JP2012533540A - グラチラマーアセテートの減量製剤および投与法 - Google Patents
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Abstract
Description
グラチラマーアセテート(GA)はCopaxone(登録商標)における作用物質であり、RRMSの患者において再発の頻度を減少させることが示された市販の製品である。グラチラマーアセテートは、四つの天然アミノ酸であるL-グルタミン酸、L-アラニン、L-チロシンおよびL-リジンを含む合成ポリペプチドの酢酸塩からなる。グラチラマーアセテートの平均モル重量は、5,000〜9,000ダルトンである。市販の製品であるCopaxone(登録商標)は、注射用の1.0mlの水に20mg グラチラマーアセテートおよび40mg マンニトールを含む。
逆に配置された第一および第二の開口部を有する第一の内部腔を有する第一の外殻および
前記第一の外殻に可動且つ除去可能に連結可能な第二の外殻、前記第二の外殻は、前記第一の外殻の第二の開口部に向け配向された少なくとも第一の開口部を有する第二の内部腔を有する;
注射を開始するように構成されたボタン;
前記第二の組立て部と前記第一の組立て部の間で既定の圧縮力の非存在下での注射の開始を阻止するように構成された注射ロック部材;
注射中に少なくとも一つの第一および第二の腔内に配置されたシリンジに適用される既定量の注射エネルギー(injection energy)を吸収及び保持するように構成された注射エネルギー保存部材;
前記シリンジ内から既定量の内容物を排出(displace)するように、注射の開始に際して、前記シリンジに注射エネルギーを適用するように構成された注射アクチュエータ(injection actuator);
前記注射ロック部材がロックされた状態か否かを使用者に示すように構成された注射ロックインジケーター(injection lock indicator);
既定量の内容物がシリンジ内から排出されたときに使用者に示すように構成された注射完了インジケーター;および以下の何れか、
i) 前記注射完了インジケーターに使用者の注意を向けるように構成された注意ディレクター(attention director)、
ii) 第二の外殻よりも軟らかい物質から形成され、前記第二の外殻の外面に配置された外側グリップ部材;および前記外側グリップ部材とヒトの手との間の摩擦を増加させるように外側グリップ部材の外面に形成された隆起部(ridges)、または
iii) 前記注射ロックインジケーターの色は少なくとも一つの前記第一の外殻および前記第二の外殻の色と実質的に対比(contrast)するように構成され、前記注射ロックインジケーターは前記第二の外殻および前記第一の外殻の間の既定量の圧縮力の存在下で使用者の視界からの実質的に遮蔽されるように構成される。
逆に配置された第一および第二の開口部を有する第一の内部腔を有する第一の外殻、および前記第一の外殻に可動且つ除去可能に連結可能な第二の外殻、前記第二の外殻は、前記第一の外殻の第二の開口部に向け配向された少なくとも第一の開口部を有する第二の内部腔を有する;
注射を開始するように構成されたボタン;
前記第二の組立て部と前記第一の組立て部の間で既定の圧縮力の非存在下での注射の開始を阻止するように構成された注射ロック部材;
注射中に少なくとも一つの第一および第二の腔内に配置されたシリンジに適用される既定量の注射エネルギー(injection energy)を吸収及び保持するように構成された注射エネルギー保存部材;
前記シリンジ内から既定量の内容物を排出(displace)するように、注射の開始に際して、前記シリンジに注射エネルギーを適用するように構成された注射アクチュエータ(injection actuator);
注射ロック部材がロックされた状態にあるか否かを使用者に示すように構成され、前記第一の外殻および前記第二の外殻の双方の色と実質的に対比されるように構成され、前記第二の外殻および前記第一の外殻の間の既定量の圧縮力の存在下で使用者の視界から実質的に遮蔽されるように構成された注射ロックインジケーター;
既定量の内容物がシリンジ内から排出されたときに使用者に示すように構成された注射完了インジケーター。
装置が装填されるまたは使用される前になさなければならない正しい針の深さ調整の決定。
注射を行う準備が完了したら、注射器本体を持ち、キャップ除去器を前記装置から捻らずに確実に取り出して針キャップを除去する(図8K)。キャップ除去器は、針キャップを内側にともなってシリンジハウジングから出てくる(図8L)。
身体上の注射部位を選択し、新しいアルコールプレップ(alcohol prep)で注射部位を清潔にし、その部位をヒリヒリ感が減少するまで風乾する。
使用後、注射器本体からシリンジハウジングをゆるめて、二つをゆっくりと分離する。シリンジハウジングを安全な硬い壁の容器の開いた上部領域上で保持し、シリンジハウジングを反転してシリンジを硬い壁の容器に直接落下させる。
毎回使用後に、前記装置の構成要素の外部およびシリンジ ハウジングの内部を清潔な湿った布またはアルコールワイプで拭くことにより清潔にすべきである。前記装置を水に浸漬しない。
シリンジハウジングおよび注射器本体を共に捻る。キャップ除去器を深さ調整器に再挿入する。装置を提供されたナイロン袋に安全に保存する。
逆に配置された第一および第二の開口部を有する第一の内部腔を有する第一の外殻および
前記第一の外殻に可動且つ除去可能に連結可能な第二の外殻、前記第二の外殻は、前記第一の外殻の第二の開口部に向け配向された少なくとも第一の開口部を有する第二の内部腔を有する;
注射を開始するように構成されたボタン;
前記第二の組立て部と前記第一の組立て部の間で既定の圧縮力の非存在下で注射の開始を阻止するように構成された注射ロック部材;
注射中に少なくとも一つの第一および第二の腔内に配置されたシリンジに適用される既定量の注射エネルギー(injection energy)を吸収及び保持するように構成された注射エネルギー保存部材;
前記シリンジ内から既定量の内容物を排出(displace)するように、注射の開始に際して、前記シリンジに注射エネルギーを適用するように構成された注射アクチュエータ(injection actuator);
前記注射ロック部材がロックされた状態か否かを使用者に示すように構成された注射ロックインジケーター(injection lock indicator);
既定量の内容物がシリンジ内から排出されたときに使用者に示すように構成された注射完了インジケーター;および以下の何れか、
i) 前記注射完了インジケーターに使用者の注意を向けるように構成された注意ディレクター(attention director)、
ii) 第二の外殻よりも軟らかい物質から形成され、前記第二の外殻の外面に配置された外側グリップ部材;および前記外側グリップ部材とヒトの手との間の摩擦を増加させるように外側グリップ部材の外面に形成された隆起部(ridges)、または
iii) 注射ロックインジケーターの色は少なくとも一つの前記第一の外殻および前記第二の外殻の色と実質的に対比するように構成され、前記注射ロックインジケーターは前記第二の外殻および前記第一の外殻の間の既定量の圧縮力の存在下で使用者の視界から実質的に遮蔽されるように構成される。
