CN113230211A - 一种含有新型抗氧化剂的法莫替丁注射液的处方组成及其制备方法 - Google Patents

一种含有新型抗氧化剂的法莫替丁注射液的处方组成及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有新型抗氧化剂的法莫替丁注射液的处方组成及其制备方法，其处方组成为法莫替丁、乳酸、组氨酸二肽、烟酰胺、甘露醇、乳酸钠溶液和注射用水。其中组氨酸二肽用量为1.3g，加入组氨酸二肽后，法莫替丁注射液pH值更稳定，本发明公开的法莫替丁注射液质量稳定，无菌保证水平高、临床应用配伍相容性好，本发明同时提供法莫替丁注射液的处方和工艺制备方法，该工艺简便高效，质量可控。

Description

一种含有新型抗氧化剂的法莫替丁注射液的处方组成及其制 备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种含有新型抗氧化剂的法莫替丁注射液的处方组成及其制备方法。
背景技术
法莫替丁，分子式：C8H15N7O2S3，分子量：337.45，化学名称为：3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰基丙脒，结构式如附图1所示，法莫替丁是一种有效的组胺H2受体拮抗剂，广泛用于治疗和治疗预防消化性溃疡。作为第三代H2受体拮抗剂，其抑制胃酸分泌能力较雷尼替丁强7.5倍，较西咪替丁强40倍，治疗消化性溃疡和上消化道出血的效果亦优于雷尼替丁和西咪替丁。
法莫替丁注射液，规格20mg(2ml)，10mg(1ml)，于2005年2月23日在日本(PMDA)上市，持证商为LTLファーマ株式会社，且目前收载于国家药监局发布的仿制药参比制剂目录第二十批，序号：7；处方组成包括如下：法莫替丁，烟酰胺，维生素C，D-甘露醇，乳酸，pH调节剂。在长期放置条件下，由于维生素C(抗氧化剂)不稳定，易降解，会导致产品pH变化大，且有关物质含量会升高，质量不稳定，对临床用药存在一定风险性。
发明内容
对此，为克服参比制剂原研处方的弊端和现有技术方案的不足，本发明的主要目的是提供一种含有新型抗氧化剂的法莫替丁注射液的处方组成及其制备方法，该工艺简便高效、易于规模化生产。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种含有新型抗氧化剂的法莫替丁注射液的处方组成及其制备方法，其特征是每1000ml注射液的组方为：法莫替丁12g，乳酸2.2g，烟酰胺60g，甘露醇25g，乳酸钠溶液1.5g，新型抗氧化剂0.8-2.0g，其余为注射用水。
优选每1000ml注射液的组方为：法莫替丁12g，乳酸2.2g，烟酰胺60g，甘露醇25g，乳酸钠溶液1.5g，新型抗氧化剂1.1-1.5g，其余为注射用水。
最优选组方为：法莫替丁12g，乳酸2.2g，烟酰胺60g，甘露醇25g，乳酸钠溶液1.5g，新型抗氧化剂1.3g，其余为注射用水。
上述优选pH调节剂是组氨酸二肽。
本发明法莫替丁注射液的制备方法包括如下步骤：
按处方称取原料和辅料，备用；取处方量约80％的注射用水(35℃以下)，充氮气，加入乳酸混合均匀，后加入处方量的组氨酸二肽，充氮并搅拌，再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，加入处方量烟酰胺，充氮搅拌，最后加入处方量甘露醇，以注射用水定容至1000ml；加入处方量乳酸钠溶液，充氮搅拌，调节pH为5.9～6.2。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤，检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。
该所述的注射用水定容后采用0.45μm粗过滤器和0.22μm滤膜过滤。
上述新型抗氧化剂应用于本发明产品中，防氧化，同时保证pH稳定性，与原研处方下药学研究结果比对，新型抗氧化剂-组氨酸二肽的加入可以提高法莫替丁注射液的pH稳定性，降低产品有关物质含量，产品质量更稳定。在进行影响因素(光照，高温)以及加速，长期试验，并未产生较高的降解杂质，pH不会有下降趋势，趋于稳定优势。本发明涉及的制备工艺所需设备均为注射剂生产厂家基本设备，工艺简便。
下面就本发明的思路和抗氧化剂的筛选过程，简要进行描述。
一、抗氧化剂的筛选
原研处方中的抗氧化剂为维生素C，维生素C受热易分解，维生素C含量降低，处方不稳定，导致pH体系不稳定，有关物质含量增加，对此，发明人通过对四种水溶性抗氧化剂维生素C，茶多酚，植酸，组氨酸二肽的筛选，比较所制得的法莫替丁注射液的质量指标(有关物质，含量，pH)，确定加入新型抗氧化剂组氨酸二肽后，自研产品的稳定性优于原研参比制剂，质量结果见表1所述。
表1抗氧化剂筛选结果
Figure BDA0003130659260000021
Figure BDA0003130659260000031
试验结果表明，氧化剂对产品质量的稳定作用，组氨酸二肽>维生素C>植酸>茶多酚，且使用植酸，茶多酚的处方，总杂含量偏高，pH高于标准范围值。但含有组氨酸二肽的处方，产品经过121℃15min的热压灭菌后，含量和杂质的检测结果均优于原研处方，质量指标均符合规定。
肌肽，学名β-丙氨酰-L-组氨酸(结构式见附图2)，鹅肌肽，学名β-丙氨酰-L-组氨酸(结构式见附图3)是天然存在于脊椎动物体内的一类组氨酸二肽，具有水溶性和较强的热稳定性，具有显著的抗氧化能力，缓冲生理pH的作用，减少因体系pH的变化而产生的脂过氧化。肌肽在食品工业上已用作天然的抗氧化剂，而且这类二肽在化妆品和医药领域都有很好的发展前景，肌肽可作为自由基清除剂，金属螯合剂，并能抑制铁、血红蛋白、脂类氧化酶和单线态氧促进的脂类氧化作用，作为金属螯合剂，与金属Zn形成一种L-肌肽锌络合物(普聚瑞锌)，是由日本Hamari新药株式会社开发的新型抗溃疡药物，1994年以商品名Promac在日本上市，该药具有潜在的抗氧化、抗溃疡、抗炎症和保护胃的活性。
法莫替丁注射液适用于治疗和治疗预防消化性溃疡，组氨酸二肽的加入不仅提高了pH的稳定性，产品质量得到提升，同时作为Promac(新型抗溃疡药物)的主要有效成分之一，很大程度上对胃黏膜保护和修复起到了潜在临床作用，为了得到组氨酸二肽的最优选的用量，进一步试制多个方案进行筛选，最终筛选结果见表2。
表2不同用量的组氨酸二肽制备样品的质量指标
Figure BDA0003130659260000032
Figure BDA0003130659260000041
实施案例结果表明：组氨酸二肽含量在1.1g～1.5g时，总杂含量低，pH值在标准范围内产品含量高，优选处方为：法莫替丁12g，乳酸2.2g，烟酰胺60g，甘露醇25g，乳酸钠溶液1.5g，组氨酸二肽1.1-1.5g，注射用水1000mL；最优选处方：法莫替丁12g，乳酸2.2g，烟酰胺60g，甘露醇25g，乳酸钠溶液1.5g，组氨酸二肽1.3g，注射用水1000mL。
