CN112057417B - 一种卡前列素氨丁三醇注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种卡前列素氨丁三醇注射液及其制备方法。该注射剂含有卡前列素氨丁三醇以及稳定剂、抗氧剂、络合剂、缓冲液。其特征在于，所述稳定剂为海藻糖和脯氨酸，抗氧剂为EDTA二钠、苯甲酸钠和硫代硫酸钠，络合剂为二乙基二硫代氨基甲酸钠，缓冲液为柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液。同时，本发明公开了相应的制备方法。与现有技术相比，本发明显著提高了卡前列素氨丁三醇的稳定性，特别是能显著降低15位碳上的手性异构体和5、6位反式异构体这两种主要杂质，提高了产品质量，减少了毒副作用，且制备方法简单，成本低，适合于工业化大生产。

Description

一种卡前列素氨丁三醇注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡前列素氨丁三醇注射液及其制备方法。
背景技术
卡前列素氨丁三醇(Carboprost tromethamine)
化学名：2-氨基-2(羟甲基)丙烷-1,3-二醇(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3S)-3-羟基-3-甲基-1-辛烯]环戊基]-5-庚酸甲酯
CAS:58551-69-2
分子式：C21H36O5·C4H11NO3
分子量：489.64
结构式：
Figure BDA0002690546320000011
卡前列素氨丁三醇的作用主要是适用于妊娠期为13周至20周的流产以及难治性产后子宫出血，对于治疗常规处理方法无效的子宫收缩迟缓引起的产后出血现象，效果比较明显。
卡前列素氨丁三醇一般会存在两种杂质，一个杂质是15位碳上的手性异构体，另外一个是5、6位的双键存在反式异构体。两个杂质在疗效和安全性上均比卡前列素氨丁三醇差。
卡前列素氨丁三醇注射液在治疗13周至20周的流产以及难治性产后子宫出血方面发挥了重要的作用。目前上市的卡前列素氨丁三醇剂型主要为注射液，普通工艺所制备的卡前列素氨丁三醇注射液化学性质较差，需要低温储存，长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患。而且在公开的各种现有技术方案中，关于卡前列素氨丁三醇注射液处方和制备工艺的较少，因此有必要开发一种新的卡前列素氨丁三醇注射液的处方及制备工艺，使制得的产品拥有更优异的质量稳定性，以满足市场的需要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种质量稳定性显著提高的卡前列素氨丁三醇注射液及其制备方法，用以解决卡前列素氨丁三醇注射液长期存放稳定性变差的问题，能够有效抑制卡前列素氨丁三醇杂质的生成，以减少药物的不良反应，提高用药的安全性。
为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：
一种卡前列素氨丁三醇注射液，含有作为活性成分的卡前列素氨丁三醇以及稳定剂、抗氧剂、络合剂、缓冲液；其特征在于，所述稳定剂为海藻糖和脯氨酸；所述抗氧剂为EDTA二钠、苯甲酸钠和硫代硫酸钠；所述络合剂为二乙基二硫代氨基甲酸钠；所述缓冲液为柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液。
优选地，上述卡前列素氨丁三醇注射液中，每1000支注射液，由以下配比的组分制成：
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计)0.25g；海藻糖3-6g；脯氨酸1-3g；；EDTA二钠0.05-0.2g；苯甲酸钠0.05-0.2g；硫代硫酸钠0.05-0.2g；二乙基二硫代氨基甲酸钠0.2-0.5g；摩尔比为1:4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml；溶液pH值为7.0-7.5。
更优选地，上述卡前列素氨丁三醇注射液中，每1000支注射液，由以下配比的组分制成：
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计)0.25g；海藻糖5g；脯氨酸2g；EDTA二钠0.1g；苯甲酸钠0.1g；硫代硫酸钠0.1g；二乙基二硫代氨基甲酸钠0.3g；摩尔比为1:4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml；溶液pH值为7.0-7.3。
本发明人在该产品的研制过程中，发现处方对卡前列素氨丁三醇注射液的质量稳定性影响较大。经过大量对比试验，我们惊奇地发现，通过往处方中加入海藻糖、脯氨酸、EDTA二钠、苯甲酸钠、硫代硫酸钠、二乙基二硫代氨基甲酸钠，并且使用柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液，可以提高卡前列素氨丁三醇注射液的稳定性。同时，如果在制备工艺中通过二次过滤和二次充氮分装制得产品，则可以进一步提高卡前列素氨丁三醇注射液的质量稳定性。
在试验中，本发明人发现通过向处方中添加稳定剂海藻糖和脯氨酸，能明显提高卡前列素氨丁三醇注射液的质量稳定性。海藻糖是非还原性糖，在与氨基酸共存时，不会产生美拉德反应，不褐变，它是天然双糖中最稳定的糖，自身性质非常稳定，对多种生物活性物质具有神奇的保护作用。脯氨酸是一种水溶性最好的氨基酸，它是一种很好的渗透调节物质，能够稳定生物大分子结构，调节细胞氧化还原。