少なくとも既定量の注射エネルギーが注射エネルギー保存部材に保存されたかどうかを使用者に示すように構成された注射力貯蔵インジケーター(injection force storage indicator)。
第二の外殻よりも軟らかい物質から形成され、第二の外殻の外面に配置された外側グリップ部材;および
前記外側グリップ部材とヒトの手との間の摩擦を増加させるように外側グリップ部材の外面に形成された隆起部(ridges)。
前記注射ロックインジケーターは、前記第二の外殻および前記第一の外殻の間の既定量の圧縮力の存在下で使用者の視界からの実質的に遮蔽されるように構成される。
注意ディレクターの形は、前記注射完了インジケーターに使用者の注意を向けるように構成される。
注射補助装置の機械的な作用は、本出願の明細書等に参照によって援用される欧州特許出願公開第 EP0693946における開示にしたがって構成できる。
逆に配置された第一および第二の開口部を有する第一の内部腔を有する第一の外殻(607)および
前記第一の外殻に可動且つ除去可能に連結可能な第二の外殻(610)、前記第二の外殻は、前記第一の外殻の第二の開口部に向け配向された少なくとも第一の開口部を有する第二の内部腔を有する;
注射を開始するように構成されたボタン(601);
前記第二の組立て部と前記第一の組立て部の間で既定の圧縮力の非存在下で注射の開始を阻止するように構成された注射ロック部材;
注射中に少なくとも一つの第一および第二の腔内に配置されたシリンジに適用される既定量の注射エネルギー(injection energy)を吸収及び保持するように構成された注射エネルギー保存部材;
前記シリンジ内から既定量の内容物を排出するように、注射の開始に際して前記シリンジに注射エネルギーを適用するように構成された注射アクチュエータ(606);
注射ロック部材がロックした状態にあるか否かを使用者に示すように構成され、前記第一の外殻および前記第二の外殻の双方の色と実質的に対比されるように構成され、前記第二の外殻および前記第一の外殻の間の既定量の圧縮力の存在下で使用者の視界から実質的に遮蔽されるように構成された注射ロックインジケーター(604);
既定量の内容物がシリンジ内から排出されたときに使用者に示すように構成された注射完了インジケーター(603)。
本出願の明細書等に使用する場合に、MS(すなわち、臨床上明確なMS)の発症のリスクにさらされている患者は、MSに対する何れかの既知のリスクファクターを呈している患者である。MSに対する既知のリスクファクターには、最初の臨床症状(CIS)の何れか1つ、病巣なしにMSを示唆する単一の発作、臨床上発作がない病巣の存在(CNS、PNS、または髄鞘のいずれかにおいて)、環境的な因子(地理上の位置、気候、食事、毒素、太陽光)(Marrie, 2004; Ascherio, Apr 2007; Ascherio, Jul 2007)、遺伝(HLA-DRB1, IL7R-アルファおよびIL2R-アルファをコードする遺伝子の変動)(Niino, 2007; Reich, 2005)、および免疫学的な要素〔例えば、エプスタイン−バーウイルスによるウイルス感染、高い結合活性のCD4+T細胞、CD8+T細胞、抗NF-L、抗CSF114(Glc)〕(McFarland, 2007; Lutterotti, 2007; Rinaldi, 2005)が含まれる。
本出願の明細書等に使用されるVASは、連続する値をとると信じられ且つ直接的に容易に測定できない特性を測定する測定具である。患者が感じる疼痛の程度は、「疼痛なし」から「最悪の疼痛」へと連続する範囲にわたる。患者の観点から、この範囲は連続的なものであると思われる; 彼等の疼痛は、なし、軽度、中等度および重度の分類として不連続にとびとびではないことが示唆されるだろう。VASは、各端に上記単語が記載される長さ100 mmの水平な線である。患者は、その線上に彼等の現在の状態について彼等の知覚状態が示すと彼等が感じるポイントをマークする。VASスコアは、線の左手側の端から患者がマークをつけるポイントまでをミリメートルで測定することにより決定される。
注射の部位での発赤、そう痒、腫脹、および/または塊として現れる局所注射部位反応。
再発(「増悪」または「臨床増悪(clinical exacerbations)」とも称される)は、30日間の安定または改善後に出現し、24時間以上持続する神経学的な機能不全症状の出現により特徴付けられる(感染なし、発熱なし)。再発の数は、治療および年齢を対照とするロジスティック回帰モデル(logistic regression model)を用いて分析した。
5つの異なる疾患段階および/またはMSの型がある:
1)良性型多発性硬化症;
2)再発寛解型多発性硬化症(RRMS: relapsing-remitting multiple sclerosis);
3)二次性進行型多発性硬化症(SPMS: secondary progressive multiple sclerosis);
4)進行性再発型多発性硬化症(PEMS: progressive relapsing multiple sclerosis);および
5)一次性進行型多発性硬化症(PPMS: primary progressive multiple sclerosis)。
再発性のMSの用語は、以下を含む:
1) RRMSの患者;
2) SPMSおよび再発が重なる患者;および
3) マクドナルド基準による引き続くMRIスキャンにおいて病巣部の広がりを示すCISの患者。
患者が再発を重ねることが有るかまたは再発を重ねることが無い持続性の衰退(deterioration)を発生するRRMSを有する二次性進行性のMS(SPMS);および
一次性進行性の再発型多発性硬化症(PPRMS)または進行性の再発型多発性硬化症(PRMS)、最初から進行性の衰退を発症する患者が後に再発も発生しうる稀な形態。
GAの20mg/0.5ml製剤の注射と関連する対象が報告した注射の疼痛の評価。
* 注射後5分間にF1 対 F2の注射と関連する対象が報告した注射痛を比較すること。
スクリーニングにおいて、全ての対象(および/または該当する場合には介護者)は、手動での注射、部位のローテーションおよび注射部位反応の取り扱いに関する情報を提供された。試験は、七日の予備期間(run-in period)、十四日の治療期間のFlまたはF2(期間1)および代替治療(期間2)での付加的な十四日の治療期間に切り替えた期間からなる。訪問1(スクリーニング)、訪問2、訪問3、および訪問4(試験の終わり)の四回の計画された試験訪問が存在した。
試験の目的は、GAの新しい20mg/0.5ml製剤(F2)と現在市販されている20mg/1.0ml製剤(Fl)の既知のプロフィールとの間のデータの比較を提供することであった。この試験は、最低90日間現在市販されているGA製剤(F1)をうけているRRMSの対象において実施された。
参加/除外基準に適合する148対象を登録した。
治験に適格であるためには、対象は次の全ての参加基準に適合していなければならない:
* 対象がRRMSと診断され、年齢が > 18年であること。
以下の除外基準に適合する対象は、試験参加に適格ではなかった:
* 現在、この試験のスクリーニングの30日前においてGAと併せて別の免疫調節治療(IMT: immunomodulating therapy)を用いているまたは該治療で治療されている。
試験の終了時の訪問は、試験を早期に中止した全ての対象について完了した。この対象には、スクリーニングされ、予備期間を含めて少なくとも一つの用量の試験薬を受けた対象が含まれる。
次の事象/基準は、対象が試験薬を中止する十分な理由と考えた:
* 同意を取り下げた対象
* スポンサーからの対象を中止するとの要求
* プライマリケアの医師または調査者の依頼
* プロトコールの違反/非遵守
* 追跡情報の欠如/回収の失敗
* 有害事象(AE)
* 妊娠
* 死亡
* 治療失敗
* その他。
表1は、試験における対象の性質を要約する表である。スクリーニングされた全て148の対象をF1/F2の順序(n=76)またはF2/F1の順序(n=72)の何れかに無作為化した。全体で、142対象(95.9%)が試験を完了した。6対象(4.1%)は試験を中止した; 5対象[3.4%]は同意を取り下げた; 1対象[0.7%]はプロトコールを違反した(対象19/03は、参加基準に適合しないにもかかわらず無作為化された)。
表2は、安全性集団に対する対象の個体群統計を要約する。全体的に集団は、女性(81.0%)および白人種(90.5%)が優勢であった。集団の平均年齢は、22歳ないし71歳の範囲で46.0歳であった。F1/F2の順序およびF2/F1の順序で薬を受けた対象群は、個体群統計の特徴において同等であった。
投与された治療薬
GA注射は、皮下注射のための透明で無色ないし僅かに黄色の無菌で非発熱性の溶液である。GA注射は、単回使用用のPFSとして提供される。市販の製品であるCopaxone(登録商標)は、注射用の1.0mlの水に20mg GAおよび40mg マンニトールを含む。試験した試験薬製品(IMP: investigational medicinal product)は、注射用の0.5mlの水に20mg GAおよび20mg マンニトールを含む。GAは、Copaxone(登録商標)の活性成分を命名するため使用された名称である。GAは、特定の比のL-アラニン、L-グルタミン酸、L-リジンおよびL-チロシンの四アミノ酸から構成された合成ポリペプチドの混合物の酢酸塩であり、平均分子量は5,000-9000ダルトンである。
GA注射の二つの濃度が本試験に使用された:即ち、
製剤1(F1): Copaxone(登録商標)として市販されている20mg/1.0mlのGA注射;および
製剤2(F2): 20mg/0.5mlのGA注射(F2)。
対象は、二つの薬の順序の一方に1:1の割当比で無作為に割り当てられた; 試験薬は、(F1/F2またはF2/F1)順序の順番で患者に分配した。ブロック無作為化層別横断試験(Block randomization stratified across study)をコンピュータで発生させたスケジュールにしたがって行うことによって、対象が薬の順序間で等しく分配されることが保証される。
20mg/ml(注射用の1.0mlの水に20mg グラチラマーアセテートおよび40mg マンニトール)の用量のGAの毎日一回の臨床使用は、RRMSの対象における再発の頻度を減少させるためであることが表示される。しかしながら、疼痛を含む注射部位反応は、最も頻繁な副作用であることがGAの臨床試験において認められ、GAの投与をうけた患者の大多数で報告された。従って、本試験は、注射容量を減少させることにより注射および注射部位反応と関連した疼痛に差が生じるかどうかを検討するため設計された。このようなことから、試験した製剤は、注射用の0.5mlの水に20mg GAおよび20mg マンニトールを含む。
対象は、手動でGA(F1またはF2)の治療薬を毎日一回14日間注射され、次に他の製剤に換えてさらに14日間治療された。投薬の時間的な調整に関する特定の説明書は存在しなかった。
スクリーニング30日前までに摂取された全ての同時の薬物治療が記録された。
以前の薬物治療は、試験の薬物治療の最初の注射の前に摂取された薬物治療を意味する。以下の薬物治療は、スクリーニングの30日前に許可されていなかった:
* 免疫調節療法(IMT);
* 任意の経路によるコルチコステロイド;
* 試験薬または剤;および
* 他の非経口的な薬物治療(例えば、IM、SC、IV、など)。
F2=GAの20mg/0.5ml製剤
注意: 以前の薬物治療をWHO薬物辞典(200809バージョン)を使用してコードした。
同時の薬物治療は、試験の薬物治療の最初の注射の後に摂取された任意の薬物治療を意味し、治験に参加する前に開始し、治験へと継続した薬物治療が含まれる。全ての薬物治療は、以下にリストされた薬物治療を除いて許可された。
* 免疫調節療法(IMT);
* 任意の経路によるコルチコステロイド;
* 試験薬または剤;および
* 他の非経口的な薬物治療(例えば、IM、SC、IV、など)。
試験薬の説明の記録は、常に施設に維持された。対象の識別番号、日付、バッチコード(batch code)、配った試験薬の有効期限および量並びに対象から返却された試験薬の有効期限および量を記録した。返却された試験薬は、適切な在庫記録に記録された。
訪問1 ― スクリーニング
何らかの治験に関する活動/評価を行う前に、対象は、治験の訪問および活動を含む治験の全ての側面について綿密に情報を与えられ、インフォームドコンセントに署名しなければならない。インフォームドコンセントの署名の謄本が、対象に与えられた。
* 何らかの試験手順が行われる前に、治験審査委員会(IRB)が承認したインフォームドコンセントの書面に対象が署名すること。
o 手動での注射技法。対象は、例えば、注射の前または直後の氷または熱の使用などの注射を準備するための通常の方法を用いて継続することが指示された。施設の職員は、続く5週にそれらの注射技法を一貫させることの重要性を説明する。
o 毎日の完了。
予備期間は7(+2)日であった。対象は、予備期間にF1で処理された。予備期間の初日は、試験薬での投薬の初日であり、7日間連続される。対象に対する予備期間の処置は、以下からなる:
* 試験薬物の毎日の注射
* 対象が日誌を毎日完了させること。
訪問2は、予備期間の投薬の初日の日の7(+2)日後に発生する。
* バイタルサイン(体温、脈、血圧)を記録すること。
対象に対する期間1(1)の処置は、以下からなる:
* 毎日の試験薬注射。
訪問3は、訪問2/期間1の開始の14(+3)日後に発生する。
* バイタルサイン(体温、脈、血圧)を記録すること。
対象に対する期間2の処置は、以下からなる:
* 毎日の試験薬注射。
訪問4は、期間2の開始の14(+3)日後または早期の中断時に発生する。
* 対象が完了した日誌を集めて再検討すること。
臨床評価
全ての治験施設は、毎日の日誌の記録を完了するため、特にVASを強調して、如何にして対象を訓練するかの指示を受け、評価の標準化が保証された。