附图说明
附图1为法莫替丁结构式。
附图2为肌肽结构式。
附图3为鹅肌肽结构式。
具体实施方式：
通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。
实施例1
Figure BDA0003130659260000042
制备工艺：按处方称取原料和辅料，备用；取处方量约80％的注射用水(35℃以下)，充氮气，加入乳酸混合均匀，后加入0.8g组氨酸二肽，充氮并搅拌，再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，加入处方量烟酰胺，充氮搅拌，最后加入处方量甘露醇，以注射用水定容至1000ml；加入处方量乳酸钠溶液，充氮搅拌，调节pH为5.9～6.2。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤，检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。
实施例2
Figure BDA0003130659260000043
Figure BDA0003130659260000051
制备工艺：制备工艺：按处方称取原料和辅料，备用；取处方量约80％的注射用水(35℃以下)，充氮气，加入乳酸混合均匀，后加入1.1g组氨酸二肽，充氮并搅拌，再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，加入处方量烟酰胺，充氮搅拌，最后加入处方量甘露醇，以注射用水定容至1000ml；加入处方量乳酸钠溶液，充氮搅拌，调节pH为5.9～6.2。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤，检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。
实施例3
Figure BDA0003130659260000052
制备工艺：制备工艺：按处方称取原料和辅料，备用；取处方量约80％的注射用水(35℃以下)，充氮气，加入乳酸混合均匀，后加入1.3g组氨酸二肽，充氮并搅拌，再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，加入处方量烟酰胺，充氮搅拌，最后加入处方量甘露醇，以注射用水定容至1000ml；加入处方量乳酸钠溶液，充氮搅拌，调节pH为5.9～6.2。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤，检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。
实施例4
Figure BDA0003130659260000053
制备工艺：制备工艺：按处方称取原料和辅料，备用；取处方量约80％的注射用水(35℃以下)，充氮气，加入乳酸混合均匀，后加入1.5g组氨酸二肽，充氮并搅拌，再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，加入处方量烟酰胺，充氮搅拌，最后加入处方量甘露醇，以注射用水定容至1000ml；加入处方量乳酸钠溶液，充氮搅拌，调节pH为5.9～6.2。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤，检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。
实施例5
Figure BDA0003130659260000061
制备工艺：制备工艺：按处方称取原料和辅料，备用；取处方量约80％的注射用水(35℃以下)，充氮气，加入乳酸混合均匀，后加入2.0g组氨酸二肽，充氮并搅拌，再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，加入处方量烟酰胺，充氮搅拌，最后加入处方量甘露醇，以注射用水定容至1000ml；加入处方量乳酸钠溶液，充氮搅拌，调节pH为5.9～6.2。药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤，检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。
采用本发明的技术方案实施例1-5的处方工艺，制备的产品，121℃15min热压灭菌后，各项质量指标均符合规定。
表3各实施例制备样品的质量考察结果
Figure BDA0003130659260000062
实施例6
根据《中国药典》2020年版通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，对最优组合的实施例3制得样品进行稳定性试验考察(影响因素试验和加速，长期试验)。
影响因素试验1：取批号2005101样品，于60℃条件下放置30天，于第30天取样，按稳定性重点考察项目检测，结果与0天试验结果进行比较。
影响因素试验2：取批号2005101样品，于照度为5000lux的条件下放置30天，于第30天取样，按稳定性重点考察项目检测，结果与0天试验结果进行比较。
影响因素试验结果见表4所述。
加速试验：取2005101，2005102，2005103三批样品，在40℃±2℃、RH75％±5％的条件下分别放置6个月，分别于1、3、6个月取样，按稳定性重点考察项目检查，与0月试验结果进行比较。
长期试验：取2005101，2005102，2005103三批样品，在25℃±2℃、RH60％±5％的条件下分别带包装放置12个月，分别于3、6、9、12个月取样，按稳定性重点考察项目检查，与0月试验结果进行比较。
稳定性试验结果见表5。
稳定性试验结果表明，光照30天，高温30天，加速试验放置6个月和长期试验放置12个月与0天比较，参比制剂长期放置条件下，维生素C含量降低，产品主药含量有下降趋势，总杂有增大趋势，优选处方下的自制产品质量变化不明显，有关杂质含量基本无增长趋势，pH值在标准范围内，趋于稳定。各项质量均符合规定，本发明技术方案制备的法莫替丁注射液质量稳定可控。
表4影响因素试验结果
样品批号：2005101 参比批号：001
考察项目 0天 高温30天 光照30天
总杂 0.12 0.13 0.10
含量 99.8 99.7 99.9
灭菌后pH 6.1 6.0 5.9
表5法莫替丁注射液稳定性考察试验结果
Figure BDA0003130659260000071
Figure BDA0003130659260000081

