CN108158986A - 一种盐酸甲氧明注射液及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸甲氧明注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸甲氧明注射液及其制备方法。盐酸甲氧明注射液由如下成分组成：每1000ml注射液中含有5～12g盐酸甲氧明，0.5～1.2g氯化钠，盐酸调节注射液pH至3.0～4.5，余量为注射用水。该注射液的制备方法包括以下步骤：配制盐酸甲氧明溶液，搅拌至完全溶解；用盐酸调节溶液pH值，再经纳米二氧化钛‑海藻酸钙荷电微孔滤膜过滤至澄明；灌装，灭菌，检漏，灯检，包装。本发明采用的盐酸甲氧明注射液制备方法可提高对微细颗粒物的截留率，从而提高注射液的过滤效果；对产品无吸附作用，且可除热原，使得产品的内毒素符合规定；减少制备过程中的时长，无加热步骤，可保证盐酸甲氧明不降解；且工艺操作简单，降低了生产成本。

Description

一种盐酸甲氧明注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸甲氧明注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)化学名为：α-(1-氨基乙基)-2，5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐，分子式C11H17NO3·HCl，是一种α肾上腺素受体激动剂，有明显的血管收缩作用，它能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，从而对心脏无兴奋作用。用于治疗在全身体麻醉时发生的低血压，并可防止心率失常的出现；也可用于椎管内阻滞所诱发的低血压，但有减低心排血量之可能；另外可用于终止阵发性室上性心动过速的发作。
盐酸甲氧明易溶于水，临床上常用其注射液进行治疗。盐酸甲氧明注射液的生产过程主要包括溶液配制、活性炭吸附、过滤、灌装、灭菌、包装等步骤。其中，溶液配制过程中需要保持酸性，防止盐酸甲氧明降解与析出；使用活性炭可吸附细菌内毒素及其他杂质，会对主成分产生吸附作用，使其含量降低；活性炭除热原一般需要加热至80℃以上吸附30min以上，容易造成活性成分降解；去除活性炭过滤步骤一般耗时也较长，延长了生产周期；另外，活性炭由于成分复杂，较容易引入重金属等杂质，且产品后续无法去除，带来不可预估的风险；此外，活性炭一般颗粒较小，产品中引入其大大增加了后续过滤系统的负担，使不溶性微粒的风险大大升高。常用的过滤方法为钛棒过滤、微孔滤膜过滤，可降低液体中的颗粒物含量。
为了保证注射液的质量，在制备过程中通常需要进行两次到四次的过滤。制药企业使用的微孔滤膜过滤器大多数为设备供应商提供的批量制造的，所用的滤膜存在有效过滤面积小、过滤效率低、使用寿命短、机械强度低导致容易被击穿等缺陷。
微孔滤膜过滤净化的机制有两种，一是机械截留作用，即依靠膜多孔结构的筛分作用，滤除大于微孔滤膜孔径的微粒；二是电性能吸附作用，即依靠膜内外表面带有的电性能，将过滤溶液中带相反电荷的杂质吸附除去。一般水中天然存在的一些杂质如细菌、细菌内毒素、病毒、胶体及某些色素均带负电荷，因而可以利用带正电荷的微孔滤膜除去这些杂质。
海藻酸盐是从海带、马尾藻、巨藻等褐藻中提取的一种天然多糖，常用海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钙等水溶性的海藻胶。海藻酸钙不溶于水，难溶于乙醇等有机溶剂，缓慢溶于聚磷酸钠、碳酸钠溶液和氯化钠的溶液。利用海藻酸钙遇水分散、加碱或盐溶解的特性，可发挥助悬、增稠稳定、乳化、成膜、缓释等功能。另外，纳米材料具有颗粒尺寸小、比表面积大、表面活性高等诸多特性。近年来，人们开始利用纳米材料对原有材料进行改性，可使所得材料具有不同于原材料的优异性能。
通过化学改性能使某些高聚物表面带正电荷，因此，可以用某种不带电荷的普通微孔滤膜作基膜，经适当后处理，使之带有正电荷。如USP5,151,189采用不带电荷的聚醚砜膜作基膜，利用其中的非浸出聚合物添加剂分别与第一荷电剂和第二荷电剂以及两种荷电剂之间的相互交联作用，制备荷正电的微孔滤膜。也有采用带正电荷的材料与其它成膜材料配成铸膜液，利用相转化法直接制备荷电膜。如JP88287503，将壳聚糖与聚酰胺按一定比例溶于甲酸，加入其它添加剂组成铸膜液，经相转化法制得了可以除去细菌内毒素的微孔滤膜。用该法制得的微孔滤膜，其电性能较弱。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种盐酸甲氧明注射液及其制备方法。对微孔滤膜加入一定量的纳米二氧化钛和海藻酸钙制成荷电微孔滤膜，以提高滤膜的机械、物理、化学性能，延长其使用寿命。本发明提供的盐酸甲氧明注射液的制备方法减少了注射液制备过程中的过滤步骤，工艺操作简单，过滤效率高，可提高产品质量，降低生产成本，提高生产效率。
