CN105030700A - 一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，进行pH值调节后再与赋形剂混合，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到呋塞米冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为5：(4～6)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制呋塞米冻干粉针剂中呋塞米的均匀性，减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间在3秒以内。

Description

一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

呋塞米是一种利尿药，主要抑制肾脏的髓袢升支髓质部和皮质对Cl^-和Na⁺的再吸收，促进Cl^-、Na⁺、K⁺和水分的大量排出而利尿。临床上用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、肝硬化腹水以及肺水肿、脑水肿、急性肾衰竭或血管壁障碍所引起的周围性水肿等。

目前，呋塞米已制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，以注射用呋塞米最为常用，市场需求量大，其适应症包括：(1)水肿性疾病，包括充血性心力衰竭肝硬化肾脏疾病(肾炎肾病及各种原因所致的急慢性肾功能衰竭)，尤其是应用其他利尿药效果不佳时，应用本类药物仍可能有效与其他药物合用治疗急性肺水肿和急性脑水肿；(2)高血压，在高血压的阶梯疗法中，不作为治疗原发性高血压的首选药物，但当噻嗪类药物疗效不佳，尤其当伴有肾功能不全或出现高血压危象时，本类药物尤为适用；(3)预防急性肾功能衰竭，用于各种原因导致肾脏血流灌注不足，例如失水、休克、中毒、麻醉意外以及循环功能不全等，在纠正血容量不足的同时及时应用，可减少急性肾小管坏死的机会；(4)高钾血症及高钙血症；(5)稀释性低钠血症，尤其是当血钠浓度低，120mmol/L时；(6)抗利尿激素分泌过多症(SIADH)；(7)急性药物毒物中毒，如巴比妥类药物中毒等。在药物制剂生产过程中，注射用呋塞米被制成呋塞米冻干粉针剂。现有的呋塞米冻干粉针剂的制备方法包括：采用呋塞米、辅料和注射用水，经冻干制成呋塞米冻干粉针剂。在冻干过程中，水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质的物理、化学性能和形状基本不变，有效成分损失小，密封保存周期长。

但是，现有的制备方法不能控制产品中呋塞米的均匀性，使产品在使用过程中结块或者溶解不彻底，从而使得到的产品存在复溶时间长的问题，不利于产品的临床应用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，本发明提供的制备方法能够有效控制产品中呋塞米的均匀性，减少产品的复溶时间。

本发明提供了一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，进行pH值调节后再与赋形剂混合，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到呋塞米冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为5：(4～6)。

优选的，步骤a)中所述呋塞米、赋形剂和第一注射用水的质量比为4：(1～4)：(15～20)。

优选的，步骤a)中所述碱性溶液包括氢氧化钠溶液、葡甲胺溶液和碳酸氢钠溶液中的一种或多种。

优选的，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

优选的，步骤a)中所述呋塞米、碱性溶液、第一注射用水和赋形剂的质量比为4：(1～3)：(150～250)：(4～40)。

优选的，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为：

采用pH调节剂将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.0～10.0，得到混合溶液A；所述pH调节剂为盐酸。

优选的，步骤b)中所述过滤的过程具体为：

将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤；

所述第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2μm～0.25μm。

优选的，步骤b)中所述冷冻的温度为-45℃～-40℃，时间为1h～2h。

优选的，步骤b)中所述干燥的温度为30℃～40℃，时间为2h～5h。

优选的，步骤b)中所述干燥的过程具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到呋塞米冻干粉针剂；

所述升温的速率为7℃/h～8℃/h。

优选的，所述步骤b)还包括：

将所述混合溶液A与第二注射用水混合前，对所述混合溶液A进行预处理；所述预处理的过程具体为：

将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。

本发明提供了一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，进行pH值调节后再与赋形剂混合，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到呋塞米冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为5：(4～6)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制呋塞米冻干粉针剂中呋塞米的均匀性，减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间在3秒以内。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，进行pH值调节后再与赋形剂混合，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到呋塞米冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为5：(4～6)。

