CN101190232B - 一种注射用异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种注射用异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂含有异甘草酸镁、助溶剂及冻干赋形剂。在制备过程中，通过先将助溶剂溶解，再加入其他物质溶解，然后进行冻干，获得了溶解性好，安全、有效、稳定，适于运输和长期保存，且操作工艺简单，产品批间差异小，易于工业化生产的异甘草酸镁冻干粉针剂。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种注射用异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法。
技术背景
病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，传染性强、发病率高，且病因病机和症状比较复杂，变化多端，治疗难愈，严重危害人们的身体健康。甘草酸具有广泛抗炎抗过敏作用，并具有免疫调节作用，可通过抗炎、免疫两条途径达到较理想的防治慢性肝炎作用。长期临床实践证明，甘草酸制剂静脉给药是当前治疗慢性肝炎的有效方式，可明显降低血清转氨酶，改善肝脏炎症，实现e系统的转换，稳定e抗体阴性。
异甘草酸镁是天然甘草酸α体的镁盐，多种药效学研究表明，其抗炎、抗肝细胞损害及降酶效果明显优于天然甘草酸，结合构-效关系分析提示异甘草酸镁抗肝损害疗效比目前甘草酸制剂的疗效更为显著。同时，由于肝炎多为慢性疾病，需长期用药，传统的甘草酸制剂长期应用之后容易引起一些特殊患者的钠潴留，导致高血压等副作用的发生。异甘草酸镁是一种新型的化合物，可有效地降低钠潴留的发生率。
异甘草酸镁作为一种新型保肝药物，目前已有注射液剂型，但由于异甘草酸镁在水中微溶，且镁属碱土金属，镁离子易发生水合反应，形成难溶于水的大分子状态[Mg(OH)2]；同时异甘草酸是大分子弱酸，成盐后在水溶液中易受pH的影响析出低水溶性的游离酸。在溶液配制过程中，药物溶液pH值降低到5.0以下后，即析出弱酸性游离异甘草酸沉淀；而pH值升高到10.0以上后，溶液中的镁离子易发生水合反应，形成难溶于水的大分子状态[Mg(OH)2]。
另外，注射剂存在安全性及稳定性方面的问题，不利于药物运输与长期保存，而且注射溶液配制过程传统做法一般是先将原料加至注射用水中，搅拌使均匀混悬，再加入其它赋形剂，但在异甘草酸镁注射液配制过程中，由于异甘草酸镁微溶于水，且易浮在水面，需长时间搅拌才能均匀混悬，然后再加pH调节剂调节至适宜的pH值使原料溶解，且因调节剂用强碱、浓碱溶液时易使局部浓度过高发生不可逆反应生成氢氧化镁沉淀，所以一般用稀碱溶液逐渐调节，这样不仅耗时长、工艺过程多，增加了生产成本，且得到产品批间差异大，质量相对不稳定，不利于工业化大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易于溶解、安全、有效、稳定，便于运输和长期保存的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂。
本发明的目的还在于提供一种处方稳定、工艺简单、省时省力、适合规模化生产的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂制备方法。
本发明通过以下措施来实现：
本发明的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂主要含有异甘草酸镁、助溶剂和其他适量的冻干赋形剂。其中所述的助溶剂选自氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、去氧胆酸钠、醋酸钠、亚硝酸钠、枸橼酸钠、枸橼酸铵、草酸钠、草酸铵、氢氧化钾、硫化钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或一种以上的混合物，助溶剂与异甘草酸镁的用量比为0.02～15∶1(w/w)，优选0.5～1∶1(w/w)。优选的助溶剂为氢氧化钠或氨水。
另外，由于溶液含固量低，对冻干过程不利，影响冻干产品的外观。为克服冻干过程存在的困难，保证冻干制品的外观和质量，进一步加入冻干赋形剂。所用的冻干赋形剂为甘露醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明胶、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸钠、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氢钠、山梨醇、麦芽糖、环糊精、枸橼酸中的一种或一种以上的混合物。优选的冻干赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、水解明胶、蔗糖中的一种或一种以上的混合物，得到的冻干粉白色疏松、均匀一致、整体性好、含水量低、水复溶性好。冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为0.1～32∶1。优选冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为0.1～10∶1。更优选冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为1～5∶1。
本发明的异甘草酸镁冻干粉针剂中还可进一步含有稳定剂、镇痛剂、pH调节剂、等渗调节剂等药学上可接受的常规注射剂用辅料中一种或一种以上物质。
本发明的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂的制备包括以下步骤：
(1)溶液配制：将助溶剂加至适量注射用水中，搅拌溶解混匀后加入异甘草酸镁及冻干赋形剂，搅拌使溶解；
