CN115869255A - 一种呋塞米注射液的组成及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种呋塞米注射液的组成及制备方法，处方由呋塞米、氯化钠、聚乙二醇、大豆球蛋白碱性多肽和注射用水组成，其中大豆球蛋白碱性多肽用量为7.5‑10 mg/ml。本发明公开的呋塞米注射液组成简单，质量稳定，制备工艺简便高效，无需高温灭菌，制得成品杂质水平低，安全性良好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种呋塞米注射液及其制备方法。
背景技术
呋塞米(furosemide)化学名为2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸。
化学结构式：
分子式：C12H11ClN2O5S
分子量：330.74
呋塞米(Furosemide)是一种快速高效利尿药，其利尿作用机制是抑制髓袢升支粗段髓质和皮质部以及远端肾小管对电解质的重吸收，抑制近端肾小管对Na+、Cl-的重吸收，导致肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl-排泄增多，产生利尿作用。通常成人静脉注射或静脉滴注，每日一次20mg。目前上市剂型主要为片剂、注射液和口服溶液剂。
呋塞米注射液是一种强效利尿剂，主要适用于以下情况：
(1)水肿性疾病：包括充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病(肾炎、肾病及各种原因所致的急、慢性肾功能衰竭)，尤其是应用其他利尿药效果不佳时，应用本类药物仍可能有效，与其他药物合用治疗急性肺水肿和急性脑水肿等；
(2)高血压：在高血压的阶梯疗法中，不作为治疗原发性高血压的首选药物，但当噻嗪类药物疗效不佳，尤其当伴有肾功能不全或出现高血压危象时，本类药物尤为适用；
(3)预防急性肾功能衰竭：用于各种原因导致肾脏血流灌注不足，例如失水、休克、中毒、麻醉意外以及循环功能不全等，在纠正血容量不足的同时及时应用，可减少急性肾小管坏死的机会；
(4)高钾血症及高钙血症；
(5)稀释性低钠血症尤其是当血钠浓度低于120mmol/L时；
(6)抗利尿激素分泌过多症(SIADH)；
(7)急性药物毒物中毒：如巴比妥类药物中毒等。
原料呋塞米，在强碱条件下才能稳定，根据专利CN 103371967A，呋塞米注射液处方为：呋塞米20g，10％(质量浓度)氢氧化钠30ml，盐酸适量，无水亚硫酸钠4g，注射用水加至2000ml。呋塞米注射液的生产工艺为：在配制容器中加入2/3的注射用水；将处方量的10％NaOH溶液加入配料罐中，呋塞米原料在搅拌下逐步加入，使呋塞米全部溶解，必要时可加温助溶；将9％(体积浓度)盐酸溶液在搅拌下缓慢滴入，测pH值应在9.1～9.4。必要时用10％(质量浓度)氢氧化钠或9％(体积浓度)盐酸调节pH；将无水亚硫酸钠加入上述溶液中，搅拌溶解；添加注射用水至配制总量，搅匀；药液经0.45μm、0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；灌封，安瓿内通N2；100℃30分钟灭菌。
又例如专利CN 103156809A，呋塞米注射液处方为：甲硫氨酸、氯化钠、聚乙二醇400和氢氧化钠。呋塞米注射液的生产工艺为：取适量注射用水加入容器中，加入处方量的10％氢氧化钠溶液，加入呋塞米搅拌使完全溶解，加入甲硫氨酸、氯化钠搅拌使完全溶解，加入聚乙二醇400，搅拌15分钟，用10％氢氧化钠溶液调节pH至9.3～9.5，加水至全量，加0.1％(W/V)活性炭搅拌吸附15分钟，取样化验合格后，过滤、灌封、灭菌、灯检、包装即得呋塞米注射液。
可以看出现有的处方中为了使得原料药呋塞米充分溶解，使用了大量强碱性溶液，并进行了高温灭菌，这增加了药品生产过程中玻璃脱片的风险。
