CN110183531A - 一种艾本那肽前体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾本那肽前体的制备方法。该方法以氨基树脂为原料，先将树脂脱Fmoc保护，再用逐一缩合的方式依次连接带有保护基的氨基酸，直至完成树脂肽直链合成；然后脱除Lys(Mtt)的侧链Mtt保护基，再用逐一缩合的方式依次连接侧链连接剂，得到艾本那肽前体树脂肽。再通过裂解、纯化得到艾本那肽前体及其类似物。本发明的制备方法工艺稳定、质量可靠、适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于具有治疗II型糖尿病的长效降糖药物（艾本那肽）生产的艾本那肽前体的制备方法。
背景技术
根据国际糖尿病联盟估计2009年全球成人糖尿病患者人数约有3.66亿，占全球成人人口的8.3%。其中90～95%是II型糖尿病。预计2030年糖尿病患病人数将增加到5.52亿人，占全球成年人的9.9%。未得到最佳治疗的II型糖尿病可导致多个系统发生并发症，包括可引起心脏病和脑卒中，血脂异常和动脉粥样硬化，晚期病人可出现肾衰竭和眼盲，以及可引起循环功能差、外周缺血和截肢的神经损伤及小血管阻塞。
艾本那肽是一种治疗II型糖尿病的长效降糖药物，由常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司开发，其采用了药物亲和力偶合物技术，对GLP-1受体激动剂类药进行合成修饰，使之能与重组人血白蛋白结合而形成的一个全新的稳定的化合物。该化合物进入机体后白蛋白不需要与多肽链分开而直接与GLP-1受体结合产生生物学效应。艾本那肽采用了重组人血白蛋白作为药物载体，重组人血白蛋白对多肽链起到了一个保护免被体内的二肽基肽酶的水解破坏，并避免了肾脏的快速清除，使药物在体内的半衰期明显延长，从而延长了药物在体内的生物学效应时间。在已完成的II型糖尿病患者临床研究中，皮下注射艾本那肽的半衰期是7～10，明显比艾塞那肽的2.4小时长，该药拟采用的临床治疗方案是每周注射一次，会为患者带来极大的使用方便。
艾本那肽前体是艾本那肽的关键中间体，是艾本那肽起到降糖作用的活性结构。
艾本那肽前体是一个由40个氨基酸组成的多肽。具有如下结构：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys(AEEA-MPA)-NH2。
其中AEEA为氨基乙氧基-乙氧基-乙酰基；MPA为马来酰亚氨基丙酸，用于与重组人血白蛋白连接；-NH2为C端酰胺。
目前，未见关于艾本那肽前体制备方法的报道，需开发出一种工艺稳定且适合规模化生产的艾本那肽前体的制备工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合于工业化大规模生产艾本那肽前体及其类似物的固相合成方法与纯化方法。
本发明采用如下技术方案：
一种艾本那肽前体或其类似物的制备方法，其包括如下步骤：
（1）以氨基树脂为原料，加入脱Fmoc保护剂，脱除树脂上的Fmoc保护基；
（2）经步骤（1）处理后的树脂，通过逐一缩合的方式，按照艾本那肽前体或者其类似物的肽序列依次连接带有保护基的氨基酸，缩合反应中加入缩合试剂和有机碱；
（3）将步骤（2）得到的树脂进行干燥至恒重；
（4）加Mtt保护基脱除试剂至步骤（3）所得树脂中，脱除Lys(Mtt)的侧链Mtt保护基；
（5）经步骤（4）处理后的树脂通过逐一缩合的方式，按照顺序将连接剂连接到Lys的侧链上；缩合反应中加入缩合试剂、有机碱，得到艾本那肽前体或其类似物的树脂肽；
（6）将树脂肽通过裂解液进行处理，除去树脂和保护基，沉淀离心得到艾本那肽前体或其类似物的粗肽；
（7）粗肽经过纯化得到艾本那肽前体或其类似物的精肽。
制备方法的步骤（1）中，所述氨基树脂为Ramage树脂。
制备方法的步骤（1）中，所述氨基树脂键合量为0.4～0.6mmol/g。
制备方法的步骤（1）中，所述脱Fmoc保护剂为哌啶的DMF溶液，哌啶的体积浓度为15%～25%。
制备方法的步骤（2）中，所述带有保护基的氨基酸包括：Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Boc-His(Boc)-OH、Fmoc-AEEA-OH和MPA。
制备方法的步骤（2）中，氨基酸与树脂的投料摩尔比为2∶1～3∶1。
制备方法的步骤（2）和（5）中，所述缩合试剂选自1-羟基苯并三唑一水合物、N,N-二环己基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮中的一种或多种。
其中，Met与His的缩合反应中，缩合试剂为3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮。
制备方法的步骤（2）和（5）中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
制备方法的步骤（2）和（5）中，缩合温度为10～40℃。
制备方法的步骤（3）中，所述干燥方法为真空干燥，温度为25～35℃；恒重标准为干燥2小时前后重量变化小于2%。
制备方法的步骤（4）中，所述Mtt保护基脱除试剂为三氟乙酸、三乙基硅烷和二氯甲烷组成的混合物，其体积比为1∶2∶97。
制备方法的步骤（4）中，所述Mtt保护基脱除试剂与步骤（3）得到的树脂的体积重量比为6～8L∶1kg，优选6.5～7 L∶1 kg。
制备方法的步骤（4）中，所述Mtt的脱除方式为使用Mtt保护基脱除试剂进行脱除反应8次，每次的脱除反应时间为5～30分钟，优选11～15分钟。