(2)去除热原：加热至50℃左右，加入适量的活性炭，搅拌15～30分钟，冷却至室温，滤过脱炭。再补加注射用水至足量，用0.22μm微孔滤膜滤过，取滤液为中间体；
(3)分装：中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖；
(4)冻干：
先将中间体溶液进行预冻，预冻温度低于中间体溶液共晶点5℃～30℃以下。冻结完全后开始升华并根据需要进行搁板加热，直至观察到制品冰层消失且箱内压力恢复时开始进入加热再干燥阶段。干燥完毕后，压塞，锁铝盖包装即可；以上制备过程中从膜滤到分装和冻干全无菌操作。
上述制备过程第(1)步骤中，还可进一步加入稳定剂、镇痛剂、pH调节剂、等渗调节剂等药学上可接受的常规注射剂用辅料中一种或一种以上物质，搅拌溶解。
上述制备过程中所述的助溶剂选自氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、去氧胆酸钠、醋酸钠、亚硝酸钠、枸橼酸钠、枸橼酸铵、草酸钠、草酸铵、氢氧化钾、硫化钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或一种以上的混合物，助溶剂与异甘草酸镁的用量比为0.02～15∶1(w/w)优选0.5～1∶1(w/w)。对本发明而言优选的助溶剂为氢氧化钠或氨水。
上述制备过程中所述的冻干赋形剂选自甘露醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明胶、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸钠、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氢钠、山梨醇、麦芽糖、环糊精、枸橼酸的一种或一种以上的混合物。优选的冻干赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、水解明胶、蔗糖中的一种或一种以上的混合物，冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为0.1～32∶1。优选冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为0.1～10∶1。更优选冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为1～5∶1。
另外，实验证明活性炭对异甘草酸镁没有吸附，将异甘草酸镁和辅料一起进行活性炭处理简化了工艺步骤，也更好地保证了最终制品热源或细菌内毒素符合要求。
本发明的注射用异甘草酸镁冻干粉为白色或类白色块状物，色泽均匀一致。对其进行酸碱度检查、溶液澄清度与颜色检查、可见异物检查、不溶性微粒检查、无菌检查、细菌内毒素检查，结果均符合中国药典2005版的规定。
对本发明的注射用异甘草酸镁冻干粉进行了初步稳定性考察，包括影响因素试验和加速试验，各项指标均未发生明显变化。
本发明的异甘草酸镁冻干粉针剂，克服了异甘草酸镁注射液的不足，溶解性好，安全、有效、稳定，易于运输及长期保存，而且配液工序简单、配液时间短且效果好，得到的产品批间差异性小，更易于工业化大生产。
具体实施方式
下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。
实施例1：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 50 | 50 |
| 磷酸氢二钠 | 38 | 38 |
| 注射用水加至 | 1ml | 1000ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将磷酸氢二钠溶于800ml注射用水中，加入异甘草酸镁，搅拌使溶解。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入0.8g活性炭搅拌15分钟，冷却至室温，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干
测取中间体的共晶点为-26℃。预冻温度-55℃，完全冻结后开启冷凝器和真空泵开始升华，对搁板加热升温，升温速率为8℃/小时，搁板升温至-17℃保温升华。待升华阶段基本结束后进入再干燥阶段，对搁板加热，以8℃/小时的升温速率升温至40℃，保温干燥，做压力升高试验判断干燥终点，终点达到后，结束整个干燥过程。压塞，锁铝盖包装即可。
实施例2：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 250 | 250 |
| 氢氧化钠 | 5 | 5 |
| 乳糖 | 25 | 25 |
| 注射用水加至 | 4ml | 4000ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将氢氧化钠溶于3200ml注射用水中，加入异甘草酸镁和乳糖，搅拌使溶解。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入10g活性炭搅拌20分钟，冷却至室温，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干
测取中间体的共晶点为-29℃。冻干过程同实施例1，主要冻干工艺参数为：预冻温度-40℃，搁板温度上限-20℃，升温速率5℃/h。再干燥阶段搁板温度上限40℃，升温速率6℃/h。
实施例3：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 50 | 50 |
| 氨水 | 108 | 108 |
| 葡萄糖 | 200 | 200 |