玻璃作为硅酸盐无机类材料，是各种性能最稳定的材料之一，且光洁透明，适宜药品的包装贮存和保质。同时，相对于其他材料，玻璃价格较低廉。近年来，我国的药用玻璃工业及产品得到了长足的发展，已成为药品包装领域的主要包装材料之一。玻璃虽具有以上优点，但也存在一个主要缺点：在特定条件下会有玻璃薄片从玻璃容器的内表面脱落，直接进入到溶液中形成玻屑，有时肉眼难以觉察。在过去的几年中，注射药物中存在玻屑的问题日益增多，已引发了全球范围内诸多产品的召回事件。如2020年美国FDA官网公布16起注射剂召回事件，其中由于发现微粒物质、安瓿瓶破裂等可能与玻璃容器有关的召回共有8起，给企业和社会都造成了巨大损失。
美国FDA向药品生产企业发布的关于某些注射药物中可能会形成玻璃脱片的公告中提到，尽管尚没有与玻璃脱片直接相关的不良事件被报告，但静脉注射用药物中存在的这些玻璃薄片可能会导致血栓和其他血管事件(如静脉炎)的发生；对于皮下接种，脱片可能导致异物肉芽肿的发生、局部注射部位反应和免疫原性的增加。
碱性溶液及高温灭菌均会增加玻璃脱片的风险。因为在碱性溶液中，OH-集中在玻璃表面，并吸附玻璃中的各种阳离子。同时OH-离子也能直接破坏硅氧骨架，使Si-O键断裂，最后变成硅酸离子，或与吸附在玻璃表面上的阳离子形成硅酸盐，并逐渐溶解于碱液中。当超过了溶解限度，就会生成肉眼看不见的微粒。碱对玻璃的侵蚀过程不会生成硅胶保护膜，所以侵蚀会不断进行下去。而玻璃的化学稳定性会随温度和压力的升高而剧烈变化。100℃以下时，温度每升高10℃，侵蚀介质对玻璃的浸提速度增加50％～250％；100℃以上时(如在高压蒸汽灭菌锅中)，侵蚀作用始终是剧烈的。当压力提高到2.94～9.80MPa时，化学性能较好的玻璃也能在短时间内受到剧烈破坏；与此同时，大量硅的氧化物会转入到溶液中。
脱片问题的存在，直接影响了产品的安全性和合格率。为了使呋塞米注射液在质量上有进一步的提高，保证人民用药安全，故亟需寻找一种碱性材料，既能保证呋塞米的溶解性，又能降低脱片的风险。
发明内容
本发明的主要目的在于克服呋塞米注射液现有技术方案的不足，提供一种安全有效的碱性材料。本发明还提供该注射液的处方和具体工艺制备方法，该工艺简单高效，易于规模化生产。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种呋塞米注射液，其特征为处方组成中含有大豆球蛋白碱性多肽。
呋塞米注射液的处方组成为：呋塞米、氯化钠、大豆球蛋白碱性多肽、聚乙二醇和注射用水。
大豆球蛋白碱性多肽的用量优选7.5-10mg/ml，更优选8-9mg/ml，进一步优选8.5mg/ml。
本发明呋塞米注射液的制备方法包括如下步骤：
取总配液体积80％量的注射用水，加入处方量的氯化钠和聚乙二醇，50℃水浴搅拌条件下加入大豆球蛋白碱性多肽，使大豆球蛋白碱性多肽溶解，然后加入呋塞米，搅拌使呋塞米完全溶解，冷却至室温，加注射用水定容至足量。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤进入暂存罐，过滤后药液充氮气熔封、灭菌即得。
本发明所述的呋塞米、氯化钠、聚乙二醇和大豆球蛋白碱性多肽均市售可得。
大豆球蛋白碱性多肽应用于本发明产品中，可有效溶解呋塞米，且大豆球蛋白碱性多肽具有抗菌性能，减少产品高温灭菌脱片的风险。值得一提的是，本发明涉及的制备工艺所需设备均为业内注射液生产常用设备，实用性高。
下面就本发明的思路简要进行描述：
鉴于呋塞米注射液生产过程中，强碱性条件和高温灭菌条件下存在玻璃脱片的问题，对产品安全存在隐患。
介于此，发明人考虑大豆球蛋白碱性多肽、氢氧化钾、季氨碱和碳酸氢钠四种碱性材料，与现有处方中的氢氧化钠，比较所制得注射液的质量指标。