在试验中，本发明人还发现通过向处方中添加抗氧剂EDTA二钠、苯甲酸钠和硫代硫酸钠，不仅有效抑制了细菌的生长，使产品具有内在的抵抗微生物污染的能力，而且它们三者合用的话能够产生协同作用，显著提高了卡前列素氨丁三醇注射液的质量稳定性，大大减少了杂质的产生。
在试验中，本发明人还发现通过向处方中添加络合剂二乙基二硫代氨基甲酸钠，对卡前列素氨丁三醇注射液的质量稳定性也有提高。虽然EDTA二钠也有络合金属离子的作用，但二乙基二硫代氨基甲酸钠的金属离子络合能力更强，特别是对Cu2+的检测灵敏度非常高，即使有极微量的Cu2+存在，也会完全和这一部分Cu2+结合，清除整个制剂环境的游离Cu2 +，杜绝卡前列素氨丁三醇被Cu2+氧化这一降解途径，从而提高制剂的稳定性。
在试验中，本发明使用了柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液，使制得的溶液pH值保持在7.0-7.5，波动范围极小，且不会随着放置时间而变化，而卡前列素氨丁三醇在pH7.0-8.0的溶液中最稳定，所以使用该体系的缓冲液保证了药品的稳定性。
在试验中，由于常规制备方法中灭菌温度高、时间长，会使主药含量下降，有关物质增加，本发明的装量为1ml，灌装前使用0.22μm除菌滤膜过滤，经过两次除菌过滤，试验证明，产品无菌符合规定。本发明还在卡前列素氨丁三醇注射液分装过程中采用二次充氮，即灌装前给空安瓿瓶充氮气，装入药液后再冲氮气，有效防止注射液被氧化，保持产品的稳定性。
本发明进一步公开了所述卡前列素氨丁三醇注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)CO2饱和的注射用水的配制：向注射用水中通入CO2至饱和，同时控制CO2饱和的注射用水的温度在40℃以下，CO2饱和的注射用水的pH为5.0-6.5；
(2)pH缓冲液的配制：使用上述配制的CO2饱和的注射用水，按摩尔比为1:4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠配制pH缓冲液；
(3)卡前列素氨丁三醇溶液的配制：将处方量的海藻糖、脯氨酸、EDTA二钠、苯甲酸钠、硫代硫酸钠、二乙基二硫代氨基甲酸钠、卡前列素氨丁三醇依次加入上述配制的pH缓冲液中混合溶解；
(4)向上述混合溶液中加入针用活性炭，搅拌5-20min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22μm的除菌滤膜精滤；
(5)在无菌条件下分装，在分装前给空瓶充氮气，装入药液后再充氮气。
其中，本发明的卡前列素氨丁三醇注射液，所述步骤(4)中针用活性炭的加入量为每升混合溶液加入0.2-1.0g。
其中，本发明的卡前列素氨丁三醇注射液，所述步骤(2)中柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液的配制方法如下：称取柠檬酸氢二钠13g，柠檬酸三钠60g溶解于1000mlCO2饱和的注射用水中，搅拌溶解即得。
其中，本发明的卡前列素氨丁三醇注射液，溶液pH值为7.0-7.5。
本发明注射液的优点与积极效果：
1.本发明注射液处方中添加了稳定剂海藻糖和脯氨酸，两者合用能明显提高卡前列素氨丁三醇注射液的质量稳定性。
2.本发明注射液处方中添加了抗氧剂EDTA二钠、苯甲酸钠和硫代硫酸钠，不仅有效抑制了细菌的生长，使产品具有内在的抵抗微生物污染的能力，而且它们三者之间产生协同作用，显著提高了卡前列素氨丁三醇注射液的质量稳定性，大大减少了杂质的产生。
3.本发明注射液处方中添加了络合剂二乙基二硫代氨基甲酸钠，它有较强的金属离子络合能力，特别是对Cu2+的检测灵敏度非常高，即使有极微量的Cu2+存在，也会完全和这一部分Cu2+结合，清除整个制剂环境的游离Cu2+，杜绝卡前列素氨丁三醇被Cu2+氧化这一降解途径，从而提高制剂的稳定性。
4.本发明处方中采用柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠溶液为缓冲盐溶液，使制得的溶液pH值保持在7.0-7.5，在放置过程中pH波动范围极小，可保证样品在有效期内pH值合格，从而保证产品质量更加稳定。
5.本发明所制备的卡前列素氨丁三醇注射液为小容量注射液，主药卡前列素氨丁三醇对热稳定性较差，常规制备方法中灭菌温度高、时间长，会使主药含量下降，有关物质增加，本发明的装量为1ml，灌装前使用0.22μm除菌滤膜过滤，经过两次除菌过滤，试验证明，产品无菌符合规定。本发明所提供的灭菌方法，可降低成品中因高温灭菌产生杂质的量，同时在工业化生产中可减少能耗，简化生产过程。
6.本发明所提供的卡前列素氨丁三醇注射液分装过程采用二次充氮，灌装前给空安瓿瓶充氮气，装入药液后再冲氮气，有效防止注射液被氧化，保持产品的稳定性。
7.本发明采用特定的处方和制备工艺来生产卡前列素氨丁三醇注射液，显著提高了药物的质量稳定性，大大降低了杂质的产生，特别是能明显地降低15位碳上的手性异构体和5、6位反式异构体这两种主要杂质的生成，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，从而减少了药物的不良反应，提高了用药的安全性。
8.本发明所得产品制备工艺简便，生产成本低，无需特殊设备，过程易于控制，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面的实施例用于说明和理解本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
以下实施例中采用的卡前列素氨丁三醇，依据活性成分卡前列素计算，处方中每单位剂量含相当于卡前列素250μg的卡前列素氨丁三醇，使用规格剂量为250μg/1.0ml/瓶,采用2ml安瓿瓶灌装。