| 注射用水加至 | 4ml | 4000ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将氨水加至3200ml注射用水中，搅拌均匀后，加入异甘草酸镁和葡萄糖，搅拌使溶解。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入7.2g活性炭搅拌30分钟，冷却至室温，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，用G6垂熔玻璃滤器过滤，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干：
测取中间体的共晶点为-31℃。冻干过程同实施例1，主要冻干工艺参数为：预冻温度-37℃，升华阶段搁板温度上限-20℃，升温速率2℃/h。再干燥阶段搁板温度上限40℃，升温速率5℃/h。
实施例4：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 100 | 100 |
| 碳酸氢钠 | 90 | 90 |
| 甘露醇 | 1000 | 1000 |
| 注射用水加至 | 3.5ml | 3500ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将碳酸氢钠加至2800ml注射用水中，搅拌溶解后，加入异甘草酸镁和甘露醇，搅拌使溶解。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入24.5g活性炭搅拌20分钟，冷却至室温，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干
测取中间体的共晶点为-22℃。冻干过程同实施例1，主要冻干工艺参数为：预冻温度-45℃，升华阶段搁板温度上限-16℃，升温速率3℃/h。再干燥阶段搁板温度上限40℃，升温速率6℃/h。
实施例5：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 25 | 25 |
| 碳酸氢钠 | 10 | 10 |
| 亚硫酸钠 | 15 | 15 |
| 蔗糖 | 800 | 800 |
| 注射用水加至 | 4ml | 4000ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将碳酸氢钠和亚硫酸钠加至3500ml注射用水中，搅拌溶解后，加入异甘草酸镁和蔗糖，搅拌使溶解。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入48g活性搅拌25分钟，冷却至室温，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干
测取中间体的共晶点为-23℃。冻干过程同实施例1，主要冻干工艺参数为：预冻温度-32℃，升华阶段搁板温度上限-16℃，升温速率2℃/h。再干燥阶段搁板温度上限40℃，升温速率4℃/h。
实施例6：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 50 | 50 |
| 碳酸钠 | 36 | 36 |
| 葡萄糖 | 20 | 20 |
| 甘露醇 | 40 | 40 |
| 注射用水加至 | 3ml | 3000ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将碳酸钠加至2400ml注射用水中，搅拌溶解后，加入异甘草酸镁、甘露醇和葡萄糖，搅拌使溶解。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入4.8g活性炭搅拌20分钟，冷却至室温，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干
测取中间体的共晶点为-26℃。冻干过程同实施例1，主要冻干工艺参数为：预冻温度-45℃，升华阶段搁板温度上限-18℃，升温速率5℃/h。再干燥阶段搁板温度上限40℃，升温速率8℃/h。
实施例7：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 10 | 10 |
| 枸橼酸钠 | 5 | 5 |
| 右旋糖酐 | 240 | 240 |
| 注射用水加至 | 4ml | 4000ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将枸橼酸钠加至3000ml注射用水中，搅拌溶解后，加入异甘草酸镁和右旋糖酐，搅拌使溶解。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入4g活性炭搅拌20分钟，冷却至室温，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干
测取中间体的共晶点为-27℃。冻干过程同实施例1，主要冻干工艺参数为：预冻温度-45℃，升华阶段，搁板温度上限-17℃，升温速率3℃/h。再干燥阶段搁板温度上限40℃，升温速率8℃/h。
实施例8：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 150 | 150 |
| 氢氧化钠 | 9 | 9 |
| 甘露醇 | 150 | 150 |
| 注射用水加至 | 4ml | 4000ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将氢氧化钠溶于3600ml注射用水中，加入异甘草酸镁和甘露醇，搅拌使溶解。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入72g活性炭搅拌20分钟，冷却至室温，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干
测取中间体的共晶点为-21℃。冻干过程同实施例1，主要冻干工艺参数为：预冻温度-35℃，升华阶段搁板温度上限-12℃，升温速率3℃/h。再干燥阶段搁板温度上限40℃，升温速率8℃/h。
实施例9：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 50 | 50 |