主要な一次転帰は、100 mm VASに記録される二つのGA製剤に関する注射直後に発生する対象が報告した注射痛の毎日の差であり、0 mmは「疼痛なし」を示し、100 mmは「最悪の疼痛」を示す。VASは、中心的な四名の評価者によりスコアをつけられた(即ち、測定された)。4人の評価者の各々が、独立に、日誌での反応の各々を測定し、スコアをつけ、別々のスコアリングシートに所見が記録することで評価者間の一貫性が確認された。評価者は、連続的に反応を提供され、評価者間のスコアをブラインドにするため指定されたチームのメンバーに彼等のスコアリングシートを提出した。各スコアは、引き続いてリストに記載され、分析のため統計学者に送られた。 Lin一致相関係数(Lin's Concordance Correlation Coefficient)に基づいて全て4人の評価者の全体的な一致は、(0.99977, 0.99995)の95% CIで0.99988であり、評価者間の平均差は0.3 mmであった。一次転帰は、FlおよびF2の間の疼痛の総評点の差に基づいた。
* 0 mmは「疼痛なし」を示し100 mmは「最悪の疼痛」を示す100 mm VASに記録される二つのGA製剤に関する注射の5分間後に発生する対象が報告した注射痛の毎日の差。VASは、中心的な施設で一人の人物によりスコアをつけられ(即ち、測定された); 各期間にわたる毎日のスコアを平均して疼痛の総評点が提供された。二次転帰は、FlおよびF2の間の疼痛の総評点の差に基づいた。
* 存在した疼痛の平均は、試験薬の製剤による注射の直後および5分間後にスコアをつけられる。疼痛のスコアは、疼痛なし=0(0-4 mmのVASスコア)または疼痛=1(5-100 mmのVASスコア)の二群に分けた。疼痛の存在スコアは、即時および5分間の疼痛記録の両方に関して各対象に関して期間にわたって平均化された。
有害事象は、対象がインフォームドコンセントの書面に署名すると同時に記録され、治験をとおして記録された。有害事象は、各々の引き続く訪問の際におよび対象との電話コンタクトの際に再検討され更新された。
有害事象(AE)は、必ずしも薬物が投与された臨床治験の対象者における治療との因果関係を有さない何らかの有害な医学的な事象の出現と規定された。
* 調査者による対象の中止が発生した;
* 深刻な有害事象(SAE)と関係した;
* 臨床の徴候または症状と関係した;
* 医師により臨床上有意であると考えられた。
軽 度: 容易に許容されるAE;
中等度: 日々の活動への干渉が十分に不快であるAE;
重 度: 通常の日々の活動を妨げるAE。
特異性、重症度、転帰または頻度により関連する安全性参照情報(Reference Safety Information)の副作用のセクションに含まれなかった反応。
* 開始日、
* AEの記載、
* 重症度、
* 深刻度(seriousness)、
* 採択された行動、
* 試験薬との関連性、
* 事象の転帰、および
* 解消(resolution)の日
深刻な有害事象:
深刻な有害事象(SAE)は、以下のような事象と規定される
* 致死的であった事象
* 生命を危うくした事象
* 持続性のまたは顕著な能力障害/無能力(incapacity)に至った事象
* 先天性の異常/出生時欠損(birth defect)
* AEの治療のため入院または現在の入院の延長を必要とした或いはAEの結果として発生した事象であって、入院が以下の理由ではなかった事象:
o 再発のIVステロイド治療、但し再発は予想された疾患の進行を超えた状態の悪化でない
o 試験薬の開始以後に悪化しなかった既存の状態のための選択的な治療または事前に計画された治療
* 医学的に重要な事象、即ち、即座に生命を危うくしないであろうが、対象に問題を起こす事象または上記の転帰の一つを予防するための医学的または外科的な処置を必要とするであろう事象。
尿の妊娠検査以外の全ての臨床検査は、PRL〔Physicians Reference Laboratory (PRL) 7800 West 110th Street Overland Park, KS 66210〕で実施された。
グルコース、クレアチニン、総ビリルビン、BUN、AST(SGOT)、ALT(SGPT)、コレステロール、総蛋白(total protein)、アルブミン、ナトリウム、カリウム、クロライド、カルシウムおよびリン(phosphorous)。
赤血球(RBC)数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球(WBC)数および白血球分画(%で報告)および血小板数。
色、透明度、比重、pH、タンパク質、グルコース、ケトン、白血球エステラーゼ、亜硝酸(nitrite)、ビリルビン、ウロビリノーゲンおよび血液(blood)。
体温、脈、血圧を含むバイタルサインは、全ての予定された訪問時に行われた。身長および体重はスクリーニングで測定され、体重は治験の終了時にのみ測定された。
全体的な様子、皮膚、HEET、肺、心臓、腹部、および筋骨格系を含む理学的検査は、訪問1(スクリーニング)および訪問4(試験の終了)に調査者または資格のある指定者により行われ記録された。
標準の神経学的な検査は、訪問1(スクリーニング)および訪問4(試験終了)に調査者または資格のある指定者により行われ記録された。検査には、精神状態、瞳孔および基底部、脳神経、運動検査、歩行(車椅子に束縛されていない場合)、協調反射および感覚機能が含まれる。
本試験は、20mg/1.0ml(F1)または20mg/0.5m1(F2)のSC注射に関するGAの二製剤の耐容性および安全性を比較した。
計画された全ての記述統計学的分析および推測統計学的分析は、SAS(登録商標)(SAS Institute Inc., Cary, NC)、バージョン8を用いて行われた。統計学的な検定は他で特定しない限り両側検定であり、複数の検定に関して調整することなくp値が<0.05であった場合に統計学的な有意性を認めた。公称値のp値が仮説検証のために提示され、小数点以下第3位までを示した。
本試験のデータを要約し、以下の通り規定される3つの分析集団、すなわち安全性集団、包括解析(ITT)集団、およびパー・プロトコール(PP)集団に関して分析した:
* 安全性集団: 安全性集団(n=147)は、何れかの製剤の少なくとも一の注射を受けた全ての対象からなる。
個体群統計およびバックグラウンドの変数には、年齢、性別、人種、身長、および体重が含まれ、記述統計を用いて要約された。年齢を、スクリーニング訪問の日から出生の日を差し引いて年ごとに365.25日で除した整数部分と計算した。身長および体重は、cmおよびkgで示される。
通常、データは要約され、データを補完することなく「観察された」分析がなされた。感度分析を実施して、以下の通り「観察された」分析を確認した:
* LOCFアプローチを使用して、一次の臨床転帰の変数に関して期間1および2の期間内に失われたデータとともに全ての基準日後の時点のデータを補完した。基準の値を、前に移動しなかった。
対象の無作為化は6〜12の対象の登録を有する多くの施設に基づいたので、全ての治験施設は共にプールされた。対象が薬の順序間で等しく分けられることを保証するために、対象をコンピュータで発生させたスケジュールに応じてブロックに無作為化した。
一次の臨床転帰の変数は、注射直後に生じる注射痛の総評点(即ち、即時の総疼痛スコア)である。帰無仮説は、2試験薬製剤の間に差が存在しないことであった。
臨床転帰は、以下の二次的な変数により評価された:
* 二つの試験薬製剤の間の注射後5分間に生じる注射痛の総評点における二つの試験薬製剤の間の差。
* 試験薬製剤による平均の即時VAS疼痛存在総スコア(Average Immediate Pain Presence Total scores)。
耐容性は、AE、注射部位の疼痛または反応、および臨床検査異常により試験を早期に中断している対象におけるグループ間の比較に基づいた。加えて、データが適正である場合に、カプランマイヤープロダクトリミットアルゴリズムを適用して各試験薬製剤に関する中断曲線(discontinuation curves)への時間、中央値事象時間(median event time)、および中央値に関する95%信頼区間を計算する。
全ての安全性の分析および要約を安全性集団を用いて行い、これにはAE、臨床検査、物理的および神経学的な検査、並びにバイタルサインの評価が含まれた。全ての安全性パラメータに関する基準の評価はスクリーニング評価であった。
20mg/1.0ml用量のCopaxone(登録商標)を投与するための注射筒装置にautoject(登録商標)を用いた対象の以前の試験(PM020)において、毎日の注射直後4日間を超えて平均した疼痛の評点に関する平均および標準偏差を使用して、本試験のサンプルのサイズが見積もられた。本試験は、14日の期間以上の注射を平均化した。PM020試験からの1.69の平均および0.81の標準偏差、18%の効果量(effect size)、および0.05のアルファ値および80%の検出力(power)での修正サンプル平均に関する両側t検定を用いて、薬順序群(総数120)ごとに約60対象が必要とされた。10%のドロップアウト率を斟酌して、総数で少なくとも132患者が前記試験に必要とされた。
対象が適格性基準に適合した後に、対象は、施設により階層化されたブロックに1:1の割当比を使用する無作為化手順に基づいて割り当てられた。無作為化スキームは、CROにより調製された。
治療遵守の測定
全体で99.56%の対象は20mg/1.0ml用量のGAの間遵守し、99.46%%の対象は20mg/0.5ml用量のGAの使用の間遵守した。100%の遵守を示す対象のパーセンテージは、GAの20mg/1.0ml用量(91.7%)の間よりも20mg/0.5ml用量(94.4%)の間で僅かに高かった。GAの20mg/1.0ml用量をうけた1対象(16/06)は、訪問4の予約の朝に注射を誤って行ったことにより>100%(106%)の遵守を有した; しかしながら、これを過量と考えなかった。
表7は、ITT集団に関する平均の即時VAS総疼痛スコアの分析を示す。平均の即時VAS総疼痛スコアは、GAの20mg/1.0ml用量の投与後に11.89であり、GAの20mg/0.5ml用量の投与後に8.64であった。これはGAの20mg/1.0ml注射と比べてGAの20mg/0.5ml注射後に疼痛が少なかったことを経験したことを示している。
5分間の総疼痛スコア
表8は、ITT集団に関する平均の5分間でのVAS総スコアの分析を示す。平均のVAS総疼痛スコアは、GAの20mg/1.0ml用量の投与後5分間で17.19であり、GAの20mg/0.5ml用量の投与後5分間で11.85であった。2治療の比較において、ランク付けしたVASスコアは、観測値27.2(95% CI: 20.2, 34.3)まで異なり; このランクにおける差は、統計的に有意(p<0.0001)であり、GAの20mg/0.5ml用量に有利であった。
表9は、ITT集団に関する平均の5分間でのLISR総存在スコアの分析を示す。LISR総存在スコアは、如何に多くの発赤、そう痒、腫脹、および塊の症状を経験したかに応じて個々の対象に関して0〜4の範囲を取り得た。平均のLISR総存在スコアは、GAの20mg/1.0ml用量の投与後5分間で1.85であり、GAの20mg/0.5ml用量の投与後5分間で1.41であった。2治療の比較において、ランク付けしたVASスコアは、観測値35.0(95% CI: 25.4, 44.6)まで異なり; このランクにおける差は、統計的に有意(p<0.0001)であり、GAの20mg/0.5ml用量に有利であった。
表10は、ITT集団に関する平均の5分間でのLISR総重症度スコアの分析を示す。LISR総重症度スコアは、発赤、そう痒、腫脹、および塊の症状の各々の重症度(0〜3の評点)を経験したかに応じて個々の対象に関して0〜12の範囲を取り得た。平均のLISR総重症度スコアは、GAの20mg/1.0ml用量の投与後5分間で2.30であり、GAの20mg/0.5ml用量の投与後5分間で1.64であった。
表11は、ITT集団に関する平均の24時間でのLISR総存在スコアの分析を示す。平均のLISR総存在スコアは、GAの20mg/1.0ml用量の投与後24時間で1.19であり、GAの20mg/0.5ml用量の投与後24時間で0.92であった。2治療の比較において、ランク付けしたVASスコアは、観測値23.8(95% CI: 14.9, 32.6)まで異なり; このランクにおける差は、統計的に有意(p<0.0001)であり、GAの20mg/0.5ml用量に有利であった。
表12は、ITT集団に関する平均の24時間のLISR総重症度スコアの分析を示す。平均のLISR総重症度スコアは、GAの20mg/1.0ml用量の投与後24時間で1.47であり、GAの20mg/0.5ml用量の投与後24時間で1.10であった。
F2の注射は、RRMSの治療におけるF1の注射と少なくとも同程度に有効である。
平均の即時VAS疼痛存在総スコア
以下の表13は、ITT集団に関する平均の即時疼痛存在総スコア〔疼痛スコアは、疼痛なし=0(0-4 mmのVASスコア)または疼痛=1(5-100 mmのVASスコア; 57頁の「探索的な転帰の評価」を参照されたい)の何れかの二群に分けた〕の分析を示す。平均の即時VAS疼痛存在総スコアは、GAの20mg/1.0ml用量の投与後に0.53であり、GAの20mg/0.5ml用量の投与後に0.43であった。この結果は、GAの20mg/1.0ml用量の注射後の疼痛がGAの20mg/0.5ml用量の注射後の疼痛よりも強かったことを示唆している。
表14は、ITT集団に関する平均の5分間疼痛存在総スコア〔疼痛スコアは、疼痛なし=0(0-4 mmのVASスコア)または疼痛=1(5-100 mmのVASスコア; 57頁の「探索的な転帰の評価」を参照されたい)の何れかの二群に分けた〕の分析を示す。平均のVAS疼痛存在総スコアは、GAの20mg/1.0ml用量の投与後5分間で0.67であり、GAの20mg/0.5ml用量の投与後5分間で0.54であった。2治療の比較において、ランク付けした5分間VAS疼痛存在総スコアは、観測値27.0(95% CI: 19.0, 34.9)まで異なっており; このランクにおける差は、統計的に有意(p<0.0001)であり、GAの20mg/0.5ml用量に有利であった。
表15は、ITT集団に関する平均の毎日5分間のLISRスコアを示す。平均の毎日5分間のLISRスコアのプロットは、ITT集団に関して図4(A-D)に示される。腫脹、発赤、そう痒、および塊は、治験の間の局所注射部位反応と考えられる4症状であった。これらの症状の各々に関する平均のLISRスコアは、各々の訪問時の注射の投与後5分間でGAの20mg/1.0ml用量をうけている対象に関するよりもGAの20mg/0.5ml用量をうけている対象に関して低くかった。