在本发明中，将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，进行pH值调节后再与赋形剂混合，得到混合溶液A。本发明首先将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合。在本发明中，所述呋塞米为主药，本发明对所述呋塞米的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述碱性溶液优选包括氢氧化钠溶液、葡甲胺溶液和碳酸氢钠溶液中的一种或多种，更优选为氢氧化钠溶液。在本发明一个优选的实施例中，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液；所述氢氧化钠溶液的质量浓度优选为0.1％～1％，更优选为0.4％。

在本发明中，所述将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合的过程优选具体为：

将呋塞米和碱性溶液在搅拌的条件下，加入到第一注射用水中进行混合，得到混合溶液。本发明对所述搅拌的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的人工搅拌或机械搅拌均可。在本发明中，所述搅拌的温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃。

完成所述混合后，本发明将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水的混合溶液进行pH值调节。在本发明中，所述pH值调节的过程优选具体为：

采用pH调节剂将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.0～10.0，得到混合溶液A；所述pH调节剂为盐酸。在本发明中，所述pH调节剂优选为盐酸；所述盐酸的浓度优选为0.5mol/L～1.5mol/L，更优选为1mol/L。在本发明中，采用pH调节剂优选将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.0～10.0，更优选为8.5～9.5，最优选为9。

在本发明中，将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，进行pH值调节后再与赋形剂混合，得到混合溶液A。在本发明中，所述赋形剂优选包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为甘露醇和右旋糖酐中的一种或两种，最优选为甘露醇。在本发明中，所述呋塞米、碱性溶液、第一注射用水和赋形剂的质量比为4：(1～3)：(150～250)：(4～40)，更优选为4：2：200：(10～20)，最优选为4：2：200：16。

得到所述混合溶液A后，本发明优选还包括：

将所述混合溶液A进行预处理。在本发明中，所述预处理的目的是提高混合溶液A的澄明度、吸附热原及助滤作用。在本发明中，所述预处理的过程优选具体为：

将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。在本发明中，所述活性炭的加入量优选为混合溶液A质量的1‰～5‰，更优选为1.35‰。在本发明中，所述混合的时间优选为10min～20min，更优选为15min。本发明对所述脱碳处理的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方案即可，优选为钛棒脱炭。

完成所述预处理后，本发明将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到呋塞米冻干粉针剂。在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合。在本发明中，所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为5：(4～6)，优选为1：1。

在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合后，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到呋塞米冻干粉针剂。在本发明中，所述过滤的过程优选具体为：

将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤。本发明对所述精滤的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的微孔滤芯精滤的技术方案即可。在本发明中，所述第一次精滤的微孔滤芯孔径优选为0.4μm～0.5μm，更优选为0.45μm；所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.2μm～0.25μm，更优选为0.22μm。

完成所述过滤后，本发明将过滤后的混合溶液进行冷冻。本发明对所述冷冻的设备没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的冻干机。在本发明中，所述冷冻的温度优选为-45℃～-40℃，更优选为-43℃,；所述冷冻的时间优选为1h～2h，更优选为1.5h。

完成所述冷冻后，本发明将冷冻后的混合溶液进行干燥，得到呋塞米冻干粉针剂。在本发明中，所述干燥的温度优选为30℃～40℃，更优选为35℃；所述干燥的时间优选为2h～5h，更优选为3h。在本发明中，所述干燥的过程优选具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到呋塞米冻干粉针剂。在本发明中，所述升温的速率优选为7℃/h～8℃/h，更优选为7℃/h。

本发明提供了一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，进行pH值调节后再与赋形剂混合，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到呋塞米冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为5：(4～6)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制呋塞米冻干粉针剂中呋塞米的均匀性，减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间在3秒以内。