实施例1：
采用表1中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表1：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 3g 稳定剂
脯氨酸 1g 稳定剂
EDTA二钠 0.05g 抗氧剂
苯甲酸钠 0.05g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.05g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.2g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：
(1)CO2饱和的注射用水的配制：向注射用水中通入CO2至饱和，同时控制CO2饱和的注射用水的温度在40℃以下，CO2饱和的注射用水的pH为5.0-6.5；
(2)pH缓冲液的配制：称取柠檬酸氢二钠13g，柠檬酸三钠60g溶解于1000mlCO2饱和的注射用水中，搅拌溶解即得；
(3)卡前列素氨丁三醇溶液的配制：将处方量的海藻糖、脯氨酸、氨丁三醇、EDTA二钠、苯甲酸钠、硫代硫酸钠、二乙基二硫代氨基甲酸钠、卡前列素氨丁三醇依次加入上述配制的pH缓冲液中混合溶解；
(4)向上述混合溶液中加入0.5g针用活性炭，搅拌5-20min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22μm的除菌滤膜精滤；
(5)在无菌条件下分装，在分装前给空瓶充氮气，装入药液后再充氮气。
实施例2：
采用表2中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表2：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
EDTA二钠 0.1g 抗氧剂
苯甲酸钠 0.1g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
实施例3：
采用表3中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表3：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 6g 稳定剂
脯氨酸 3g 稳定剂
EDTA二钠 0.2g 抗氧剂
苯甲酸钠 0.2g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.2g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.5g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例1：
采用表4中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表4：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
EDTA二钠 0.1g 抗氧剂
苯甲酸钠 0.1g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例2：
采用表5中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表5：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
脯氨酸 2g 稳定剂
EDTA二钠 0.1g 抗氧剂
苯甲酸钠 0.1g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例3：
采用表6中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表6：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
EDTA二钠 0.1g 抗氧剂
苯甲酸钠 0.1g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例4：
采用表7中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表7：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例5：
采用表8中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表8：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
EDTA二钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例6：
采用表9中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表9：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
苯甲酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例7：
采用表10中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表10：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
