CN102274167B

CN102274167B - 甲硝唑氯化钠注射液的制备方法

Info

Publication number: CN102274167B
Application number: CN 201110204488
Authority: CN
Inventors: 陈彬
Original assignee: Anhui BBCA Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Anhui BBCA Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-07-20
Filing date: 2011-07-20
Publication date: 2013-01-09
Anticipated expiration: 2031-07-20
Also published as: CN102274167A

Abstract

本发明涉及制备甲硝唑氯化钠注射液的方法。该方法包括如下步骤：将甲硝唑用注射用水溶解后进行超滤，将甲硝唑滤液和氯化钠在浓配罐中进行一次性配制，加入活性炭吸附，煮沸，冷却脱炭后将甲硝唑氯化钠溶液移入稀配罐，在稀配罐中再次加入活性炭，过滤，检查，洗灌封、灭菌。本发明的方法制备的甲硝唑氯化钠注射液稳定性好，久置后不会析出结晶和产生白点。

Description

甲硝唑氯化钠注射液的制备方法

技术领域

本发明属于化工领域，具体涉及一种制备甲硝唑氯化钠注射液的方法。

背景技术

甲硝唑氯化钠注射液主要用于厌氧菌感染的治疗，如抗阿米巴、抗滴虫等厌氧菌感染，其主要成份为甲硝唑。给药方式通常为静脉滴注。合格产品为无色或几乎无色的澄明液体。

现有的生产工艺是将甲硝唑与氯化钠分别进行浓配，然后将药液合并。这种制备方法生产的甲硝唑氯化钠注射液常温储存下，久置后甲硝唑易结晶，会使注射液产生白点，稳定性不佳。

发明内容

本发明要解决的技术问题是如何提高甲硝唑氯化钠注射液的稳定性。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种甲硝唑氯化钠注射液的制备方法。

本发明所述的甲硝唑氯化钠注射液的制备方法包括如下步骤：将甲硝唑用注射用水溶解后进行超滤，将甲硝唑滤液和氯化钠在浓配罐中进行一次性配制，加入活性炭，煮沸，冷却脱炭后将甲硝唑氯化钠溶液移入稀配罐，在稀配罐中再次加入活性炭，过滤。

具体地，本发明制备甲硝唑氯化钠注射液的方法包括如下步骤：

1)浓配：将甲硝唑用4-6倍注射用水溶解，超滤；向浓配罐中加入注射用水，在搅拌下加入甲硝唑滤液和氯化钠，充分溶解，开启蒸汽阀，加入活性炭吸附10-30分钟，然后将所得药液煮沸10-20分钟，关闭蒸汽阀，冷却；

2)稀配：向稀配罐中加入注射用水，在搅拌下加入经钛棒脱炭过滤后的浓配药液，充分溶解，加入活性炭，加入注射用水至配制量，脱炭，用0.45μm过滤器回滤15-30分钟，冷却；

3)检验、洗瓶、灌装、封口、灭菌。

优选地，使用前，所述浓配罐和稀配罐分别用注射用水煮沸回滤10-15分钟。

步骤1)中，活性炭的加入量按重量体积比为0.02W/V％，步骤2)中活性炭的加入量按重量体积比为0.01W/V％。因活性炭对甲硝唑有吸附作用，所以应严格控制活性炭用量。

步骤1)中冷却的温度范围为50℃-75℃，优选70℃-75℃。

步骤2)中冷却的温度范围为40℃-60℃，优选50℃。

步骤3)中所述洗瓶的压力为0.4-0.6MPa；灌装前药液经0.22μm滤器过滤；所述灭菌为在117-122℃灭菌35-40分钟，优选在117℃灭菌35分钟。

步骤3)中检验的内容包括检测甲硝唑、氯化钠含量，pH值及可见异物检查，其中pH值的范围为4.8～6.4。若含量、pH值不在规定范围内要进行适当调整。

本发明的步骤1)和2)均在万级洁净区内完成。洗瓶、灌装、封口、均在万级环境下局部百级操作。

本发明的方法与现有工艺的主要区别为：

1.甲硝唑用注射用水溶解后超滤；

2.甲硝唑与氯化钠在浓配罐一次性配制，在稀配罐再次用活性炭吸附过滤。

本发明的有益效果如下：

本发明先将甲硝唑用注射用水溶解后进行超滤，这样可以保证甲硝唑原料的纯净度，为解决甲硝唑氯化钠注射液久置易析出结晶和产生白点的问题奠定基础。步骤1)中的煮沸步骤非常关键，可以进一步解决甲硝唑氯化钠注射液易产生白点的问题。