试验结果表明，部分碱性材料的加入能够使得呋塞米溶解。但是其中，氢氧化钠灭菌组和季氨碱组因碱性太强，存在脱片问题；氢氧化钾灭菌组总杂含量高；碳酸氢钠组溶解性低，原料未能完全溶解。故优选出大豆球蛋白碱性多肽，作为本方案的碱性材料，对呋塞米注射液的杂质水平及安全性有较好的提升。
大豆球蛋白碱性肽(GBP)是从大豆球蛋白中分离提取的一种碱性多肽，属于阳离子肽，其分子量将近20KDa，是通过断裂酸性多肽与碱性多肽之间的二硫键后，通过等电点沉淀法从大豆球蛋白中提取得到的一类多肽物质。GBP具有很好的热稳定性、安全性和抗菌性，且对人体胚胎肾细胞无毒性。研究人员发现，除了具有一般蛋白质的营养价值外，多肽类物质对人体还具有非常重要的不可替代的生理调节作用，如抗氧化、降血脂、抗癌等作用。
大豆球蛋白碱性肽可应用于食品行业，是一种天然防腐剂，天然防腐剂具有很多优点，如对高等动物正常细胞基本无毒副作用、水溶性良好、抗菌性好且不易产生耐药性。
大豆球蛋白碱性多肽其不但可以溶解呋塞米，而且更安全，常被用到食品行业，用作是食品添加剂，因其良好的抗菌性能，应用到注射剂中，能够起到很好的抗菌作用，为了得到大豆球蛋白碱性多肽最适合的用量，进一步试制多个方案进行筛选。
试验结果表明，大豆球蛋白碱性多肽采用7.5-10mg/ml用于呋塞米注射液中，配液的溶解时间短，能有效地增加呋塞米注射液的溶解性，总杂含量低。优选处方为：呋塞米20g，氯化钠3g，聚乙二醇200ml，大豆球蛋白碱性多肽7.5-10mg/ml；更优选呋塞米20g，氯化钠3g，聚乙二醇200ml，大豆球蛋白碱性多肽8-9mg/ml；最优选呋塞米20g，氯化钠3g，聚乙二醇200ml，大豆球蛋白碱性多肽8.5mg/ml。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。
实施例1
每2000mL呋塞米注射液：
| 呋塞米 | 20g |
| 氯化钠 | 3g |
| 聚乙二醇 | 200ml |
| 大豆球蛋白碱性多肽 | 15g |
| 注射用水加至 | 2000mL |
取总配液体积80％量的注射用水，加入处方量的氯化钠和聚乙二醇，50℃水浴搅拌条件下加入大豆球蛋白碱性多肽，使大豆球蛋白碱性多肽溶解，然后加入呋塞米，搅拌使呋塞米完全溶解，冷却至室温，加注射用水定容至足量。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤，过滤后药液充氮气熔封、灭菌，即得。
实施例2
每2000mL呋塞米注射液：
| 呋塞米 | 20g |
| 氯化钠 | 3g |
| 聚乙二醇 | 200ml |
| 大豆球蛋白碱性多肽 | 16g |
| 注射用水加至 | 2000mL |
取总配液体积80％量的注射用水，加入处方量的氯化钠和聚乙二醇，50℃水浴搅拌条件下加入大豆球蛋白碱性多肽，使大豆球蛋白碱性多肽溶解，然后加入呋塞米，搅拌使呋塞米完全溶解，冷却至室温，加注射用水定容至足量。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤进入暂存罐，过滤后药液充氮气熔封、灭菌即得。
实施例3
每2000mL呋塞米注射液：
| 呋塞米 | 20g |
| 氯化钠 | 3g |
| 聚乙二醇 | 200ml |
| 大豆球蛋白碱性多肽 | 17g |
| 注射用水加至 | 2000mL |
取总配液体积80％量的注射用水，加入处方量的氯化钠和聚乙二醇，50℃水浴搅拌条件下加入大豆球蛋白碱性多肽，使大豆球蛋白碱性多肽溶解，然后加入呋塞米，搅拌使呋塞米完全溶解，冷却至室温，加注射用水定容至足量。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤进入暂存罐，过滤后药液充氮气熔封，即得。
实施例4
每2000mL呋塞米注射液：
| 呋塞米 | 20g |
| 氯化钠 | 3g |
| 聚乙二醇 | 200ml |
| 大豆球蛋白碱性多肽 | 18g |