硫代硫酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例8：
采用表11中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表11：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
苯甲酸钠 0.1g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例9：
采用表12中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表12：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
EDTA二钠 0.1g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例10：
采用表13中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表13：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
EDTA二钠 0.1g 抗氧剂
苯甲酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例11：
采用表14中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表14：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
EDTA二钠 0.1g 抗氧剂
苯甲酸钠 0.1g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.1g 抗氧剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。
对比实施例12：
采用表15中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表15：
Figure BDA0002690546320000131
Figure BDA0002690546320000141
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备，溶剂由柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液换成注射用水。
对比实施例13：
采用表16中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表16：
成分 1000瓶配方量 作用
卡前列素氨丁三醇(按卡前列素计) 0.25g 活性成分
海藻糖 5g 稳定剂
脯氨酸 2g 稳定剂
EDTA二钠 0.1g 抗氧剂
苯甲酸钠 0.1g 抗氧剂
硫代硫酸钠 0.1g 抗氧剂
二乙基二硫代氨基甲酸钠 0.3g 络合剂
柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液 1000ml 溶剂
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。主要区别在于步骤(4)的二次过滤除菌改成高温灭菌。
对比实施例14：
采用表17中列出的成分制备卡前列素氨丁三醇注射液(250μg/1.0ml/瓶，1000瓶)。
表17：
Figure BDA0002690546320000142
Figure BDA0002690546320000151
制备工艺：参照实施例1的配制方法制备。主要区别在于步骤(5)的分装过程不采用二次充氮。
试验例一、卡前列素氨丁三醇注射液的稳定性试验
分别对各实施例、对比例制得的卡前列素氨丁三醇注射液与市售品(商品名：欣母沛)进行加速稳定性考察。
1.样品加速条件：将样品置于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置，于加速试验6个月后取样进行有关物质和含量的检测。
2.测定方法：
1)含量测定方法，照高效液相色谱法(中国药典2015通则0512)测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH2.5)(取磷酸二氢钠二水物2.44g，加水1000ml溶解，用磷酸调节pH值至2.5)(24∶76)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为200nm。理论板数按卡前列素氨丁三醇峰计不低于1500。配制每1ml中约含卡前列素250μg的对照品溶液，将供试品和对照品各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，并将结果乘以0.7526，即得。
2)有关物质测定方法，照高效液相色谱法(中国药典2015通则0512)测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱4.6*150mm，填料5μm)；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH2.5)(取磷酸二氢钠二水物2.44g，加水1000ml溶解，用磷酸调节pH值至2.5)(24∶76)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为200nm。取本品作为供试品溶液，精密量取供试品溶液1ml至100ml容量瓶中，加乙腈-水(24∶76)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。将供试品和对照品各100μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按1％对照法进行计算。
