CN1679561A - 一种鼻腔用尼莫地平凝胶剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学制药领域，涉及一种以尼莫地平为主药的鼻用凝胶剂。本发明制剂含尼莫地平和亲水凝胶，可加入其它药剂学上有效的辅料，如pH调节剂、保湿剂和防腐剂等，所述的鼻用凝胶剂将尼莫地平均匀分散在亲水凝胶基质中制备而成。本发明克服了口服尼莫地平首过效应大、生物利用度低的缺点，同时又避免了鼻用溶液剂配制的困难。本发明制备的尼莫地平鼻用凝胶剂，具有质地均匀细腻、粘稠度合适、生物利用度较高且无鼻纤毛毒性的特点。

Description

一种鼻腔用尼莫地平凝胶剂

技术领域

本发明属化学制药领域，具体涉及一种尼莫地平的鼻用凝胶剂。

背景技术

尼莫地平是第二代双氢吡啶类钙通道拮抗剂，化学名为异丙基-2-甲氧乙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯)-3，5-吡啶双酸酯。它具有选择性扩张脑血管，增加脑血流量，保护脑细胞，促进神经元功能恢复的作用。临床上主要用于治疗缺血性脑血管疾患、改善老年人记忆衰退以及预防阿尔茨海默病。尼莫地平的给药途径有口服和注射两种。注射给药用法为静脉滴注和脑池滴注，虽起效快、作用确切，但需专业医护人员操作，后者还存在一定的危险性。尼莫地平口服首过作用强，平均生物利用度仅为5～20％，为了维持疗效，患者需大剂量、频繁用药。这不仅增加了药物的毒副作用，且口服后尼莫地平转运入脑的浓度易受生理因素变化的影响，临床效果波动大。

鼻腔给药作为非侵入性给药途径，近年来受到广泛关注，它具有以下优点：①给药方便，患者宜自主用药；②药物吸收迅速，起效快；③能避免肝首过作用；④可增加药物向脑内的传递。因此，通过鼻腔给药有望提高尼莫地平脑部药浓水平，增强药物的治疗效果，降低毒副作用。有报道，曾以大鼠和犬为实验动物，分别进行了尼莫地平溶液剂鼻腔、静注、口服给药后的药动学和药效学实验，证实鼻腔给药可改善尼莫地平的体内生物利用度，增加脑部血流量，延长作用持续时间，有可能作为静注或口服给药的替代途径(中国药理学报2004，25(4)：522-527)。

鼻腔给药虽具有上述优点，但由于鼻腔的给药体积小，对于成人，每只鼻孔最多的有效容纳药液量仅为0.2ml，这对于水溶性极差的尼莫地平(固有溶解度为2.3μg/ml)，要配制其鼻用溶液剂就存在极大的困难(如按单次静注剂量0.5-2mg计算，药液浓度须达2.5-10mg/ml)。临床上虽有尼莫地平的注射剂，但其浓度低，仅为0.2mg/ml，且溶剂中含有大量的乙醇和聚乙二醇400(PEG400)，这些溶剂较高浓度时均有较强的鼻粘膜刺激性，不适合鼻腔使用。文献报道，采用二庚酰卵磷脂增溶或制备环糊精包含物，可提高尼莫地平的溶解度(最大至0.13mg/ml)，但药液浓度仍难满足鼻腔使用的要求。有研究采用O/W型微乳增溶尼莫地平，其最大溶解度可达6.4mg/ml，且无鼻纤毛毒性，但微乳制剂中表面活性剂和助表面活性剂的用量较大(达30％)，其潜在的中枢毒性问题仍需进一步研究(Int J Pharm 2004，275，85-96)。

鉴于尼莫地平鼻用溶液剂配制困难，制备一种适合临床应用的尼莫地平鼻用凝胶制剂就具有较大的可行性和生产前景。

发明内容

本发明的目的是克服已知技术的缺陷，提供一种质地均匀细腻、粘稠度合适、生物利用度较高且无鼻纤毛毒性的尼莫地平鼻用凝胶剂。

本发明的技术关键是尼莫地平以微粉或分子形式均匀分散于用卡波普、纤维素衍生物等制成的亲水凝胶基质中，亲水凝胶可改善尼莫地平的润湿性，延长药物与鼻粘膜的接触时间，有利于提高药物的生物利用度，同时凝胶中可含较高浓度的药物，从而在满足鼻腔给药剂量的前提下，减少给药体积，增加病人用药的顺应性。