本发明的方法中，将甲硝唑与氯化钠在浓配罐一次性配制，可以使二者充分混合并充分溶解于注射用水中；在稀配罐再次用活性炭吸附过滤时，活性炭的用量减少，仅为浓配时的一半，这样可以减少活性炭对甲硝唑的吸附。

本发明的制备方法能提高甲硝唑氯化钠注射液长期储存的稳定性，不会析出结晶和产生白点，有利于有效控制制药企业生产甲硝唑氯化钠注射液的质量。

附图说明

图1为本发明的甲硝唑氯化钠注射液的生产工艺流程图；

其中，六边形表示在万级区操作，椭圆形表示在万级环境下局部百级操作，矩形表示在一般区操作。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

甲硝唑氯化钠注射液的处方：

规格：

1配制

1.1生产前检查

1.2领料

1.3计算：按批量和处方计算实际投料量，并复核。

甲硝唑实际投料量(Kg)＝每升投料量(Kg)×配液量(L)

氯化钠实际投料量(Kg)＝每升投料量(Kg)×配液量(L)

浓配时活性炭实际投料量(Kg)＝体积(L)×0.02％(Kg/L)

稀配时活性炭实际投料量(Kg)＝体积(L)×0.01％(Kg/L)

1.4称量、调炭

称量：打开原辅料称量间外排风，按计算的批量实际投料量称取甲硝唑、氯化钠并复核。

调炭：打开活性炭通风柜，按计算的批量实际投料量分别称取浓配时和稀配时活性炭用量并复核。称量好的活性炭分别放入洁净调炭筒内，于通风柜内加约3倍量注射用水搅拌调炭至糊状。

活性炭的主要作用是吸附热，调炭的目的是增加主药甲硝唑的稳定性，脱色，提高溶液澄明度。

1.5配制

1.5.1清洗：生产前检查滤器的完整性和清洁、消毒/灭菌状况，装好浓配、稀配及灌装过滤器。每日第一批生产前打开浓配罐喷淋阀，用注射用水淋洗浓配罐和稀配罐，淋洗3次，每次3分钟，每次淋洗水下排完全。于浓配罐内加入1000L注射用水煮沸回滤10分钟，将注射用水分别送入稀配罐，分别回滤10分钟后，清洗水送到灌装机，从灌装下排完全。

1.5.2浓配：先将甲硝唑原料用5倍量注射用水(约5000ml)溶解后用超滤机过滤，备用。打开注射用水阀注入浓配罐体积约1/5的注射用水，开启搅拌，将甲硝唑滤液和复核好的原料氯化钠投入浓配罐，以便使氯化钠与甲硝唑充分溶解，加入调好的活性炭0.02W/V％，用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入浓配罐，活性炭吸附10分钟，加1mol/L的HCl适量调节pH，煮沸药液并维持沸腾10分钟后，关闭蒸汽阀，冷却药液温度至70℃。

1.5.3稀配：加入稀配罐加入约2/3配制量的注射用水，开启搅拌，将浓配的药液经钛棒脱炭过滤后送至稀配罐，淋洗浓配罐3次，淋洗液打入稀配罐，然后加入调好的活性炭0.01W/V％，用注射用水清洗调炭桶和料勺无炭渍，清洗水加入稀配罐，停止搅拌，向稀配罐内加入注射用水至配制量，开启搅拌，药液经钛棒过滤器脱炭、0.45μm过滤器回滤20分钟，同时将药液冷却到50℃。

取样，检测甲硝唑、氯化钠含量、pH值及可见异物检查(若含量、pH值不在规定范围内要进行适当调整)，合格后灌装。

2洗瓶、灌装、封口(洗灌封)

2.1生产前检查：岗位操作人员生产前检查岗位清场、卫生、设备、设施、水、电、气(汽)、管道阀门、仪表、文件、记录等情况应符合要求；核对物料的名称、数量、规格及批号与中间产品交接单应一致。

2.2领料：车间领料人员按生产部下发批生产指令的限料量领料，车间岗位操作人员收料后按物料交接单核对物料无误后将聚丙烯组合盖放到储盖间，登记岗位物料领用表。

2.3操作：打开洗灌封联动线电源和层流罩，打开负离子风道，压缩空气洗瓶压力：0.5MPa；打开焊盖机加热板电源，预热3分钟使加热温度均匀，于料斗内加入聚丙烯组合盖。调试洗瓶压缩空气压力符合要求后上瓶洗瓶。药液经0.22μm滤器过滤后灌装，启动灌装机、焊盖机，检查药液可见异物和装量，合格后开始生产。待设定工艺参数和检查项目符合要求正式生产。

3灭菌

3.1生产前检查：岗位操作人员生产前检查岗位清场、卫生、设备、设施、水、电、气(汽)、管道阀门、仪表、文件、记录等情况应符合要求；核对物料的名称、数量、规格及批号与中间产品交接单应一致。