本发明提供了一种盐酸甲氧明注射液及其制备方法，该盐酸甲氧明注射液由盐酸甲氧明、氯化钠、盐酸和注射用水组成，并且，每1000ml所述注射液中含有5～12g盐酸甲氧明，0.5～1.2g氯化钠，盐酸调节注射液pH至3.0～4.5，余量为注射用水。
优选地，所述注射液包括10g盐酸甲氧明，1g氯化钠，用盐酸调pH至4.0，定容到1000ml的注射用水。
本发明所述的盐酸甲氧明注射液的制备方法，包括以下步骤：
S1取配方量中80～90％注射用水，加入盐酸甲氧明和氯化钠，搅拌至完全溶解；得混合液I；
S2用盐酸调节混合液I的pH，补加余量的注射用水，搅拌20～30分钟；
S3用盐酸调节经步骤S2所得的混合液的pH，再经纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜过滤至澄明；
S4灌装，115～121℃灭菌12～30分钟，检漏，灯检，包装，即得盐酸甲氧明注射液。
本发明所述步骤S2中pH为3.0～4.5，所述步骤S3中pH为3.0～4.5。
本发明所述的步骤S3中的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜制备方法为：
使用亲水性的中性微孔滤膜作为载体，浸入浓硫酸中1～2h，然后用去离子水冲洗干净，浸入纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶中5～20min，用去离子水冲洗，干燥后用交联剂交联，即得纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜。
本发明所述的滤膜载体包括聚砜滤膜、聚醚砜滤膜、聚砜/聚醚砜混合物滤膜、尼龙6滤膜、尼龙6/6滤膜、尼龙4/6滤膜、聚偏二氟乙烯滤膜、混合纤维素滤膜以及能吸附本发明所述纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶的其他滤膜。其前提要件是此滤膜载体必须具有亲水性，即能被纯水轻易润湿。本发明所涵盖的滤膜孔径在0.01微米至0.45微米，属于微孔滤膜孔径涵盖范围，但亦可使用于本发明发明孔径涵盖范围之外的其他多孔性滤膜。
本发明所述的交联剂为质量分数为2.5％的氯化钙水溶液，交联时间为20～60min。
本发明所述的纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶按照如下步骤制备：在室温下取钛酸丁酯溶于无水乙醇中，形成溶液A；另取无水乙醇加入去离子水，再加入冰醋酸混合均匀形成溶液B；将溶液A倒入烧杯中，水浴加热35～50℃，边搅拌边逐滴加入溶液B，用盐酸调节pH在1.0～3.5之间，接着加入海藻酸钙粉末，搅拌使其充分溶解，即得纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶。
本发明所述的纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶制备方法中的钛酸丁酯∶无水乙醇∶去离子水∶冰醋酸的体积比为1∶15∶3∶2，海藻酸钙粉末为0.5～1g。
本发明采用纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜，改进了微孔滤膜的机械强度、过滤性能，从而提高盐酸甲氧明注射液的过滤效率。纳米二氧化钛屏蔽紫外线作用强，有良好的分散性和耐候性，具有高的比表面积、高活性等性能。海藻酸钙具有助悬、增稠稳定、乳化、成膜、缓释等功能，并且无毒，生物相容性好。海藻酸钙作为荷电剂，负载在微孔滤膜上，可吸附细菌、细菌内毒素、病毒、胶体等带负电荷杂质，用纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶改性制得的荷电微孔滤膜，改变了其微观性能。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜，使得微孔滤膜的比表面积增大、吸附性和极性增加，抗张强度大、机械强度高，对微细颗粒物的截留率大大提高，提高了注射液的过滤效果，且对热原具有过滤作用。
(2)本发明采用的盐酸甲氧明注射液的制备方法，产品工艺简单，大大缩短了工艺周期；配制过程无需加热，可有效保证盐酸甲氧明不降解。
(3)本发明采用的盐酸甲氧明注射液的制备方法，无需引入活性炭等其他外来的重金属与微粒杂质，可大范围降低质量风险，且对产品无吸附作用，减少盐酸甲氧明损失。
