ES2954743T3 - Formulaciones farmacéuticas de baclofeno intratecal y sistema de suministro relacionado - Google Patents
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Abstract
Según la presente invención, se describe una configuración de dosificación y envasado que incluye el uso de jeringas precargadas (10) y viales codificados por colores para llenar y rellenar sistemas de infusión con formas de dosificación nuevas y existentes de baclofeno intratecal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas de baclofeno intratecal y sistema de suministro relacionado
La presente invención se refiere, en general, a una jeringa o vial que se carga previamente con un líquido a inyectar. De manera más específica, la presente invención está dirigida a jeringas y viales precargados para cargar y recargar sistemas de infusión con formas existentes y nuevas de baclofeno intratecal.
En un aspecto, la presente invención proporciona un sistema de suministro intratecal de fármacos que comprende:
(a) una jeringa (10) esterilizada con una punta (13) luer-lock; caracterizado por que
(b) la jeringa esterilizada contiene una solución estéril y estable que consiste en baclofeno, cloruro de sodio y agua que se ha formado asépticamente y esterilizado extremadamente e introducido en la jeringa esterilizada con un espacio de cabeza mínimo;
(c) un sistema de codificación por colores en una etiqueta o en el émbolo de la jeringa esterilizada indicativo de las distintas concentraciones de baclofeno de (b) o indicativo del tamaño de la jeringa esterilizada; y
(d) instrucciones de uso.
El baclofeno es un relajante del músculo esquelético y un agente antiespástico. El baclofeno es un análogo estructural del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) y puede ejercer sus efectos mediante la estimulación del subtipo de receptor GABAB. Baclofeno es el nombre genérico (USAN, forma siglada de United States adopted name, denominación oficial estadounidense) (USP Dictionary of USAN and International Drug Names 2003) del ácido 4-amino-3-(p-clorofenil) butírico, un derivado del ácido Y-aminobutírico. Su fórmula estructural es:
El baclofeno es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino, inodoro o prácticamente inodoro, con un peso molecular de 213,66 g/mol. Es ligeramente soluble en agua, muy poco soluble en metanol e insoluble en cloroformo. El baclofeno puede administrarse por vía oral, pero cuando se inyecta directamente en el espacio intratecal de un paciente, se consiguen concentraciones eficaces en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con concentraciones plasmáticas resultantes 100 veces inferiores a las que se producen con las administraciones orales.
Como se indica en la patente estadounidense número 7.824.697, pueden obtenerse soluciones de baclofeno que tengan concentraciones en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 mg/ml mezclando la cantidad adecuada de baclofeno con un diluyente acuoso y calentando la solución a una temperatura de al menos aproximadamente 30 °C, de al menos aproximadamente 40 °C, de al menos aproximadamente 50 °C, preferentemente de al menos aproximadamente 60 °C, y lo más preferentemente de al menos aproximadamente 70 °C, y a una temperatura inferior a aproximadamente 90 °C, inferior a aproximadamente 95 °C, inferior a aproximadamente 100 °C, inferior a aproximadamente 121 °C, o lo más preferentemente inferior a la temperatura a la que el baclofeno térmico se degrada a un grado significativo. El calor se aplica mientras que, simultáneamente, la solución se somete a intensa agitación, p. ej., a ultrasonido, a agitación de alta velocidad, etc. El intervalo de temperatura de al menos aproximadamente 60 °C a al menos aproximadamente 100 °C es el más preferido. Además, generalmente es preferible, aunque no es obligatorio, que la solución acuosa se caliente a una temperatura inferior a su punto de ebullición para impedir una evaporación significativa del disolvente acuoso durante la disolución. Pueden obtenerse temperaturas de disolución de 100 °C o superiores que no hagan hervir el disolvente acuoso por medios conocidos por los expertos en la materia, tal como aumentando la presión atmosférica a la que se somete la solución durante el calentamiento. Una forma habitual de conseguir este resultado es esterilizar la solución en autoclave.
