CN108938636A - 一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药注射液制备技术领域，具体涉及一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法。所述植被方法包括注射用水制备、溶质称量、浓配、稀配灌封、灭菌、灯检、包装等制备工艺；选用特殊的注射用水配制和适宜的乳酸环丙沙星注射液配方，在特殊的浓配和稀配混合作用下，有效提高各溶质在注射用水中的溶解均匀度；再历经高温高压杀菌，严密的质检，合格的包装，使得加工出的乳酸环丙沙星注射液纯度为99.0±0.2％，保质期24个月，在保质期内不会出现絮状物或任何可见悬浮物，且药用价值和品质均不会任何变化。
Description
技术领域
本发明涉及医药注射液制备技术领域，具体涉及一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法。
背景技术
乳酸环丙沙星注射液，用于治疗敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者；呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染；胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致；伤寒；骨和关节感染；皮肤软组织感染；败血症等全身感染。
乳酸环丙沙星，化学名称为：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸乳酸盐，分子式：C17H 18FN 3O 3·C 3H 6O 3，分子量421.43，乳酸环丙沙星注射液是中华人民共和国农业部公告1960号中的产品，已生产多年。然而，现有的生产工艺所生产出的产品存放几个月后，会出现絮状物，造成可见异物不合格，影响乳酸环丙沙星注射液的品质，较低其药用价值，可能还会带来用药不安全，带来其他安全隐患。
因此，现有的乳酸环丙沙星注射液生产方法啄有改善的必要。
发明内容
为了解决上述问题，提高乳酸环丙沙星注射液的药用价值和品质，增大成品乳酸黄丙沙星注射液的纯度，革新乳酸环丙沙星注射液的制备技术，本发明提供了一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，包括以下步骤：
a、注射用水制备：取饮用水，经石英砂过滤和活性炭过滤，通过0.5μm筛，筛下水液经反渗透装置处理，制得纯化水；所述纯化水的pH值为6.0～6.2，在温度25℃下，电导率＜5.1μs/cm，总有机碳＜0.5mg/L，流速＞1.52m/s，用于制备注射用水，或其他用水，如洗涤用水；
取部分纯化水，紫外杀菌30～35min，再经0.2μm除菌过滤器过滤，制得各用水点用水，如洗涤用水、浸润用水等；
或取部分纯化水通过多效蒸馏水机进行蒸馏处理，再经0.2μm除菌过滤器过滤，制得注射用水，用作溶剂或其他用水；所述注射用水pH值为5～7，在温度25℃下，电导率＜1.0μs/cm，总有机碳＜0.5mg/L，流速＞1.52m/s，并置于70℃以上的温度下恒温循环备用；循环方向为顺时针方向，循环速率35～50r/min，即将制备出的注射用水置于带有搅拌器的循环搅拌罐中恒温搅拌备用；
b、溶质称量：根据用量指标，准确称取所需重量的乳酸环丙沙星、氯化钠、活性炭；所述乳酸环丙沙星、氯化钠、活性炭的用量比为35～50:15～85:0.5～3；
c、浓配：在浓配罐中加入1000L注射用水，投入所需重量的氯化钠，搅拌至完全溶解，再将乳酸环丙沙星投入浓配罐中，搅拌至完全溶解；
浓配前10～15min，先在不锈钢锅内加入1000ml注射用水，投入所需重量的活性炭，于450～550r/min的搅速下搅拌湿润，制成糊状，继续搅拌10～15min，投入环丙沙星完全溶解后的浓配罐内，并用注射用水冲洗不锈钢锅内壁，将冲洗水一并投入浓配罐内，冲洗次数为2～3次；
注射用活性炭投入后控制药液温度在50℃以上，于325～600r/min的转速下搅拌吸附15min以上，循环脱炭10～60min，过滤，至药液澄清，制得浓配液；
d、稀配灌封：将浓配液打入稀配罐，加入注射用水，定容至全量，加入乳酸，调节pH值为3.7～4.3，于300～350r/min的搅速下顺时针循环搅拌13～45min，至乳酸完全溶解，取样检测含量、pH值，检测合格后依次经0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤，灌装于100ml的聚丙烯输液瓶中，焊盖密封，每瓶101～103ml，即得瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液；