3.2码瓶：操作人员将每批灌封后的产品手工直立码放在灭菌车上；不得上下重叠码放，根据批次量，每批一柜次，数量不得超过每层、每车、每柜最大核载量。

3.3操作：码放后的产品进柜后锁定柜门，设定灭菌程序117℃、35分钟灭菌。灭菌后的产品质量监督员按批取样送中心化验室进行生、化指标检测。

4灯检

4.1生产前检查：岗位操作人员生产前检查岗位清场、卫生、设备、设施、配电、文件、记录等情况应符合要求；核对物料的名称、数量、规格及批号与中间产品交接单应一致。

4.2操作：岗位操作人员对灭菌移交的产品按“直、横、倒、捏”四步法逐瓶于灯检操作台上检查产品外观和可见异物。

5.包装：贴标印字。产品批号为090731135。

6.入库。

实施例2

与实施例1同法操作，不同之处仅在于：

步骤1.5.1项下，于浓配罐内加入1000L注射用水煮沸回滤15分钟，将注射用水送入稀配罐，回滤15分钟；

步骤1.5.2项下，活性炭吸附30分钟，煮沸药液并维持沸腾20分钟，关闭蒸汽阀后，冷却药液温度至75℃；

步骤1.5.3项下，用0.45μm过滤器回滤30分钟，同时将药液冷却到60℃；

步骤2.3项下，压缩空气洗瓶压力为0.4MPa；

步骤3.3项下，于120℃灭菌40分钟。

产品批号为090731136。

实施例3

与实施例1同法操作，不同之处仅在于：

步骤1.5.1项下，于浓配罐内加入1000L注射用水煮沸回滤12分钟，将注射用水送入稀配罐，回滤12分钟；

步骤1.5.2项下，活性炭吸附20分钟，煮沸药液并维持沸腾15分钟，关闭蒸汽阀后，冷却药液温度至50℃；

步骤1.5.3项下，用0.45μm过滤器回滤30分钟，同时将药液冷却到40℃；

步骤2.3项下，压缩空气洗瓶压力为0.6MPa；

步骤3.3项下，于122℃灭菌38分钟。

产品批号为090731137。

实验例1

根据《中国药典》2010年版二部《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》要求，对通过本发明的方法制备的甲硝唑氯化钠注射液进行如下试验：

1.影响因素试验：

a)高温试验：试验条件温度60℃，放置10天；试验结果见表1。

b)强光照射试验：照度为4500LX±500LX；试验结果见表2。

2.加速试验：试验条件温度40℃±2℃，相对湿度25％±5％；试验结果见表3。

3.长期试验：试验条件温度25℃±2℃，相对湿度40％±5％；试验结果见表4。

表1甲硝唑氯化钠注射液高温试验结果

(试验条件：恒温60℃)

表2甲硝唑氯化钠注射液光照试验结果

(试验条件：照度4500Lx±500Lx)

表3甲硝唑氯化钠注射液加速试验结果

(试验条件：温度40℃±2℃，相对湿度25％±5％)

表4甲硝唑氯化钠注射液长期试验结果

(试验条件：温度25℃±2℃，相对湿度40％±5％)

由以上实验结果可知，本发明的方法制备的甲硝唑氯化钠注射液在高温试验、强光照射试验、加速试验和长期试验中，均未出现析出结晶和产生白点的现象，说明通过本发明的方法制备的甲硝唑氯化钠注射液的稳定性很好。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种制备甲硝唑氯化钠注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)浓配：将甲硝唑用4-6倍注射用水溶解，超滤；向浓配罐中加入注射用水，在搅拌下加入甲硝唑滤液和氯化钠，充分溶解，加入活性炭吸附10-30分钟，活性炭的加入量按重量体积比为0.02W/V％，然后将所得药液煮沸10-20分钟，冷却；

2)稀配：向稀配罐中加入注射用水，在搅拌下加入经钛棒脱炭过滤后的浓配药液，充分溶解，加入活性炭，活性炭的加入量按重量体积比为0.01W/V％，加入注射用水至配制量，脱炭，用0.45μm过滤器回滤15-30分钟，冷却；

3)检验、洗瓶、灌装、封口、灭菌。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，使用前，所述浓配罐和稀配罐分别用注射用水煮沸回滤10-15分钟。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中冷却的温度范围为50℃-75℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中冷却的温度范围为40℃-60℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述洗瓶的压力为0.4-0.6MPa。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中灌装前药液经0.22μm滤器过滤。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述灭菌为在117-122℃灭菌35-40分钟。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)和2)均在万级洁净区内完成。