本发明所述的鼻腔制剂含尼莫地平和亲水凝胶，也可加入其它药剂学上有效的辅料，如pH调节剂、保湿剂和防腐剂等，其用量为药剂学上所规定的常规用量。

本发明鼻用凝胶剂，其中主药尼莫地平的浓度为0.1-15％(w/w)，优选浓度为0.5-8％，尼莫地平是以微粉(过200目筛)或分子形式均匀分散在亲水凝胶基质中。

本发明所述的亲水凝胶选自以下几类物质：卡波普、纤维素类衍生物、壳聚糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯、海藻酸钠、黄原胶。卡波普的选择可以是卡波普934P、卡波普940、卡波普941、卡波普974P，也可以是聚卡波菲，商品名为NoveonAA-1、Noveon CA-1、Noveon CA-2，卡波普和聚卡波菲的浓度为0.02-2.0％；纤维素类衍生物包括有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)。MC的浓度为0.5-10％，CMCNa的浓度为0.5-10％，HPMC的浓度为0.1-10％，由于纤维素类衍生物存在多种粘度，配制凝胶时应根据粘度选择所需浓度；壳聚糖是带正电荷的多糖，具生物粘附性和吸收促进作用，作为亲水凝胶基质时其浓度为0.2-10％；聚乙烯醇(PVA)的分子量选择可以是从10000-200000，浓度为0.2-15％；其他如聚氧乙烯的浓度为0.5-10％，海藻酸钠的浓度为0.2-7％，黄原胶的浓度为0.2-6％。

本发明所述的亲水凝胶也可选自温度敏感的原位凝胶，即在冷藏或室温下是自由流动的液体，而体温时可逆地形成澄明的凝胶。包括下述一种或几种材料：泊洛沙姆407(Pluronic F127)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物(PEG/PLGA)。其中Pluronic F127的浓度为15-40％，PluronicF68的浓度为5-30％，NiPAAM共聚物的浓度为20-40％，PEG/PLGA的浓度为15-40％。

为了使凝胶剂中有更多的尼莫地平以溶解状态分散，从而加快和促进药物的吸收，本发明所述的鼻用凝胶剂可以加入下述一种或多种附加剂：乙醇、聚乙二醇类、丙二醇、二乙二醇单乙基醚(商品名为Transcutol^P)、聚山梨酯类，其用量为制剂总量的0.2％-50％。其中乙醇用量为5-30％；聚乙二醇类可以是PEG300、PEG400和PEG600中的一种或几种，总用量为5-30％；丙二醇的用量为5-50％；Transcutol^P用量为5-20％；聚山梨酯类可以是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85中的一种或几种，总用量为0.2-5％。溶解度实验和体外释放实验显示：在凝胶剂处方中加入上述附加剂均能提高尼莫地平的溶解度，促进药物从凝胶基质中释放，并随各附加剂用量增加释药加快。

为了增加尼莫地平的溶解度，本发明所述的鼻用凝胶剂也可加入环糊精类附加剂，如β-环糊精(βCD)，羟丙基-β-环糊精(HPβCD)，甲基-β-环糊精(MeβCD)，其中βCD用量为2-10％，HPβCD用量为2-20％，MeβCD用量为2-10％。环糊精类可以与主药形成包合物，起增溶作用，也可以只作为吸收促进剂起效，取决于处方中的加入量和制备方法。根据其作用，可以两种方式将环糊精加入凝胶剂中：(1)制备包合物，方法有饱和溶液法、超声法、研磨法。制好的包合物测定药物含量后，按处方规定量加入到凝胶中。(2)将环糊精类先溶于蒸馏水中，再与含药凝胶混匀。溶解度实验和体外释放实验显示：HPβCD和MeβCD明显提高尼莫地平的溶解度，促进其释放，βCD的作用稍差。

本发明中的保湿剂可以是甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或多种，其用量为5-30％。

本发明中的pH调节剂主要是一些碱性物质，如三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾，调节制剂pH至5.0-8.0之间。