e、灭菌：将上述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液液转移至加压灭菌柜中，于P＝K(T-75)+45的压力和温度下组合杀菌10min，再循环冷却至瓶装乳酸环丙沙星注射液温度＜50℃；在杀菌阶段，所述K等于4.2～4.4，在冷却阶段，所述K等于4.5～4.7；所述灭菌段温度为121℃；所述冷却段压力≤10KPa；
f、灯检：对每个灯检箱灯管进行照度检查，控制控制灯检光照强度为2000～3000Lx，置于灯检箱遮光板边缘处，在明视距离内，分别在黑色和白色背景下，手持注射液瓶颈部轻轻旋转和翻转注射液瓶，检测灭菌结束的瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中是否存在可见异物悬浮；在微观情况下，检测每毫升注射液中，粒度≥10μm的微粒是否≤25粒，粒度≥25μm的微粒是否≤23粒；
g、包装：检测灯检合格后的乳酸环丙沙星氯化钠注射液中的环丙沙星含量，对环丙沙星含量合格的瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液进行箱装，每箱120～130瓶，避光、干燥密闭贮存；
包装前确认包装岗位是否清场，并检查清场合格证上的各状态标识正确，确保无上批遗留的产品、文件、上批已印制的纸箱、纸盒、合格证及与本批产品包装无关的物料；
同时核对待包装品的品名、规格、数量与包装生产指令是否相符；备齐所需的包装材料，并复核品名、规格、数量与包装生产指令相符；调整好纸箱、纸盒、合格证印制模上的生产日期、产品批号、有效期至等内容，复核并留样张；
确保贴签无倒贴、漏贴、贴歪、印字不清、印字位置不准、标签贴后起皱纹等现象发生，确保装箱数量准确无误，确保封箱完好、美观。
优选的，所述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中，每100ml乳酸环丙沙星氯化钠注射液含有环丙沙星0.20～0.22g。
优选的，所述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中，环丙沙星含量为标示量的91.0％-109.0％。
在本发明提供的技术方案中，所述聚丙烯输液瓶使用前还需置于超声波清洗机中，选用注射用水或纯化水清洗干净，烘干。
本发明的有益效果是：
与现有技术相比，本发明选用特殊的注射用水配制和适宜的乳酸环丙沙星注射液配方，历经多次调配、高温高压杀菌、灯检、质检的加工工艺，使得加工出的乳酸环丙沙星注射液纯度为99.0±0.2％，保质期24个月，在保质期内不会出现絮状物或任何可见悬浮物，且药用价值和品质均不会任何变化。
附图说明
图1是乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备流程图；
图2时瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液的包装流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进一步作详细的说明，但本发明提供的技术方案不仅包括实施例中展现的内容。
实施例1
本实施例提供了一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，包括以下步骤：
a、注射用水制备：取饮用水，经石英砂过滤和活性炭过滤，通过0.5μm筛，筛下水液经反渗透装置处理，制得纯化水；所述纯化水的pH值为6.0，在温度25℃下，电导率3.8μs/cm，总有机碳0.38mg/L，流速1.89m/s；
取纯化水，通过多效蒸馏水机进行蒸馏处理，再经0.2μm除菌过滤器过滤，制得注射用水，用作溶剂或其他用水；所述注射用水pH值为5，在温度25℃下，电导率0.6μs/cm，总有机碳0.42mg/L，流速2.04m/s，并置于75℃的温度下恒温循环备用；循环方向为顺时针方向，循环速率50r/min，即将制备出的注射用水置于带有搅拌器的循环搅拌罐中恒温搅拌备用；
b、溶质称量：根据用量指标，准确称取所需重量的乳酸环丙沙星、氯化钠、活性炭；所述乳酸环丙沙星、氯化钠、活性炭的用量比为35:85:0.8；