(4)本发明采用的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜的制备方法，工艺步骤简单，易于掌握，生产成本低，可广泛应用于药物、水处理等领域。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜的制备方法
包括如下步骤：
使用孔径为0.22μm的聚砜滤膜滤膜作为载体，浸入浓硫酸中1.5h，然后用去离子水冲洗干净，浸入纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶中15min，用去离子水冲洗，干燥后用质量分数为2.5％的氯化钙水溶液作为交联剂，交联时间为30min。即得纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜。
其中，纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶按照以下步骤制备：在室温下取100mL钛酸丁酯溶于100mL无水乙醇中，形成溶液A；另取50mL无水乙醇加入去300mL离子水，再加入200mL冰醋酸混合均匀形成溶液B；将溶液A倒入烧杯中，水浴加热至40℃，边搅拌边逐滴加入溶液B，用盐酸调节pH至3.0，接着加入1g海藻酸钙粉末，搅拌使其充分溶解，即得纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶。
实施例2、一种盐酸甲氧明注射液
所述盐酸甲氧明注射液由盐酸甲氧明、氯化钠、盐酸和注射用水组成，并且，每1000ml所述注射液中含有5g盐酸甲氧明，0.5g氯化钠，盐酸调节注射液pH至3.0，余量为注射用水。
该盐酸甲氧明注射液的制备方法包括以下步骤：
S1取配方量中80％注射用水，加入盐酸甲氧明和氯化钠，搅拌至完全溶解；得混合液I；
S2用盐酸调节混合液I的pH为3.0，补加余量的注射用水，搅拌30分钟；
S3用盐酸调节经步骤S2所得的混合液的pH为3.0，再经用实施例1制得的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜过滤至澄明；
S4灌装，115℃灭菌30分钟，检漏，灯检，包装，即得盐酸甲氧明注射液。
取本品依照中国药典记载的方法检测，得出如下结果：
实施例3、一种盐酸甲氧明注射液
所述盐酸甲氧明注射液由盐酸甲氧明、氯化钠、盐酸和注射用水组成，并且，每1000ml所述注射液中含有10g盐酸甲氧明，1g氯化钠，盐酸调节注射液pH至4.0，余量为注射用水。
该盐酸甲氧明注射液的制备方法包括以下步骤：
S1取配方量中90％注射用水，加入盐酸甲氧明和氯化钠，搅拌至完全溶解；得混合液I；
S2用盐酸调节混合液I的pH为4.0，补加余量的注射用水，搅拌30分钟；
S3用盐酸调节经步骤S2所得的混合液的pH为4.0，再经用实施例1制得的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜过滤至澄明；
S4灌装，121℃灭菌12分钟，检漏，灯检，包装，即得盐酸甲氧明注射液。
取本品依照中国药典记载的方法检测，得出如下结果：
对比例1、一种盐酸甲氧明注射液
所述盐酸甲氧明注射液由盐酸甲氧明、氯化钠、盐酸和注射用水组成，并且，每1000ml所述注射液中含有5g盐酸甲氧明，0.5g氯化钠，盐酸调节注射液pH至3.0，余量为注射用水。
该盐酸甲氧明注射液的制备方法包括以下步骤：
S1取配方量中80％注射用水，加入盐酸甲氧明和氯化钠，搅拌至完全溶解；得混合液I；
S2用盐酸调节混合液I的pH为3.0，补加余量的注射用水，得混合液II；
S3接着加入活性炭，加热至沸腾，并保持98℃以上，搅拌20分钟，冷却至45℃；
S4将步骤S3所得混合液经0.45μm钛棒过滤器脱碳30分钟，再经0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明；
S5灌装，115℃灭菌30分钟，检漏，灯检，包装，即得盐酸甲氧明注射液。
其中，所述步骤S3中的活性炭的添加量是混合液II总重量的0.03％。
取本品依照中国药典记载的方法检测，得出如下结果：
对比例2、一种盐酸甲氧明注射液
所述盐酸甲氧明注射液由盐酸甲氧明、氯化钠、盐酸和注射用水组成，并且，每1000ml所述注射液中含有10g盐酸甲氧明，1g氯化钠，盐酸调节注射液pH至4.0，余量为注射用水。
该盐酸甲氧明注射液的制备方法包括以下步骤：
S1取配方量中90％注射用水，加入盐酸甲氧明和氯化钠，搅拌至完全溶解；得混合液I；
S2用盐酸调节混合液I的pH为4.0，补加余量的注射用水，得混合液II；
S3接着加入活性炭，加热至沸腾，并保持98℃以上，搅拌30分钟，冷却至45℃；