| 注射用水加至 | 2000mL |
取总配液体积80％量的注射用水，加入处方量的氯化钠和聚乙二醇，50℃水浴搅拌条件下加入大豆球蛋白碱性多肽，使大豆球蛋白碱性多肽溶解，然后加入呋塞米，搅拌使呋塞米完全溶解，冷却至室温，加注射用水定容至足量。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤进入暂存罐，过滤后药液充氮气熔封，即得。
实施例5
每2000mL呋塞米注射液：
| 呋塞米 | 20g |
| 氯化钠 | 3g |
| 聚乙二醇 | 200ml |
| 大豆球蛋白碱性多肽 | 19g |
| 注射用水加至 | 2000mL |
取总配液体积80％量的注射用水，加入处方量的氯化钠和聚乙二醇，50℃水浴搅拌条件下加入大豆球蛋白碱性多肽，使大豆球蛋白碱性多肽溶解，然后加入呋塞米，搅拌使呋塞米完全溶解，冷却至室温，加注射用水定容至足量。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤进入暂存罐，过滤后药液充氮气熔封，即得。
实施例6
每2000mL呋塞米注射液：
| 呋塞米 | 20g |
| 氯化钠 | 3g |
| 聚乙二醇 | 200ml |
| 大豆球蛋白碱性多肽 | 20g |
| 注射用水加至 | 2000mL |
取总配液体积80％量的注射用水，加入处方量的氯化钠和聚乙二醇，50℃水浴搅拌条件下加入大豆球蛋白碱性多肽，使大豆球蛋白碱性多肽溶解，然后加入呋塞米，搅拌使呋塞米完全溶解，冷却至室温，加注射用水定容至足量。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤进入暂存罐，过滤后药液充氮气熔封，即得。
实施例7
采用本发明的技术方案实施例1-6的处方工艺，制备的产品，各项质量指标均符合规定。
实施例7
根据《中国药典》2020年版四部附录9001“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，对最优组合的实施例3制得样品进行稳定性试验考察：
加速试验：将样品，置于温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。
长期试验：将样品，置于温度30℃、相对湿度60％的中间条件下放置，分别于第6、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。
稳定性试验结果表明，呋塞米注射液加速试验6月与长期试验12月后，各项质量均符合规定，本发明技术方案制备的呋塞米注射液质量稳定可控。
Claims (6)
1.一种呋塞米注射液的组成及其制备方法，其特征在于处方由呋塞米、氯化钠、聚乙二醇、大豆球蛋白碱性多肽和注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的呋塞米注射液，其特征在于处方中含有大豆球蛋白碱性多肽。
3.根据权利要求1所述的大豆球蛋白碱性多肽，其特征在于用量为7.5-10 mg/ml。
4.根据权利要求1所述的大豆球蛋白碱性多肽，其特征在于用量为8-9 mg/ml。
5.根据权利要求1所述的大豆球蛋白碱性多肽，其特征在于用量为8.5 mg/ml。
6.根据权利要求1所述的呋塞米注射液，其完整的制备过程包括以下步骤：取总配液体积80%量的注射用水，加入处方量的氯化钠和聚乙二醇，50℃水浴搅拌条件下加入大豆球蛋白碱性多肽，使大豆球蛋白碱性多肽溶解，然后加入呋塞米，搅拌使呋塞米完全溶解，冷却至室温，加注射用水定容至足量，药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤，过滤后药液充氮气熔封、灭菌即得。
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