Claims (5)

1.一种含有新型抗氧化剂的法莫替丁注射液的处方组成及其制备方法，其特征是每1000ml注射液的组方为：法莫替丁12g，乳酸2.2 g，烟酰胺60g，甘露醇25g，乳酸钠溶液1.5g，新型抗氧化剂0.8-2.0g，其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液，其特征是每1000ml注射液的组方为：其特征是每1000ml注射液的组方为：法莫替丁12g，乳酸2.2 g，烟酰胺60g，甘露醇25g，乳酸钠溶液1.5g，新型抗氧化剂1.1-1.5g，其余为注射用水。
3.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液，其特征是每1000ml注射液的组方为：其特征是每1000ml注射液的组方为：法莫替丁12g，乳酸2.2 g，烟酰胺60g，甘露醇25g，乳酸钠溶液1.5g，新型抗氧化剂1.3g，其余为注射用水。
4.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液，其特征是所述的新型抗氧化剂为组氨酸二肽。
5.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液，其特征在于该方法包括如下步骤：按处方称取原料和辅料，备用；取处方量约80%的注射用水（35℃以下），充氮气，加入乳酸混合均匀，后加入处方量的组氨酸二肽，充氮并搅拌，再加入处方量法莫替丁，搅拌溶解，加入处方量烟酰胺，充氮搅拌，最后加入处方量甘露醇，以注射用水定容至1000ml；加入处方量乳酸钠溶液，充氮搅拌，调节pH为5.9～6.2，药液经0.45μm粗过滤器和0.22μm精滤过滤器过滤进，检测含量符合规定后，安瓿灌封，于121℃蒸汽灭菌15分钟，灯检，包装。
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