表16は、ITT集団に関する平均の毎日24時間のLISRスコアを示す。平均の毎日24時間のLISRスコアのプロットは、ITT集団に関して図5(A-D)に示される。これらの症状の各々に関する平均のLISRスコアは、各々の訪問時の注射投与後24時間でGAの20mg/1.0ml用量をうけている対象に関するよりもGAの20mg/0.5ml用量をうけている対象に関して低くかった。
表19は、ITT集団に関して注射部位での注射後5分間に症状を報告している対象の数およびパーセントを示す。全体では、20mg/0.5mlのGA注射後5分間に症状を報告している対象の数およびパーセンテージは、20mg/1.0mlのGA注射後5分間に症状を報告している対象の数およびパーセンテージ未満であり、左腕の発赤および右腕のそう痒は例外的な事象であった。
表20は、ITT集団に関して注射部位での注射後24時間に症状を報告している対象の数およびパーセントを示す。全体では、20mg/0.5mlのGA注射後24時間で症状を報告している対象の数およびパーセンテージは、20mg/1.0mlのGA注射後24時間で症状を報告している対象の数およびパーセンテージ未満であり、左腕が注射部位であった場合の発赤は例外的な事象であった。
20mg/0.5ml製剤は、20mg/mlおよび40mg/mlの製剤と比較して臨床試験において驚くべき特性を呈する。
1) 物理的に、20mg/0.5mlは、先行技術に開示された容量(1ml)の半分で送達され、マンニトールの半量、即ち20mgを含む。
バイオテクノロジーの急速な進歩によって、多くのペプチド療法の開発が導かれた。そのようなペプチド療法の臨床使用の成功には、適切な製剤が必要とされる。頻繁なおよび慢性的な投与を必要とするタンパク質薬物を送達するための最も通常の経路は、皮下注射である(Shire, 2004)。事前に充填されたシリンジと自動注入装置技術とを組み合せた場合に、皮下での送達による自宅で投与することや投与の遵守を改善することが可能になる。しかしながら、皮下注射に利点があるにもかかわらず、皮下の薬物送達と関係する幾つかの障壁および制限が存在する。第一に、可能な注射容量に制限があることによって、主な不都合が生じる。典型的には、1〜2ml以下の溶液が、許容される(Kansara, 2009)。第二に、注射の部位で薬が分解する可能性があり、バイオアベイラビリティーの減少が生じる。第三に、薬の物理化学的な特性に基づくと、強力な化合物は、更に局在性の刺激、薬の沈殿および濃度依存的な副作用を生じる可能性がある間質空間に局所的にトラップされうる(Kansara, 2009)。
臨床転帰
この試験は、多施設、無作為、2アーム、単独交差試験であり、RRMSの対象の皮下に投与された20mg/1.0ml(Fl) 対 20mg/0.5ml(F2)のGAの2製剤の耐容性および安全性を比較するために実施された。対象は、5週の総治療期間の間に交差様式で毎日一回両方の用量を受けた。
対象の多くの数およびパーセンテージは、20 mg/0.5ml GAの5分後および24時間後に症状なしを報告し、これに対し20 mg/1.0ml GAの注射をうけた後では数およびパーセンテージは比較して低かった。TEAEsを報告する対象のパーセンテージは、両方の治療に関して低かった(<20%)。全体で27のTEAEsを20mg/1.0mlのGA注射後に18対象(12.5%)が報告し、38のTEAEsを20mg/0.5mlのGA注射後に26対象(18.1%)が報告した。20mg/0.5mlのGA注射の投与後に最も頻繁に報告されたTEAEsは、尿路感染(2.8%)、および ウイルス性の上気道感染、関節痛、および頭痛(各1.4%)であった。20mg/1.0mlのGA注射の投与後に最も頻繁に報告されたTEAEsは、挫傷、筋肉虚弱(muscular weakness)、および運動失調(各1.4%)であった。全体では、予備期間の間の重篤な胆管ジスキネジアおよび20mg/1.0mlのGA注射の投与後の重篤な筋緊張亢進の2つの重篤なTEAEsが試験の間に報告された。双方の事象は、試験治療に関連するものではなく、一日または二日で解消した。他の全てのTEAEsは、軽度または中等度の何れかの強度であった。
疼痛の重症度の臨床試験の一次転帰は、製剤間のランク付けしたスコアに有意差が存在することと一致し、GAの20mg/0.5ml製剤が有利であった。LISRの存在および重症度スコアの平均は両方の製剤に関して低く、注射部位反応は相対的に稀であり、存在する場合には殆どのケースで重篤ではなかったことが示された。VASの所見と類似して、注射部位反応測定に関するランク付けしたスコアは、20mg/0.5ml製剤のGAが有意に有利であった。両方の製剤は、良好な耐容性および安全性のプロフィールを示した。疼痛を含む注射部位反応はRRMSに対する毎日のGA注射をうけている対象において最も頻繁に報告された有害事象であるので、20mg/0.5mlは患者に臨床上の利益を提供しうる。本試験の対象は20 mg/1.0mlのGA製剤と比較して20 mg/0.5mlのGA製剤の使用後に疼痛が少なく且つ注射部位反応が少ないことを報告したので、20 mg/0.5mlのGA製剤は匹敵する有効性を有していることから毎日の注射を必要とするRRMSの患者に有利であろう。
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Claims (64)
- 再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を患うヒト患者における再発の頻度を減少させるための方法であって、20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを溶液中に含む水性の薬学的溶液の0.5mlを患者に皮下注射で投与することを含む方法。
- 多発性硬化症の最初の臨床発作を経験し、多発性硬化症の少なくとも一つの病巣を有するヒト患者における再発の頻度を減少させるための方法であって、20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを溶液中に含む水性の薬学的溶液の0.5mlを患者に皮下注射で投与することを含む方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、前記水性の薬学的溶液のpHは5.5〜7.0である方法。
- 請求項1〜3の何れか一項に記載の方法であって、20mgのグラチラマーアセテートは、0.5mlの水性の薬学的溶液中でポリペプチド凝集物を形成しない方法。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の方法であって、20mgのグラチラマーアセテートは、注射後の皮下環境において沈殿しない方法。
- 請求項1〜5の何れか一項に記載の方法であって、20mgのグラチラマーアセテートは、皮下注射後に患者により吸収される方法。