c、浓配：在浓配罐中加入1000L注射用水，投入所需重量的氯化钠，搅拌至完全溶解，再将乳酸环丙沙星投入浓配罐中，搅拌至完全溶解；
浓配前15min，先在不锈钢锅内加入1000ml注射用水，投入所需重量的活性炭，于450r/min的搅速下搅拌湿润，制成糊状，继续搅拌15min，投入环丙沙星完全溶解后的浓配罐内，并用注射用水冲洗不锈钢锅内壁，将冲洗水一并投入浓配罐内，冲洗次数为3次；
注射用活性炭投入后控制药液温度为65℃，于325r/min的转速下搅拌吸附55min以上，循环脱炭15min，过滤，至药液澄清，制得浓配液；
d、稀配灌封：将浓配液打入稀配罐，加入注射用水，定容至全量，加入乳酸，调节pH值为3.7，于350r/min的搅速下顺时针循环搅拌13min，至乳酸完全溶解，取样检测含量、pH值，检测合格后依次经0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤，灌装于100ml的提前洗净的聚丙烯输液瓶中，焊盖密封，每瓶101ml，即得瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液；
e、灭菌：将上述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液液转移至加压灭菌柜中，于温度121℃，1.34KPa的压力下组合杀菌10min，再循环冷却至瓶装乳酸环丙沙星注射液温度为28℃，冷却循环水温度25℃，冷却压力1.062KPa；
所述灭菌和冷却压力与温度的关系为P＝K(T-75)+45，其中，K为灭菌压力系数，升温、灭菌阶段压力系数为4.2，冷却阶段为4.5；T为灭菌温度；P为灭菌压力，单位为KPa；
f、灯检：对每个灯检箱灯管进行照度检查，控制控制灯检光照强度为2000Lx，置于灯检箱遮光板边缘处，在明视距离内，分别在黑色和白色背景下，手持注射液瓶颈部轻轻旋转和翻转注射液瓶，均检视到灭菌结束的瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中无可见异物悬浮；在微观情况下，每毫升注射液中，粒度大于等于10μm的微粒数为18粒，粒度大于等于25μm的微粒数为12粒；
g、包装：检测灯检合格后的乳酸环丙沙星氯化钠注射液中的环丙沙星含量，对环丙沙星含量合格的瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液进行箱装，每箱120瓶，避光、干燥密闭贮存；
包装前确认包装岗位是否清场，并检查清场合格证上的各状态标识正确，确保无上批遗留的产品、文件、上批已印制的纸箱、纸盒、合格证及与本批产品包装无关的物料；
同时核对待包装品的品名、规格、数量与包装生产指令是否相符；备齐所需的包装材料，并复核品名、规格、数量与包装生产指令相符；调整好纸箱、纸盒、合格证印制模上的生产日期、产品批号、有效期至等内容，复核并留样张；
确保贴签无倒贴、漏贴、贴歪、印字不清、印字位置不准、标签贴后起皱纹等现象发生，确保装箱数量准确无误，确保封箱完好、美观。
在本实施例中，所述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中，每100ml乳酸环丙沙星氯化钠注射液含有环丙沙星0.20g；即在称量过程中，配制1000L的乳酸环丙沙星注射液，需称量乳酸环丙沙星2.0kg。
在本实施例中，所述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中，环丙沙星含量为标示量的91.0％。
在本实施例中，所述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液为无色的澄明液体，进行火焰实验，火焰颜色为鲜黄色；吸光度为0.015；重金属含量为千万分之二点三；渗透压摩尔浓度比应为0.9。
实施例2
本实施例提供了一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，包括以下步骤：
a、注射用水制备：取饮用水，经石英砂过滤和活性炭过滤，通过0.5μm筛，筛下水液经反渗透装置处理，制得纯化水；所述纯化水的pH值为6.2，在温度25℃下，电导率4.03μs/cm，总有机碳0.28mg/L，流速1.69m/s；
取部分纯化水，紫外杀菌35min，再经0.2μm除菌过滤器过滤，制得各用水点用水，如洗涤用水、浸润用水等；