Pueden producirse soluciones estables de baclofeno mediante acidificación y retrovaloración. Pueden prepararse soluciones de baclofeno que tengan concentraciones de hasta aproximadamente 10,0 mg/ml disolviendo el baclofeno en una solución ácida, preferentemente en una que tenga un pH más bajo que el pKa1 del baclofeno. Por ejemplo, pueden utilizarse, ventajosamente, valores de pH inferiores a aproximadamente 3,87, inferiores a aproximadamente 3,0, inferiores a aproximadamente 2,0, inferiores a aproximadamente 1,5 o incluso inferiores a un pH de aproximadamente 1,0. Sorprendentemente, una vez disuelto el baclofeno en la solución ácida, y antes de la administración farmacéutica, la solución de baclofeno puede retrovalorarse a un pH de 4,0 a 8,5 sin precipitación de partículas de baclofeno. La valoración se lleva a cabo añadiendo una base a la solución ácida hasta que el pH se
ajuste a un pH en el intervalo deseado. En la actualidad, se prefiere un pH final de 5,0 a 7,0 para las soluciones de baclofeno destinadas a usos farmacéuticos, como la inyección intratecal, pero también pueden ser adecuados para dichos usos intervalos de pH de 4,5 a 8,0 y de 4,0 a 8,5. Estos intervalos de pH pretenden ser ilustrativos de valores apropiados para usos tales como inyección intratecal. Los intervalos de pH apropiados para cualquier aplicación farmacéutica particular serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, y el pH final de la solución de baclofeno puede ser cualquier pH farmacéuticamente aceptable apropiado para un uso dado. Asimismo, las soluciones de baclofeno preparadas mediante este método pueden almacenarse a un pH que no es apropiado para un uso farmacéutico dado, siempre que la solución se valore a un pH farmacéuticamente aceptable antes de la administración.
Alternativamente, las soluciones estables de baclofeno pueden producirse mediante alcalinización y retrovaloración. Es decir, las soluciones que tienen concentraciones de baclofeno de aproximadamente 10,0 mg/ml o inferiores pueden prepararse disolviendo el baclofeno en una solución básica, preferentemente en una que tenga un pH superior al pKa2 del baclofeno. Por ejemplo, ventajosamente, pueden utilizarse soluciones de pH superior a aproximadamente 9,62, superior a aproximadamente 10,0, superior a aproximadamente 11,0, superior a aproximadamente 12,0 e incluso superior a aproximadamente 13,0. Una vez que el baclofeno se disuelve en la solución básica, el pH puede retrovalorarse a un pH de aproximadamente 4,0 a 8,5, o preferentemente puede valorarse a un pH de 5,0 a 7,0, o a otros valores de pH apropiados para usos farmacéuticos tales como inyección intratecal, como se ha indicado anteriormente. Para su uso en otras aplicaciones, farmacéutica o de otro tipo, o durante el almacenamiento antes de su uso, la solución de baclofeno puede valorarse a un pH más bajo o puede mantenerse durante algún período de tiempo en el pH básico original.
En la actualidad, el baclofeno intratecal se almacena en ampollas. El procedimiento habitual para cargar los sistemas de infusión incluye romper las ampollas para abrirlas, retirar el fármaco de la ampolla y filtrarlo utilizando una jeringa con una aguja y un filtro en línea, retirar la aguja de la jeringa y reemplazarla por un catéter que incluye una segunda aguja y un filtro en línea. Después, la aguja se introduce a través de la piel en el depósito de la bomba implantada y el líquido se dispensa y se filtra, cargando el depósito del sistema de infusión con el fármaco. Es posible que, para una sola carga, este proceso deba realizarse de 1 a 4 veces, dependiendo del tamaño del depósito y de la configuración de la ampolla seleccionada. Existen múltiples problemas con el proceso actual y la necesidad de mejorar la seguridad de los fármacos intratecales es crucial.
En el documento US 2005/0004219 A1 se desvela un sistema que incluye un depósito, una bomba acoplada al depósito, un catéter acoplado a la bomba y adaptado para suministrar un agente terapéutico al líquido cefalorraquídeo de un paciente; y una composición de gabapentina inyectable alojada en el depósito y suministrable a través del catéter.