- 請求項1〜6の何れか一項に記載の方法であって、皮下注射は、腕の上背部、臍の周囲2インチの領域の外側の胃領域、殿部の上部外側後部四分円部位、または膝上2インチ且つ鼠径部下2インチの大腿の前面且つ外側の領域に投与される方法。
- 請求項1〜7の何れか一項に記載の方法であって、皮下注射に関連する疼痛は、20mgグラチラマーアセテートおよび40mg マンニトールの1.0mlの水性の薬学的溶液の皮下注射に関連する疼痛と比べて減少する方法。
- 請求項8に記載の方法であって、疼痛は、注射後直ちに行われる視覚的なアナログスケール(VAS)において患者が報告した注射痛の総評点である方法。
- 請求項9に記載の方法であって、患者が報告した注射痛の総評点は、約27%減少する方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記疼痛は、皮下注射後5分間に経験する視覚的なアナログスケール(VAS)において患者が報告した注射痛の総評点である方法。
- 請求項11に記載の方法であって、皮下注射後5分間で経験する患者が報告した注射痛の総評点は、約31%減少する方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記疼痛は、皮下注射後の即時の疼痛の存在である方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記即時の疼痛の存在は、約19%減少する方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記疼痛は、皮下注射後の5分間での疼痛の存在である方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記疼痛は約19%減少する方法。
- 請求項1〜8の何れか一項に記載の方法であって、局所注射部位反応(LISRs)の総数または総重症度は、20mg グラチラマーアセテートおよび40mg マンニトールの1.0mlの水性の薬学的溶液の皮下注射と関連するLISRの総数または総重症度と比べて減少する方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記皮下注射後5分間の局所注射部位反応(LISRs)の総数または総重症度は、減少する方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記皮下注射後5分間の局所注射部位反応(LISRs)の総数は、約24%減少する方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記皮下注射後5分間の局所注射部位反応(LISRs)の総重症度は、約29%減少する方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記皮下注射後24時間の局所注射部位反応(LISRs)の総数または総重症度は、減少する方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記皮下注射後24時間の局所注射部位反応(LISRs)の総数は、約23%減少する方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記皮下注射後24時間の局所注射部位反応(LISRs)の総重症度は、約25%減少する方法。
- 請求項1〜8の何れか一項に記載の方法であって、毎日の5分間での局所注射部位反応(LISR)スコアは、20mg グラチラマーアセテートおよび40mg マンニトールの1.0mlの水性の薬学的溶液の皮下注射と関連する毎日の5分間でのLISRスコアと比べて減少する方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記LISRが腫脹である方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記LISRが発赤である方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記LISRがそう痒である方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記LISRが塊である方法。
- 請求項1〜8の何れか一項に記載の方法であって、毎日の24時間での局所注射部位反応(LISR)スコアは、20mg グラチラマーアセテートおよび40mg マンニトールの1.0mlの水性の薬学的溶液の皮下注射と関連する毎日の24時間でのLISRスコアと比べて減少する方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記LISRが腫脹である方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記LISRが発赤である方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記LISRがそう痒である方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記LISRが塊である方法。
- 請求項1〜33の何れか一項に記載の方法であって、0.5mlの水性の薬学的溶液は、事前に充填されたシリンジ中に存在する方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記投与は、事前に充填されたシリンジを含む自動化皮下注射装置並びに皮下注射を開始するための手段、皮下注射を完了するための手段および0.5mlの水性の薬学的溶液の皮下注射が完了したことを使用者に示すための手段による方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含有する0.5mlの水性の薬学的溶液は、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を患うヒト患者における再発の頻度の減少において、20mg グラチラマーアセテートおよび40mg マンニトールの1.0mlの水性の薬学的溶液と少なくとも同程度有効である方法。
- 溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含有する0.5mlの水性の薬学的溶液の単位用量。
- 請求項37に記載の単位用量であって、20mgのグラチラマーアセテートは、0.5mlの水性の薬学的溶液中でポリペプチド凝集物を形成しない単位用量。
- 請求項37または38に記載の単位用量であって、前記0.5mlの水性の薬学的溶液は、5.5〜7.0のpHを有する単位用量。
- 事前に充填されたシリンジに存在する、請求項37〜39の何れか一項に記載の単位用量。
- 再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を患うヒト患者における再発の頻度の減少化に使用するための溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含む0.5mlの水性の薬学的溶液の単位用量。
- 多発性硬化症の最初の臨床発作を経験し、臨床上明確な多発性硬化症(CDMS)を発症するリスクが高いと決定されたヒト患者の治療に使用するための溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含有する0.5mlの水性の薬学的溶液の単位用量。