再取部分纯化水，通过多效蒸馏水机进行蒸馏处理，再经0.2μm除菌过滤器过滤，制得注射用水，用作溶剂或其他用水；所述注射用水pH值为7，在温度25℃下，电导率0.63μs/cm，总有机碳0.3mg/L，流速2.98m/s，并置于85℃的温度下恒温循环备用；循环方向为顺时针方向，循环速率30r/min，即将制备出的注射用水置于带有搅拌器的循环搅拌罐中恒温搅拌备用；
b、溶质称量：根据用量指标，准确称取所需重量的乳酸环丙沙星、氯化钠、活性炭；所述乳酸环丙沙星、氯化钠、活性炭的用量比为50:75:1；
c、浓配：在浓配罐中加入1000L注射用水，投入所需重量的氯化钠，搅拌至完全溶解，再将乳酸环丙沙星投入浓配罐中，搅拌至完全溶解；
浓配前10min，先在不锈钢锅内加入1000ml注射用水，投入所需重量的活性炭，于550r/min的搅速下搅拌湿润，制成糊状，继续搅拌10min，投入环丙沙星完全溶解后的浓配罐内，并用注射用水冲洗不锈钢锅内壁，将冲洗水一并投入浓配罐内，冲洗次数为2次；
注射用活性炭投入后控制药液温度在50℃以上，于325r/min的转速下搅拌吸附45min以上，循环脱炭60min，过滤，至药液澄清，制得浓配液；
d、稀配灌封：将浓配液打入稀配罐，加入注射用水，定容至全量，加入乳酸，调节pH值为4.3，于300r/min的搅速下顺时针循环搅拌45min，至乳酸完全溶解，取样检测含量、pH值，检测合格后依次经0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤，灌装于100ml的提前洗净的聚丙烯输液瓶中，焊盖密封，每瓶103ml，即得瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液；
e、灭菌：将上述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液液转移至加压灭菌柜中，于温度125℃，1.47KPa的压力下组合杀菌10min，再循环冷却至瓶装乳酸环丙沙星注射液温度为30℃，冷却循环水温度27℃，冷却压力1.10KPa；
所述灭菌和冷却压力与温度的关系为P＝K(T-75)+45，其中，K为灭菌压力系数，升温、灭菌阶段压力系数为4.4，冷却阶段为4.7；T为绝对灭菌温度；P为灭菌压力，单位为KPa；
f、灯检：对每个灯检箱灯管进行照度检查，控制控制灯检光照强度为3000Lx，置于灯检箱遮光板边缘处，在明视距离内，分别在黑色和白色背景下，手持注射液瓶颈部轻轻旋转和翻转注射液瓶，均检视到灭菌结束的瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中无可见异物悬浮；在微观情况下，检测每毫升注射液中，粒度超过10μm的微粒数量为20粒，粒度超过25μm的微粒数量为9粒；
g、包装：检测灯检合格后的乳酸环丙沙星氯化钠注射液中的环丙沙星含量，对环丙沙星含量合格的瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液进行箱装，每箱130瓶，避光、干燥密闭贮存；
包装前确认包装岗位是否清场，并检查清场合格证上的各状态标识正确，确保无上批遗留的产品、文件、上批已印制的纸箱、纸盒、合格证及与本批产品包装无关的物料；
同时核对待包装品的品名、规格、数量与包装生产指令是否相符；备齐所需的包装材料，并复核品名、规格、数量与包装生产指令相符；调整好纸箱、纸盒、合格证印制模上的生产日期、产品批号、有效期至等内容，复核并留样张；
确保贴签无倒贴、漏贴、贴歪、印字不清、印字位置不准、标签贴后起皱纹等现象发生，确保装箱数量准确无误，确保封箱完好、美观。
在本实施例中，所述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中，每100ml乳酸环丙沙星氯化钠注射液含有环丙沙星0.22g，即在称量过程中，配制1000L的乳酸环丙沙星注射液，需称量乳酸环丙沙星2.2kg。
在本实施例中，所述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中，环丙沙星含量为标示量的109.0％。
在本实施例中，所述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液为无色的澄明液体，进行火焰实验，火焰颜色为鲜黄色；吸光度为0.002；每1ml中含内毒素0.3EU；重金属含量为千万分之三；渗透压摩尔浓度比应为1.1。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (6)