El documento US 2010/0106097 A1 está dirigido a una tira indicadora en una jeringa que se utiliza para analizar la compatibilidad del líquido dentro de una jeringa antes de inyectarlo en un dispositivo médico.
La presente invención se refiere a un sistema de suministro de fármacos que comprende: una jeringa precargada que contiene una solución estéril que consiste en baclofeno en una solución de cloruro de sodio, en donde dicha solución es adecuada para el suministro intratecal, y en donde dicha jeringa precargada está envasada, etiquetada y esterilizada.
Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados indicados.
El término "precargada", como se usa en el presente documento, significa que contiene una dosis exacta y predeterminada de una composición farmacéutica estéril.
La presente invención implanta una jeringa precargada que está lista para el suministro inmediato al sistema de infusión. El sistema de envasado incluye una jeringa con una punta luer-lock cargada con baclofeno intratecal, un sistema de codificación por colores (etiqueta) para indicar las distintas concentraciones del medicamento y el tamaño de la jeringa, un envase, una etiqueta e instrucciones de uso.
Dado que el fármaco de la jeringa ya está preparado, se elimina el proceso de extraer y filtrar el fármaco en una jeringa antes de recargar el sistema de infusión. La eliminación de este proceso hace que cargar y recargar el sistema de infusión sea más seguro y más fácil. La jeringa precargada es más fácil de usar porque el profesional no tiene que extraer y filtrar el fármaco mientras administra la terapia al paciente. La etiqueta o el émbolo de la jeringa están codificados por colores según la concentración y el tamaño de la jeringa, reduciendo así los errores por parte del profesional y aumentando la seguridad del receptor. Se dispondrá de formulaciones de mayor concentración para reducir el número de veces que se debe inyectar la aguja al receptor. La jeringa precargada también elimina la posibilidad de contaminación del fármaco con partículas de vidrio de la ampolla, bacterias y similares.
Otras características y ventajas de la invención, así como la estructura y funcionamiento de varias realizaciones de la invención, se describen en detalle a continuación.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una ilustración de la jeringa precargada según una realización ilustrativa.
La figura 2 es una ilustración de la jeringa precargada utilizada con un sistema de infusión.
Con referencia a la Figura 1, la jeringa precargada 10 comprende un cilindro 14, un émbolo 11 con una junta 12 unida y una punta luer-lock 13.
El cilindro 14 está hecho de vidrio o plástico y tiene dos extremos abiertos. La jeringa precargada 10 puede tener un tamaño de 5 mililitros, 20 mililitros o 40 mililitros. Un extremo del cilindro 14 está cerrado por un émbolo 11 que empuja el líquido medicinal (no mostrado) hacia el otro extremo del cilindro 14 cuando se dispensa. Al émbolo 11 se le une una junta 12 para sellar el líquido medicinal en el cilindro 14. La junta 12 está hecha de un material elástico de goma, tal caucho natural o caucho sintético. El extremo dispensador del cilindro 14 está cerrado por una punta luer-lock 13. La punta luer-lock 13 se acopla con el sistema de infusión para dispensar el líquido medicinal.
La jeringa precargada 10 se carga con un líquido medicinal, en particular, baclofeno intratecal. La solución comprende baclofeno USP, cloruro de sodio y agua y está aprobada por la Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos). En la presente invención también pueden utilizarse otras soluciones, además de las salinas, que sean adecuadas para el suministro intratecal. La solución se forma asépticamente, se esteriliza extremadamente y se introduce en jeringas esterilizadas. Las concentraciones de baclofeno intratecal pueden variar entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 8,0 mg/ml. Las concentraciones preferidas de baclofeno intratecal son de 0,5 mg/ml, 2,0 mg/ml, 3,0 mg/ml y 4,0 mg/ml. Las altas concentraciones disponibles y el elevado tamaño de las jeringas hace que no sea necesario tener que realizar múltiples operaciones para cargar el depósito de la bomba, reduciendo así posibles errores por parte del profesional y aumentando de esta manera la seguridad del receptor. Además, las jeringas tienen un espacio de cabeza mínimo, lo que conlleva una disminución de la degradación de la solución de baclofeno por oxidación. La etiqueta o émbolo 11 de cada jeringa 10 precargada tiene un color distinto para identificar las dosis. El sistema codificado por colores ayuda además a eliminar errores por parte del profesional de inyectar una dosis equivocada. El producto está envasado, etiquetado y esterilizado.