制备方法的步骤（4）中，Mtt保护基脱除后使用N,N-二异丙基乙胺与二氯甲烷交替对树脂进行清洗。
制备方法的步骤（5）中，所述连接剂为Fmoc-AEEA-OH和马来酰亚氨基丙酸。
制备方法中，经步骤（5）制备得到的艾本那肽前体或其类似物的树脂肽结构为：
Boc-His(Boc)-Gly-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Leu-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Met-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ala-Val-Arg(Pmc)-Leu-Phe-Ile-Glu(OtBu)-Trp(Boc)-Leu-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(AEEA-MPA)-Ramage Resin。
制备方法的步骤（6）中，所述裂解反应时间为2～5小时，优选为3～4小时。所述裂解液为三氟乙酸、三乙基硅烷、苯甲硫醚和苯酚的混合物，其体积质量比为85L∶5L∶5L∶5kg。
制备方法的步骤（6）中，所述裂解液与树脂肽的体积质量比为3～10L∶1kg，优选为6～7L∶1kg。
制备方法的步骤（7）中，所述纯化方法为高效液相反向纯化方法，具体包括如下步骤：
（a）称取艾本那肽前体粗肽，使用0.1%TFA/H2O溶解。完全溶解后继续搅拌12～24小时后，过滤，上样。
（b）使用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，收集目标组分。
（c）将步骤（b）得到的组分再次上制备柱，使用流动相C和流动相D进行梯度洗脱，收集目标组分。
（d）循环纯化，合并收集到的组分，得到艾本那肽前体或其类似物。
纯化方法中，
制备柱填料：C8填料；
纯化流动相：流动相A：磷酸三乙胺水溶液，pH范围2.0～6.0；流动相B：乙腈与流动相A的混合液；
转盐流动相：流动相C：三氟乙酸水溶液，体积浓度为0～1.0%；流动相D：乙腈与流动相C的混合液。
本发明的有益效果在于：本发明是一种适合工业化大规模生产艾本那肽前体及其类似物的固相合成方法与纯化方法，得到的艾本那肽前体质量稳定，纯度高，杂质的含量均可控制在较小范围。
附图说明
图1为本发明实施例得到的艾本那肽前体的HPLC图谱。
图2为图1的图谱的积分结果。
具体实施方式
下面结合附图及实例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
S1 称取键合量为 0.5mmol/g 的氨基树脂（Ramage Resin）250克，即总键合量为125mmol。向其中加入哌啶体积浓度为20%的DMF溶液，搅拌反应20分钟，用于脱除Fmoc基团。脱除反应结束后，使用DMF冲洗树脂。然后连接第一个氨基酸Lys，此时向树脂中加入250mmol的保护氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH、250mmol的O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯以及250mmol的N,N-二异丙基乙胺，室温条件下搅拌反应2小时。连接反应结束后，使用DMF冲洗树脂。
S2 重复S1中的Fmoc脱除过程与氨基酸连接过程，按照艾本那肽前体或者其类似物的肽序列将不同的氨基酸逐一连接到树脂上，至直链合成结束；其中在Met与His的连接过程中，缩合试剂为3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮。每个位点的合成过程中，保护氨基酸、缩合试剂、有机碱（N,N-二异丙基乙胺）与树脂总键合量的比例均为2∶2∶2∶1，缩合温度为10～40℃。
带有保护基的氨基酸包括：Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Boc-His(Boc)-OH、Fmoc-AEEA-OH和MPA。
S3 将S2中的树脂在温度为30℃、真空度为-0.07MPa的条件下干燥至恒重，时间约为10小时。恒重标准为干燥2小时前后重量变化小于2%。得到干燥的多肽树脂984克。
S4 将干燥的多肽树脂置于反应器中，向其中加入6.5L溶液（占总体积的百分比）1%TFA∶2%TES∶97%DCM，常温条件下搅拌11分钟，排掉溶液；总计进行八次。最后一次结束后，使用DCM和DMF交替清洗树脂。
S5 向树脂中加入250mmol的Fmoc-AEEA-OH、250mmol的O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯以及250mmol的N,N-二异丙基乙胺，室温条件下搅拌反应2小时。连接反应结束后，使用DMF冲洗树脂。接着向树脂中加入哌啶体积浓度为20%的DMF溶液，搅拌反应20分钟，用于脱除Fmoc基团。脱除反应结束后，使用DMF冲洗树脂。再向树脂中加入250mmol的MPA、250mmol的O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯以及250mmol的N,N-二异丙基乙胺，室温条件下搅拌反应2小时。连接反应结束后，使用DMF冲洗树脂。
制备得到的艾本那肽前体或其类似物的树脂肽结构为：