1.一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、注射用水制备：取饮用水，经石英砂过滤和活性炭过滤，通过0.5μm筛，筛下水液经反渗透装置处理，制得纯化水；取部分纯化水，紫外杀菌30～35min，再经0.2μm除菌过滤器过滤，制得各用水点用水；或取部分纯化水通过多效蒸馏水机进行蒸馏处理，再经0.2μm除菌过滤器过滤，制得注射用水，用作溶剂或其他用水；
b、溶质称量：根据用量指标，准确称取所需重量的乳酸环丙沙星、氯化钠、活性炭；
c、浓配：在浓配罐中加入1000L注射用水，投入所需重量的氯化钠，搅拌至完全溶解，再将乳酸环丙沙星投入浓配罐中，搅拌至完全溶解；加入预先调配好的注射用活性炭，控制药液温度在50℃以上，于325～600r/min的转速下搅拌吸附15min以上，循环脱炭10～60min，过滤，至药液澄清，制得浓配液；
d、稀配灌封：将浓配液打入稀配罐，加入注射用水，定容至全量，加入乳酸，调节pH值为3.7～4.3，于300～350r/min的搅速下顺时针循环搅拌13～45min，至乳酸完全溶解，取样检测含量、pH值，检测合格后依次经0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤，灌装于100ml的聚丙烯输液瓶中，焊盖密封，每瓶101～103ml，即得瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液；
e、灭菌：将上述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液液转移至加压灭菌柜中，于P＝K(T-75)+45的压力和温度下组合杀菌10min，再循环冷却至瓶装乳酸环丙沙星注射液温度＜50℃；在杀菌阶段，所述K等于4.2～4.4，在冷却阶段，所述K等于4.5～4.7；
f、灯检：对每个灯检箱灯管进行照度检查，控制控制灯检光照强度为2000～3000Lx，检测灭菌结束的瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中是否存在可见异物悬浮；
g、包装：检测灯检合格后的乳酸环丙沙星氯化钠注射液中的环丙沙星含量，对环丙沙星含量合格的瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液进行箱装，每箱120～130瓶，避光、干燥密闭贮存。
2.根据权利要求1所述的一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述纯化水还需经指标测定，控制其pH值为6.0～6.2，在温度25℃下，电导率＜5.1μs/cm，总有机碳＜0.5mg/L，流速＞1.52m/s。
3.根据权利要求1所述的一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述注射用水还需经指标测定，控制pH值为5～7，在温度25℃下，电导率＜1.0μs/cm，总有机碳＜0.5mg/L，流速＞1.52m/s，并于70℃以上的温度下恒温循环备用；循环方向为顺时针方向，循环速率35～50r/min。
4.根据权利要求1所述的一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述注射用活性炭加入方法如下：
在不锈钢锅内加入1000ml注射用水，投入所需重量的活性炭，于450～550r/min的搅速下搅拌湿润，制成糊状，继续搅拌10～15min，投入环丙沙星完全溶解后的浓配罐内，并用注射用水冲洗不锈钢锅内壁，将冲洗水一并投入浓配罐内，冲洗次数为2～3次。
5.根据权利要求1所述的一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述乳酸环丙沙星、氯化钠、活性炭的用量比为35～50:15～85:0.5～3。
6.根据权利要求1所述的一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述瓶装乳酸环丙沙星氯化钠注射液中，每100ml乳酸环丙沙星氯化钠注射液含有环丙沙星0.20～0.22g。
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