻：将艾本那肽前体溶液装入冻干盘，放置于冻干机板层上，通过设置板层温度进行冷冻，产品预冻温度-57℃，降温时间1.5小时，温度保持时间5小时；
2. 升华干燥：调节板层温度至-40℃,升温时间1小时，温度保持时间15小时，真空度为0.30mbar,升华除去乙腈；调节板层温度至5℃，升温时间4小时，温度保持时间35小时，真空度为0.35mbar，升华除去游离水；
3. 解析干燥：调节板层温度至25℃，升温时间1小时，真空度为0.35mbar，温度保持时间4小时，真空度为0.10mbar；
4. 前箱充入N2复压，在N2环境中出料包装。
冻干后产品纯度99.73%，固体含水量5.6%，乙腈未检出。
实施例3冻干曲线见图3。
实施例4
一种艾本那肽前体的冻干工艺，该体系溶剂为乙腈-水溶液，乙腈在溶剂体系中的体积比为50%，艾本那肽前体与乙腈-水溶液的质量比为5g/L，冻干盘中溶液厚度为12mm，冻干工艺步骤如下：
1. 预冻：将艾本那肽前体溶液装入冻干盘，放置于冻干机板层上，通过设置板层温度进行冷冻，产品预冻温度-57℃，降温时间2小时，温度保持时间6小时；
2. 升华干燥：调节板层温度至-40℃,升温时间1小时，温度保持时间25小时，真空度为0.30mbar,升华除去乙腈；调节板层温度至5℃，升温时间4小时，温度保持时间35小时，真空度为0.30mbar，升华除去游离水；
3. 解析干燥：调节板层温度至25℃，升温时间0.5小时，真空度为0.25mbar，温度保持时间3小时，真空度为0.05mbar；
4. 前箱充入N2复压，在N2环境中出料包装。
冻干后产品纯度99.65%，固体含水量4.4%，乙腈未检出。
实施例4冻干曲线见图4。
实施例5
一种艾本那肽前体的冻干工艺，该体系溶剂为乙腈-水溶液，乙腈在溶剂体系中的体积比为35%，艾本那肽前体与乙腈-水溶液的质量比为3g/L，冻干盘中溶液厚度为8mm，冻干工艺步骤如下：
1. 预冻：将艾本那肽前体溶液装入冻干盘，放置于冻干机板层上，通过设置板层温度进行冷冻，产品预冻温度-50℃，降温时间3小时，温度保持时间3小时；
2. 升华干燥：调节板层温度至-35℃,升温时间10小时，温度保持时间5小时，真空度为0.25mbar,升华除去乙腈；调节板层温度至-10℃，升温时间6.5小时，温度保持时间12小时，真空度为0.25mbar，调节板层温度至10℃，升温时间5小时，温度保持时间6小时，真空度为0.25mbar，升华除去游离水；
3. 解析干燥：调节板层温度至25℃，升温时间2小时，真空度为0.25mbar，温度保持时间6小时，真空度为0.20mbar；温度保持时间3小时，真空度为0.05mbar
4. 前箱充入N2复压，在N2环境中出料包装。
冻干后产品纯度99.56%，固体含水量5.3%，乙腈未检出。
实施例5冻干曲线见图5
实施例6
一种艾本那肽前体的冻干工艺，该体系溶剂为乙腈-水溶液，冻干盘中溶液厚度为18mm，冻干工艺步骤如下：
1. 预冻：将艾本那肽前体溶液装入冻干盘，放置于冻干机板层上，通过设置板层温度进行冷冻，产品预冻温度-60℃，降温时间4小时，温度保持时间9小时；
2. 升华干燥：调节板层温度至-35℃,升温时间3小时，温度保持时间30小时，真空度为0.40mbar,升华除去乙腈；调节板层温度至5℃，升温时间8小时，温度保持时间60小时，真空度为0.40mbar，升华除去游离水；
3. 解析干燥：调节板层温度至30℃，升温时间3小时，真空度为0.40mbar，温度保持时间6小时，真空度为0.20mbar；
4. 前箱充入N2复压，在N2环境中出料包装。
冻干后产品纯度99.76%，固体含水量4.3%，乙腈未检出。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的具体实施方式进行描述，描述较为具体详细，但并不能理解为对本发明专利范围的限制，本领域的技术人员很容易根据上述实施例领会本发明的精神，并做出不同的引申与变化，但只要不脱离本发明的精神，都在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种艾本那肽前体的冻干工艺，其特征在于，其包括如下步骤：
（1）预冻：将艾本那肽前体溶液进行预冻，产品预冻温度-50～-60℃，所述艾本那肽前体溶液为艾本那肽前体溶于乙腈-水溶液的混合溶液；
（2）升华干燥：真空条件下，调节温度至-45～-35℃，升华除去乙腈，真空条件下，调节温度至-5～5℃，升华除去游离水；
（3）解析干燥：真空条件下，调节温度至20～30℃，解析干燥；
（4）充气复压，出料包装。
2.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，步骤（1）中乙腈在溶液体系中的体积比例为25～50%。
3.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，步骤（1）中艾本那肽前体与乙腈-水溶液的配比3～6g/L。
4.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，步骤（1）中，将艾本那肽前体溶液装入冻干盘，放置于冻干机板层上，通过设置板层温度进行冷冻。
5.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，步骤（1）中，预冻温度设定值-50～-60℃，降温时间1～4小时，温度保持时间3～6小时。
6.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，步骤（2）中升华除去乙腈温度-45～-35℃，升温时间1～3小时，温度保持时间6～30小时，真空度为0.10～0.40mbar。
7.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，步骤（2）中升华除去游离水温度-5～5℃，升温时间2～8小时，温度保持时间6～60小时，真空度为0.10～0.40mbar。
8.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，步骤（3）中解析干燥温度20～30℃，升温时间0.5～3小时，真空度为0.10～0.40mbar，温度保持时间3～6小时，真空度为0～0.25mbar。
9.根据权利要求1所述的冻干工艺，其特征在于，步骤（4）中通入N2恢复至常压状态，出料包装在N2环境下进行。
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