S4将步骤S3所得混合液经0.45μm钛棒过滤器脱碳30分钟，再经壳聚糖荷电微孔滤膜过滤至澄明；
S5灌装，121℃灭菌12分钟，检漏，灯检，包装，即得盐酸甲氧明注射液。
所述壳聚糖荷电微孔滤膜的制备方法如下：
采用聚酰胺膜基膜，以壳聚糖作荷电剂，经过浸涂、交联、水洗、干燥等步骤制备荷正电的微孔滤膜，具体步骤如下：将壳聚糖溶于3％(W/V)稀醋酸，配成0.4％(W/V)壳聚糖溶液，用孔径150±6.6μm(120目)的筛网过滤，得到涂膜液。将基膜浸入涂膜液，浸涂60min后取出沥干，120℃干燥。将浸涂干燥后的膜浸于交联剂中交联，交联剂选用3％(W/V)戊二醛，交联温度为50℃。用蒸馏水将交联后的涂层膜反复漂洗，除去残留的浸涂液及交联剂，100～120℃干燥。
取本品依照中国药典记载的方法检测，得出如下结果：

Claims (10)

1.一种盐酸甲氧明注射液，其特征在于，所述注射液由盐酸甲氧明、氯化钠、盐酸和注射用水组成，并且，每1000ml所述注射液中含有5～12g盐酸甲氧明，0.5～1.2g氯化钠，盐酸调节注射液pH至3.0～4.5，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的盐酸甲氧明注射液，其特征在于，所述注射液包括10g盐酸甲氧明，1g氯化钠，用盐酸调pH至4.0，定容到1000ml的注射用水。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸甲氧明注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1取配方量中80～90％注射用水，加入盐酸甲氧明和氯化钠，搅拌至完全溶解；得混合液I；
S2用盐酸调节混合液I的pH，补加余量的注射用水，搅拌20～30分钟；
S3用盐酸调节经步骤S2所得的混合液的pH，再经纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜过滤至澄明；
S4灌装，115～121℃灭菌12～30分钟，检漏，灯检，包装。即得盐酸甲氧明注射液。
4.根据权利要求3所述的盐酸甲氧明注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中pH为3.0～4.5，所述步骤S3中pH为3.0～4.5。
5.根据权利要求3所述的盐酸甲氧明注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜制备方法为：
使用亲水性的中性微孔滤膜作为载体，浸入浓硫酸中1～2h，然后用去离子水冲洗干净，浸入纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶中5～20min，用去离子水冲洗，干燥后用交联剂交联，即得纳米二氧化钛-海藻酸钙荷电微孔滤膜。
6.根据权利要求3所述的盐酸甲氧明注射液的制备方法，其特征在于，所述的微孔滤膜的孔径为0.01～0.45μm。
7.根据权利要求5所述的盐酸甲氧明注射液的制备方法，其特征在于，所述亲水性的中性微孔滤膜是聚砜滤膜、聚醚砜滤膜、聚砜/聚醚砜混合物滤膜、尼龙6滤膜、尼龙6/6滤膜、尼龙4/6滤膜、聚偏二氟乙烯滤膜、混合纤维素滤膜。
8.根据权利要求5所述的盐酸甲氧明注射液的制备方法，其特征在于，所述交联剂为质量分数为2.5％的氯化钙水溶液，交联时间为20～60min。
9.根据权利要求5所述的盐酸甲氧明注射液的制备方法，其特征在于，所述纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶按照如下步骤制备：在室温下取钛酸丁酯溶于无水乙醇中，形成溶液A；另取无水乙醇加入去离子水，再加入冰醋酸混合均匀形成溶液B；将溶液A倒入烧杯中，水浴加热35～50℃，边搅拌边逐滴加入溶液B，用盐酸调节pH值在1.0～3.5之间，接着加入海藻酸钙粉末，搅拌使其充分溶解，即得纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶。
10.根据权利要求9所述的盐酸甲氧明注射液的制备方法，其特征在于，所述纳米二氧化钛-海藻酸钙溶胶制备方法中的钛酸丁酯∶无水乙醇∶去离子水∶冰醋酸的体积比为1∶15∶3∶2，海藻酸钙粉末为0.5～1g。
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CN109833330A (zh) * 2019-04-15 2019-06-04 河南利欣制药股份有限公司 一种葡萄糖氯化钠注射液生产工艺
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