本发明中的防腐剂可以是羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。但必须要求防腐剂不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度范围内不产生或仅产生较小的鼻纤毛刺激性。

本发明所述的鼻用凝胶剂可以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。

具体实施方式

实施例1

分别以不同亲水凝胶材料配制尼莫地平鼻用凝胶剂。表1是尼莫地平鼻用凝胶制剂处方(w/w％)。

表1

	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
							尼莫地平	0.1-15％	0.1-15％	0.1-15％	0.1-15％	0.1-15％	0.1-15％
卡波普934P	1％	-	-	-	-	-
							NoveonCA-1	-	1％	-	-	-	-
MC	-	-	3％	-	-	-
							CMCNa	-	-	-	4％	-	-
HPMC	-	-	-	-	2％	-
							壳聚糖	-	-	-	-	-	3％
其它辅料	甘油10％	甘油10％	甘油15％	甘油20％	甘油20％	丙二醇20％
							硫柳汞0.01％	三氯叔丁醇0.5％	羟苯乙酯0.02％	羟苯甲酯0.1％	羟苯乙酯0.03％	醋酸洗必泰0.01％
	1mol/L NaOH调pH至6.5	-	-	-	-	-
							蒸馏水	69-83.5％	73.5-88％	67-82％	61-76％	63-78％	62-77％

                      表1(续表)尼莫地平鼻用凝胶制剂处方(w/w％)

	处方7	处方8	处方9	处方10	处方11	处方12
							尼莫地平	0.1-15％	0.1-15％	0.1-15％	0.1-15％	0.1-15％	0.1-15％
PVA	10％	-	-	-	-	-
							聚氧乙烯	-	5％	-	-	-	-
海藻酸钠	-	-	4％	-	-	-
							黄原胶	-	-	-	3％	-	-
Pluronic F127	-	-	-	-	25％	20％
							Pluronic F68						10％

其它辅料	丙二醇20％	丙二醇20％	甘油15％	甘油15％	山梨醇5％	山梨醇10％
							醋酸洗必泰0.01％	醋酸洗必泰0.01％	羟苯丙酯0.02％	EDTA0.1％	苯甲醇0.5％	苯乙醇0.5％
	蒸馏水	55-70％	60-75％	66-81％	67-82％	54.5-69％							44.5-59％

将上述处方1中的防腐剂溶于适量蒸馏水中，加入卡波普搅拌约24h，使之充分溶胀。另将药物粉末同保湿剂研匀后，缓慢加入到卡波普溶液中，加碱中和成凝胶。处方2-10的制备方法是先将亲水材料于一定量的水中充分溶胀成空白基质，加入尼莫地平与其它附加剂的溶液或混悬液充分混合而成含药凝胶。处方11、12的制备是将一定量的泊洛沙姆加入到低温的磷酸缓冲液中(pH 6.5-7.4)，搅拌使分散均匀，然后置于4℃冰箱中放置24h以上，直至聚合物完全溶解得到澄明溶液。另将药物粉末同保湿剂混合研匀后，加入到含防腐剂的溶液中，将此混悬液与一部分空白胶液充分混匀而得含药凝胶。

由于非离子表面活性剂泊洛沙姆的水溶液具有受热反向胶凝的性质，处方11、12制得的凝胶在低温(4℃)时为浅黄色混悬液，体温下转变成凝胶。其余各处方均制得浅黄色混悬型凝胶，质地均匀细腻，室温避光贮存数月未见变化。

采用离体蟾蜍上颚模型评价上述制剂纤毛毒性(蒋新国，崔景斌，方晓玲等，药物的鼻粘膜纤毛毒性及评价方法，药学学报1995，30(11)：848)。各制剂给药4h后，光学显微镜观察显示：粘膜面完整，纤毛数量多，绝大多数运动活跃，偶尔可观察到静止的纤毛，分析与凝胶基质具有一定粘性有关。

实施例2

以卡波普934P为亲水凝胶材料，以乙醇、丙二醇、Transcutol P、聚乙二醇类、聚山梨酯类、环糊精类为增溶剂，其中乙醇的可选择用量为5-30％，丙二醇为5-60％，Transcutol P为5-20％，聚乙二醇类为5-30％，聚山梨酯类为0.2-5％，βCD为2-10％，HPβCD为2-20％，MeβCD为2-10％。