Boc-His(Boc)-Gly-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Leu-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Met-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ala-Val-Arg(Pmc)-Leu-Phe-Ile-Glu(OtBu)-Trp(Boc)-Leu-Lys(Boc)-Asn(Trt)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(AEEA-MPA)-Ramage Resin。
S6 将S5中的树脂在温度为30℃、真空度为-0.07MPa的条件下干燥至恒重，时间约为10小时。得到干燥的多肽树脂929克。然后将树脂加入到装有6L裂解液的反应器中，室温条件下搅拌反应3小时。将反应后的液体加入到40L甲基叔丁基醚中进行沉淀，然后通过离心得到固体。最后将固体在温度为30℃、真空度为-0.07MPa的条件下干燥至恒重，时间约为10小时。得到干燥的粗肽571克。裂解液为三氟乙酸、三乙基硅烷、苯甲硫醚和苯酚的混合物，其体积质量比为85L∶5L∶5L∶5kg。
S7 将S6中的粗肽进行纯化。采用高效液相反向纯化方法，具体步骤为：
（a）称取艾本那肽前体粗肽，使用0.1%TFA/H2O溶解。完全溶解后继续搅拌12～24小时后，过滤，上样。
（b）制备柱填料：C8填料；使用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，收集目标组分。流动相A：磷酸三乙胺水溶液，pH范围2.0～6.0；流动相B：乙腈与流动相A的混合液。
（c）将步骤（b）得到的组分再次上制备柱，使用流动相C和流动相D进行梯度洗脱，收集目标组分。流动相C：三氟乙酸水溶液，体积浓度为0～1.0%；流动相D：乙腈与流动相C的混合液。
（d）循环纯化，合并收集到的组分，得到艾本那肽前体62克。
本实施例得到的艾本那肽前体有关物质的HPLC图谱如附图1所示。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，但并不限于此，本领域的技术人员很容易根据上述实施例领会本发明的精神，并作出不同的引申和变化，但只要不脱离本发明的精神，都在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种艾本那肽前体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
（1）以氨基树脂为原料，加入脱Fmoc保护剂，脱除树脂上的Fmoc保护基；
（2）经步骤（1）处理后的树脂，通过逐一缩合的方式，按照艾本那肽前体或者其类似物的肽序列依次连接带有保护基的氨基酸，缩合反应中加入缩合试剂和有机碱；
（3）将步骤（2）得到的树脂进行干燥至恒重；
（4）加Mtt保护基脱除试剂至步骤（3）所得树脂中，脱除Lys(Mtt)的侧链Mtt保护基；
（5）经步骤（4）处理后的树脂通过逐一缩合的方式，按照顺序将连接剂连接到Lys的侧链上；缩合反应中加入缩合试剂、有机碱，得到艾本那肽前体或其类似物的树脂肽；
（6）将树脂肽通过裂解液进行处理，除去树脂和保护基，沉淀离心得到艾本那肽前体或其类似物的粗肽；
（7）粗肽经过纯化得到艾本那肽前体或其类似物的精肽。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述氨基树脂为Ramage树脂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，氨基酸与树脂的投料摩尔比为2∶1～3∶1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）和（5）中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）和（5）中，缩合温度为10～40℃；所述缩合试剂选自1-羟基苯并三唑一水合物、N,N-二环己基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述Mtt保护基脱除试剂与步骤（3）得到的树脂的体积重量比为6～8L∶1kg，优选6.5～7 L∶1 kg；所述Mtt保护基脱除试剂为三氟乙酸、三乙基硅烷和二氯甲烷组成的混合物，其体积比为1∶2∶97。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，所述连接剂为Fmoc-AEEA-OH和马来酰亚氨基丙酸。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（6）中，所述裂解反应时间为2～5小时，优选为3～4小时；所述裂解液为三氟乙酸、三乙基硅烷、苯甲硫醚和苯酚的混合物，其体积质量比为85 L∶5 L∶5 L∶5 kg。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（7）中，所述纯化方法为高效液相反向纯化方法。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（7）中，所述高效液相反向纯化方法包括如下步骤：
（a）称取艾本那肽前体粗肽，使用0.1%TFA/H2O溶解；完全溶解后继续搅拌12～24小时后，过滤，上样；
（b）使用流动相A和流动相B进行梯度洗脱，收集目标组分；
（c）将步骤（b）得到的组分再次上制备柱，使用流动相C和流动相D进行梯度洗脱，收集目标组分；
（d）循环纯化，合并收集到的组分，得到艾本那肽前体或其类似物。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20190830 |