- 再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を患うヒト患者における臨床症状悪化の頻度の減少にまたは活動的なMRI脳病巣の数および体積の減少化に使用するための溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含む0.5mlの水性の薬学的溶液の単位用量。
- 単一の脱髄事象を経験したヒト患者および臨床上明確な多発性硬化症を発症するリスクがあると考えられるヒト患者における臨床上明確な多発性硬化症の開始の遅延または活動的なMRIの脳病巣の数および体積の減少化に使用するための、溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含有する0.5mlの水性の薬学的溶液の単位用量。
- 再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を患うヒト患者における臨床症状悪化の頻度を減少させるまたは活動的なMRIの脳病巣の数および体積を減少させるための、溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含有する0.5mlの水性の薬学的溶液の使用。
- 単一の脱髄事象を経験したヒト患者および臨床上明確な多発性硬化症を発症するリスクがあると考えられるヒト患者における臨床上明確な多発性硬化症の開始の遅延または活動的なMRIの脳病巣の数および体積の減少化のための、溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含有する0.5mlの水性の薬学的溶液の使用。
- 溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含有する0.5mlの水性の薬学的溶液の単位用量を含む再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を患うヒト患者の治療に使用する薬学的組成物。
- 単一の脱髄事象を経験したヒト患者および臨床上明確な多発性硬化症を発症するリスクがあると考えられるヒト患者の治療に使用するための、溶液中に20mg グラチラマーアセテートおよび20mg マンニトールを含有する0.5mlの水性の薬学的溶液の単位用量を含む薬学的組成物。
- 以下を含む改善された注射補助装置:
逆に配置された第一および第二の開口部を有する第一の内部腔を有する第一の外殻;および
前記第一の外殻に可動且つ除去可能に連結可能であり、前記第一の外殻の色と実質的に対比されるように構成される第二の外殻、前記第二の外殻は、前記第一の外殻の第二の開口部に向け配向された少なくとも第一の開口部を有する第二の内部腔を有する;
注射を開始するように構成されたボタン;
前記第二の外殻から前記第一の外殻に動く既定の圧縮力の非存在下で注射の開始を阻止するように構成された注射ロック部材;
注射中に少なくとも一つの第一および第二の腔内に配置されたシリンジに適用される既定量の注射エネルギーを吸収し、保持するように構成された注射エネルギー保存部材;
前記シリンジ内から既定量の内容物を排出するように、注射の開始に際して前記シリンジに注射エネルギーを適用するように構成された注射アクチュエータ;および
既定量の内容物がシリンジ内から排出されたときに使用者に示すように構成されたインジケーターウィンドウ内の注射完了インジケーター,
前記改善は、以下を含む:
注射ロック部材がロックした状態にあるかどうかを使用者に示すように構成され、前記第一の外殻および前記第二の外殻の双方の色と実質的に対比されるように構成され、前記第一および第二の外殻は互いに色が対比され、前記第二の外殻において既定量の圧縮力の存在下で使用者の視界から実質的に遮蔽されるように構成された前記第一の外殻および前記第二の外殻の間且つインジケーターウィンドウの外側に配置された注射ロックインジケーター。 - 請求項49に記載の注射補助装置であって、前記改善はさらに前記注射完了インジケーターに使用者の注意を向けるように構成された注意ディレクターを含む注射補助装置。
- 請求項49または50に記載の注射補助装置であって、さらに少なくとも既定量の注射エネルギーが注射エネルギー保存部材に保存されたかどうかを使用者に示すように構成された注射力貯蔵インジケーターを含む注射補助装置。
- 請求項49〜51の何れか一項に記載の注射補助装置であって、前記改善は、さらに第二の外殻の外面に配置された外側グリップ部材を含む注射補助装置。
- 請求項52に記載の注射補助装置であって、前記外側グリップ部材は、第二の外殻よりも軟らかい物質から形成される注射補助装置。
- 請求項49〜53の何れか一項に記載の注射補助装置であって、隆起部が外側グリップ部材とヒトの手との間の摩擦を増加させるように外側グリップ部材の外面に存在する注射補助装置。
- 請求項49〜54の何れか一項に記載の注射補助装置であって、前記改善は、さらに第一の外殻の色、第二の外殻の色、および注射ロックインジケーターの色と実質的に対比されるように構成された第一の外殻および第二の外殻の間の環部材を含む注射補助装置。
- 請求項50〜55の何れか一項に記載の注射補助装置であって、前記注意ディレクターは、注射の方向に使用者の注意を向けるように構成された注射補助装置。
- 請求項50〜56の何れか一項に記載の注射補助装置であって、前記注意ディレクターは、注射ロックインジケーターに使用者の注意を向けるように構成された注射補助装置。
- 請求項50〜57の何れか一項に記載の注射補助装置であって、前記注意ディレクターは、ロック部材をアンロックするために適用される力の方向に使用者の注意を向けるように構成された注射補助装置。
- 請求項50〜58の何れか一項に記載の注射補助装置であって:
注意ディレクターの色は、近くに配置された構成要素の色と実質的に対比されるように構成され、
注意ディレクターの形は、前記注射完了インジケーターに使用者の注意を向けるように構成された注射補助装置。 - 請求項49〜59の何れか一項に記載の注射補助装置であって、更に針貫通深さ調整部材およびシリンジ針キャップ除去部材を含む注射補助装置。
- 請求項60に記載の注射補助装置であって、前記改善は、さらに注射を開始するように構成されたボタンと色を実質的に対応させるように構成されたシリンジ針キャップ除去部材を含む注射補助装置。
- 請求項49〜61の何れか一項に記載の注射補助装置であって、前記改善は、さらに0.5 mlの液体をシリンジから排出するように構成された注射アクチュエータを含む注射補助装置。
- 請求項62に記載の注射補助装置であって、前記シリンジは、0.5 ml溶液中に20mg グラチラマーアセテートを含む注射補助装置。
- 請求項49に記載の注射補助装置であって、前記改善は、さらに前記注射ロック部材がロックした状態ではない場合に使用者の視界から実質的に遮蔽されるように構成される注射ロックインジケーターを含む注射補助装置。
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