此外，本发明提供的制备方法减少产品复溶时间的同时，能使产品的冻干周期缩短，生产能耗降低，提高了用药安全，适于工业化大批量生产。

为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例所用的呋塞米由正大天晴药业集团股份有限公司提供。

实施例1

制备规格为20mg/支的呋塞米冻干粉针剂1000支：

(1)首先将20g呋塞米和10g质量浓度为0.4％的氢氧化钠溶液加入到1000g注射用水，在40℃条件下搅拌，得到呋塞米和氢氧化钠的混合溶液；再用1mol/L的盐酸调节pH至9；然后加入80g甘露醇搅拌溶剂；再加入1.5g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与1000g注射用水混合，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在-43℃条件下冷冻1.5h，然后控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥3h，得到呋塞米冻干粉针剂，观察产品性状为白色冻干疏松块状或粉末状。

对本发明实施例1提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间进行检测，检测方法具体为：用注射器抽取5mL注射用水，注入装有0.5mg产品的药瓶内，记录产品完全溶解的时间即为复溶时间。测试结果表明，本发明实施例1提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间为2秒。

实施例2

制备规格为20mg/支的呋塞米冻干粉针剂1000支：

(1)首先将20g呋塞米和10g质量浓度为0.4％的氢氧化钠溶液加入到1000g注射用水，在40℃条件下搅拌，得到呋塞米和氢氧化钠的混合溶液；再用1mol/L的盐酸调节pH至8.5；然后加入50g甘露醇搅拌溶剂；再加入1.5g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与1000g注射用水混合，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在-40℃条件下冷冻2h，然后控制升温速率为7℃/h升温至30℃后，干燥5h，得到呋塞米冻干粉针剂，观察产品性状为白色冻干疏松块状或粉末状。

按照实施例1提供的测试方法对实施例2提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间进行检测，得到复溶时间为3秒。

实施例3

制备规格为20mg/支的呋塞米冻干粉针剂1000支：

(1)首先将20g呋塞米和10g质量浓度为0.4％的氢氧化钠溶液加入到1000g注射用水，在40℃条件下搅拌，得到呋塞米和氢氧化钠的混合溶液；再用1mol/L的盐酸调节pH至9.5；然后加入100g甘露醇搅拌溶剂；再加入1.5g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与1000g注射用水混合，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在-45℃条件下冷冻1h，然后控制升温速率为8℃/h升温至40℃后，干燥2h，得到呋塞米冻干粉针剂，观察产品性状为白色冻干疏松块状或粉末状。

按照实施例1提供的测试方法对实施例3提供的制备方法得到的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间进行检测，得到复溶时间为3秒。

对比例

采用现有技术提供的制备方法制备规格为20mg/支的呋塞米冻干粉针剂1000支：

(1)将20g呋塞米加入到2000g注射用水中溶解，再用质量浓度为0.4％的氢氧化钠溶液调节pH至9后，加入1.5g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭；再用0.22μm滤器过滤，灌装。

(2)将制品置于冻干机中，在-46℃条件下冷冻4h，然后控制升温速率为4℃/h升温至42℃后，干燥6h，得到呋塞米冻干粉针剂，观察产品性状为类白色块状。

按照实施例1提供的测试方法对对比例提供的呋塞米冻干粉针剂的复溶时间进行检测，得到复溶时间为18秒。

所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种呋塞米冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水混合，进行pH值调节后再与赋形剂混合，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到呋塞米冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为5：(4～6)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述碱性溶液包括氢氧化钠溶液、葡甲胺溶液和碳酸氢钠溶液中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述呋塞米、碱性溶液、第一注射用水和赋形剂的质量比为4：(1～3)：(150～250)：(4～40)。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为：

采用pH调节剂将呋塞米、碱性溶液和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至8.0～10.0，得到混合溶液A；所述pH调节剂为盐酸。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述过滤的过程具体为：

将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤；

所述第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2μm～0.25μm。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述冷冻的温度为-45℃～-40℃，时间为1h～2h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的温度为30℃～40℃，时间为2h～5h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的过程具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到呋塞米冻干粉针剂；

所述升温的速率为7℃/h～8℃/h。

10.根据权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)还包括：

将所述混合溶液A与第二注射用水混合前，对所述混合溶液A进行预处理；所述预处理的过程具体为：

将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。