La figura 2 muestra la jeringa 10 precargada tal como se usa con el sistema de bomba. Los kits de recarga de la bomba están disponibles comercialmente en Medtronic® e incluyen un catéter 23 para conectar la jeringa precargada a la bomba 21. El baclofeno intratecal puede dispensarse desde la jeringa 10 precargada, a través del catéter 23, a la bomba 21, sin que el baclofeno se extraiga y se filtre. Después, la bomba 21 bombea el baclofeno intratecal a través de un segundo catéter 22 a una ubicación deseada en el organismo. La jeringa precargada puede utilizarse con el sistema de infusión SynchroMed® de Medtronic, con las bombas de la división Johnson y Johnson Codman® y con las bombas de las tecnologías InSet®.
En otra realización, el vial descrito en el presente documento está recubierto con un compuesto que desactiva la superficie de vidrio, por lo que se eliminan posibles reacciones entre el baclofeno y el vidrio. Entre los posibles viales con este recubrimiento se incluyen los viales tratados con la tecnología de recubrimiento SCHOTT Type I plus®.
En una realización adicional, el vial descrito en el presente documento está silanizado para impedir la adsorción y la precipitación del baclofeno.
La presencia de oxígeno puede conducir a la oxidación del baclofeno. Para reducir las posibilidades de oxidación de la solución de baclofeno mientras está en los viales, se coloca una capa de gas nitrógeno sobre ellos antes de sellarlos para desplazar el oxígeno presente. La oxidación de la solución de baclofeno en jeringas se minimiza por la falta de espacio de cabeza en las jeringas, lo que limita la presencia de cualquier gas, incluyendo oxígeno, dentro de la jeringa.
En otra realización más, la solución de baclofeno se almacena en una atmósfera de nitrógeno dentro del vial.
Claims (9)
1. Un sistema de suministro intratecal de fármacos que comprende:
(a) una jeringa (10) esterilizada con una punta (13) luer-lock; caracterizado por que
(b) la jeringa esterilizada contiene una solución estéril y estable que consiste en baclofeno, cloruro de sodio y agua que se ha formado asépticamente y esterilizado extremadamente e introducido en la jeringa esterilizada con un espacio de cabeza mínimo;
(c) un sistema de codificación por colores en una etiqueta o en el émbolo de la jeringa esterilizada indicativo de las distintas concentraciones de baclofeno de (b) o indicativo del tamaño de la jeringa esterilizada; y
(d) instrucciones de uso.
2. El sistema de suministro intratecal de fármacos de la reivindicación 1, en donde dicha solución estéril de baclofeno intratecal tiene una concentración de baclofeno entre 0,5 mg/ml y 8,0 mg/ml.
3. El sistema de suministro intratecal de fármacos de la reivindicación 1, en donde dicha solución estéril de baclofeno intratecal tiene una concentración de baclofeno entre 0,5 mg/ml y 4,0 mg/ml.
4. El sistema de suministro intratecal de fármacos de la reivindicación 1, en donde dicha solución estéril de baclofeno intratecal tiene una concentración de baclofeno de 3,0 mg/ml.
5. El sistema de suministro intratecal de fármacos de la reivindicación 1, en donde dicha solución estéril de baclofeno intratecal tiene una concentración de baclofeno de 2,0 mg/ml.
6. El sistema de suministro intratecal de fármacos de la reivindicación 1, en donde dicha solución estéril de baclofeno intratecal tiene una concentración de baclofeno de 0,5 mg/ml.
7. El sistema de suministro intratecal de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha jeringa precargada contiene 5 ml o más de dicha solución estéril de baclofeno intratecal.
8. El sistema de suministro intratecal de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha jeringa precargada contiene 20 ml o más de dicha solución estéril de baclofeno intratecal.
9. El sistema de suministro intratecal de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha jeringa precargada contiene 40 ml de dicha solución estéril de baclofeno intratecal.
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