3.稳定性数据比较：见表18。
表18稳定性数据比较表：
Figure BDA0002690546320000161
由表18结果可知，本发明实施例1～3制得的卡前列素氨丁三醇注射液的质量稳定性更好，在加速考察过程中所产生的杂质量更少，特别是明显地降低了15位碳上的手性异构体和5、6位反式异构体这两种主要杂质的生成。由对比例1～3的结果可知，通过添加海藻糖和脯氨酸能显著提高主药卡前列素氨丁三醇的稳定性，使得产生的杂质量更少，仅加入其中的一种或者不加都会影响其效果；由对比例4～10的结果可知，通过添加抗氧剂EDTA二钠、苯甲酸钠和硫代硫酸钠可以明显提高产品的质量稳定性，使得杂质的产生量更少，联合使用后它们三者之间会产生协同作用，效果更好；由对比例11的结果可知，通过添加络合剂二乙基二硫代氨基甲酸钠也能在一定程度上提高产品的稳定性；由对比例12的结果可知，通过采用柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠溶液为缓冲盐溶液，可以保证产品质量更加稳定，在放置过程中产生的杂质量更少；由对比例13的结果可知，经过高温灭菌的产品在放置过程中不稳定，故采用无菌过滤的除菌方法效果更好；由对比例14的结果可知，通过采用二次充氮灌装工艺，可以有效防止注射液被氧化，使得产生的杂质量更少；由市售品的结果可知，本发明产品比市售品拥有更好的长期稳定性，本发明通过特定的处方和制备工艺，特别是能明显地降低15位碳上的手性异构体和5、6位反式异构体这两种主要杂质的生成。
试验例二、卡前列素氨丁三醇注射液的pH稳定性考察试验
分别对各实施例、对比例12制得的卡前列素氨丁三醇注射液与市售品进行加速稳定性考察。
样品加速条件：将样品置于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置，于加速试验1、2、3、6个月后取样进行溶液pH的检测。
表19产品pH稳定性考察结果表：
Figure BDA0002690546320000171
Figure BDA0002690546320000181
由表19结果可知，本发明实施例1～3制得的卡前列素氨丁三醇注射液的pH值保持在7.0-7.5，在放置过程中pH波动范围极小，可保证样品在有效期内pH值合格，从而保证产品质量更加稳定。由对比例9的结果可知，处方中不使用缓冲液的话溶液pH会随着放置时间而变化，不利于产品的稳定性；由市售品的结果可知，本发明产品比市售品具有更好的pH稳定性，对产品的质量把控更好。
试验例三、卡前列素氨丁三醇注射液的重金属检测试验
按实施例2处方分别制成三批样品，与市售品同步进行重金属含量的检测。
表20产品重金属含量检测结果表：
Figure BDA0002690546320000182
由表20结果可知，按本发明实施例2处方工艺制得的三批卡前列素氨丁三醇注射液的重金属杂质含量明显优于对比例11，说明添加络合剂二乙基二硫代氨基甲酸钠能更好的控制重金属水平，而且实施例2的重金属杂质含量少于已经上市的产品，质量更优，临床用药风险更小。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (3)

1.一种卡前列素氨丁三醇注射液，其特征在于，每1000支注射液，由以下配比的组分制成：按卡前列素计卡前列素氨丁三醇为0.25g；海藻糖3-6g；脯氨酸1-3g；EDTA二钠0.05-0.2g；苯甲酸钠0.05-0.2g；硫代硫酸钠0.05-0.2g；二乙基二硫代氨基甲酸钠0.2-0.5g；摩尔比为1:4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml；溶液pH值为7.0-7.5； 具体制备方法包括以下步骤：
（1）CO2饱和的注射用水的配制：向注射用水中通入CO2至饱和，同时控制CO2饱和的注射用水的温度在40℃以下，CO2饱和的注射用水的pH为5.0-6.5；
（2）pH缓冲液的配制：使用上述配制的CO2饱和的注射用水，按摩尔比为1:4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠配制pH缓冲液；
（3）卡前列素氨丁三醇溶液的配制：将处方量的海藻糖、脯氨酸、EDTA二钠、苯甲酸钠、硫代硫酸钠、二乙基二硫代氨基甲酸钠、卡前列素氨丁三醇依次加入上述配制的pH缓冲液中混合溶解；
（4）向上述混合溶液中加入针用活性炭，搅拌5-20min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22μm的除菌滤膜精滤；
（5）在无菌条件下分装，在分装前给空瓶充氮气，装入药液后再充氮气。
2.如权利要求1中所述的卡前列素氨丁三醇注射液，其特征在于，每1000支注射液，由以下配比的组分制成：按卡前列素计卡前列素氨丁三醇为0.25g；海藻糖5g；脯氨酸2g；EDTA二钠0.1g；苯甲酸钠0.1g；硫代硫酸钠0.1g；二乙基二硫代氨基甲酸钠0.3g；摩尔比为1:4的柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml；溶液pH值为7.0-7.3。
3.如权利要求1中所述的卡前列素氨丁三醇注射液，其特征在于，所述步骤（4）中针用活性炭的加入量为每升混合溶液加入0.2-1.0g。
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