| 氨水 | 4.5 | 4.5 |
| 甘露醇 | 250 | 250 |
| 注射用水加至 | 3ml | 3000ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将氨水加至2400ml注射用水中，加入异甘草酸镁和甘露醇，搅拌使溶解。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入4.5g活性炭搅拌15分钟，冷却至室温，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干
测取中间体的共晶点为-22℃。冻干过程同实施例1，主要冻干工艺参数为：预冻温度-35℃，升华阶段搁板温度上限-14℃，升温速率3℃/h。再干燥阶段搁板温度上限40℃，升温速率7℃/h。
实施例10：
制剂配方：
| 配方 | 每瓶(mg) | 1000瓶(g) |
| 异甘草酸镁 | 75 | 75 |
| 磷酸氢二钠 | 1125 | 1125 |
| 磷酸二氢钠 | 50 | 50 |
| 注射用水加至 | 4ml | 4000ml |
制备方法如下：
1)溶液配制
将磷酸氢二钠加入到3200ml注射用水中，溶解后加入异甘草酸镁和磷酸二氢钠，并充分搅拌至溶解分散均匀。
2)去除热原
加热至50℃左右，加入8g活性炭搅拌20分钟，过滤脱炭。取滤液补加注射用水至足量，过0.22μm滤膜，得中间体。
3)分装
中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖。
4)冻干
测取中间体的共晶点为-21℃。冻干过程同实施例1，主要冻干工艺参数为：预冻温度-42℃，升华阶段搁板温度上限-15℃，升温速率3℃/h。再干燥阶段搁板温度上限40℃，升温速率8℃/h。保温干燥5小时。
实施例11：
将本发明实施例9制得的产品进行影响因素试验和加速试验，初步考察其稳定性。
制剂的影响因素试验：
将本发明实施例9制得的产品分别置于高温40℃、光照(4500±500)LX下，分别于第0、5、10天取样检测。
试验结果如表1和表2。
表1：高温试验(40℃)考察结果
| 时间(天) | 外观性状 | 澄明度 | pH | 含量(％) | 有关物质(％) |
| 0510 | 饱满均一的类白色块状物饱满均一的类白色块状物饱满均一的类白色块状物 | 符合规定符合规定符合规定 | 7.457.487.47 | 102.7102.3101.7 | 0.460.510.65 |
表2：光照试验(4500±500Lx)考察结果
| 时间(天) | 外观性状 | 澄明度 | pH | 含量(％) | 有关物质(％) |
| 0510 | 饱满均一的类白色块状物饱满均一的类白色块状物饱满均一的类白色块状物 | 符合规定符合规定符合规定 | 7.457.497.48 | 102.7102.4102.0 | 0.460.490.53 |
结果显示：本发明制剂在上述试验条件下稳定。
加速试验：
按照本发明实施例9制备三批产品，置于温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)％条件下，分别于0、1、2、3、6个月取样测定，测定结果如表3所示。
表3：注射用异甘草酸镁粉针加速试验考察结果
Claims (6)
1.一种注射用异甘草酸镁冻干粉针剂，其特征在于该制剂含有活性成份异甘草酸镁，助溶剂及其他适量的冻干赋形剂，其中助溶剂为氨水，助溶剂与异甘草酸镁的用量比为0.02～15∶1(w/w)。
2.根据权利要求1所述的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂，其特征在于所述的冻干赋形剂选自甘露醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明胶、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸钠、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氢钠、山梨醇、麦芽糖、环糊精、枸橼酸中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂，其特征在于所述的冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为0.1～32∶1。
4.根据权利要求2或3所述的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂，其特征在于所述的冻干赋形剂与异甘草酸镁的重量比(w/w)为0.1～10∶1。
5.根据权利要求1所述的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂，其特征在于该制剂还可进一步含有稳定剂、镇痛剂、pH调节剂、等渗调节剂中的一种或一种以上物质。
6.权利要求1的注射用异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶液配制：将助溶剂加至适量注射用水中，搅拌溶解混匀后加入异甘草酸镁及冻干赋形剂，搅拌使溶解均匀；
(2)去除热原：加热至50℃左右，加入适量的活性炭，搅拌15～30分钟，冷却至室温，滤过脱炭，再补加注射用水至足量，用0.22μm微孔滤膜滤过，取滤液为中间体；
(3)分装：中间体经检查合格后，根据中间体含量分装于西林瓶中，半压盖；
(4)冻干：
先将中间体溶液进行预冻，预冻温度低于中间体溶液共晶点5℃～30℃以下，冻结完全后开始升华并根据需要进行搁板加热，直至观察到制品冰层消失且箱内压力恢复时开始进入加热再干燥阶段，干燥完毕后，压塞，锁铝盖包装即可；
以上制备过程中从膜滤到分装和冻干全无菌操作。
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