表2是尼莫地平鼻用凝胶制剂处方(w/w％)。

表2

	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
							尼莫地平	1％	15％	5％	10％	0.1％	2％
卡波普934P	0.2％	1％	0.5％	0.5％	0.3％	1.5％
							乙醇	5％	20％	-	-	-	-
PEG 400	-	10％	20％	-	-	-
							TranscutolP	-	-	-	20％	-	-
丙二醇	-	-	-	-	10％	60％
							其它辅料	甘油10％	甘油10％	甘油10％	甘油15％	甘油10％	甘油30％
硫柳汞0.01％	醋酸洗必泰0.01％	苯甲醇0.5％	硫柳汞0.01％	羟苯乙酯0.02％	羟苯内酯0.02％
						三乙醇胺调pH至6.5		三乙醇胺调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5
蒸馏水	81％	39％	59％	49.5％	74％								0％

                 表2(续表)尼莫地平鼻用凝胶制剂处方(w/w％)

	处方7	处方8	处方9	处方10	处方11	处方12
							尼莫地平	0.5％	3％	1％	2％	2％	6％
卡波普934P	0.5％	0.5％	0.5％	1％	1％	0.5％
							吐温-80	0.5％	5％	-	-	-	2％
βCD	-	-	2.7％	-	-	-
							HPβCD	-	-	-	10％	-	-
MeβCD	-	-	-	-	5.6％	10％
							其它辅料	丙二醇5％	丙二醇10％	甘油10％	甘油10％	甘油10％	甘油20％
硫柳汞0.01％	硫柳汞0.01％	醋酸洗必泰0.01％	醋酸洗必泰0.01％	醋酸洗必泰0.01％	三氯叔丁醇0.5％
						1mol/L NaOH调pH至7.0		1mol/L NaOH调pH至7.0	三乙醇胺调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5	1mol/L KOH调pH至7.0
蒸馏水	88％	76.5％	81％	67％	71％								56％

将上述处方1-5中卡波普先用甘油研匀，加入溶有防腐剂的蒸馏水中搅拌约24h，使之充分溶胀。另将药物用增溶剂溶解后，缓慢滴入到卡波普溶液中，加碱中和成凝胶。处方6的制备方法是将主药溶于丙二醇和甘油的混合溶剂中，加入卡波普溶胀，搅拌下滴加三乙醇胺至中性。处方7-8中药物同吐温-80研磨后，加入到卡波普溶液中，加碱中和成含药凝胶。处方9-12的制备方法是先将药物同环糊精类用研磨法制成包合物，再分散到含卡波普和其它附加剂的溶液中，加碱中和成凝胶。

处方1-5所得凝胶为混悬型，白色、细腻均匀，这是因主药先溶解，加水又析出细小药粒的缘故。处方6为浅黄色略粘稠的溶液。处方7-8为浅黄色混悬型凝胶，随处方中吐温-80量增加，凝胶粘度略有降低。处方9也为浅黄色混悬型凝胶，处方10-12形成的凝胶粘度明显降低、流动性增加，估计与HPβCD和MeβCD有较大水溶性有关。

采用透析袋法测定上述制剂的体外释放，其t₅₀(溶出50％的时间)的大小顺序为：处方10≈处方11≈处方12＜处方6≈处方2＜处方8≈处方4＜处方3＜处方1＜处方5≈处方7＜处方9≈无增溶剂的处方。上述结果表明HPβCD、MeβCD以及MeβCD与吐温-80合用时可最快地促进药物从卡波普凝胶基质中的释放；处方6最初释药快，但以后释放变缓，推测是因为非水的卡波普凝胶在与水接触后，制剂的粘度急剧增加，致使凝胶内的药物扩散、释放到介质中的速度减慢。其它处方则呈现随增溶剂加入量增多，药物释放加快的趋势。

采用离体蟾蜍上颚模型评价上述制剂纤毛毒性，光学显微镜观察结果如下：处方1-3、5、7-11给药4h后，纤毛数量较多，绝大多数运动活跃，说明处方中加入乙醇、PEG400、丙二醇、吐温-80和环糊精类作增溶剂时，在考察的浓度范围内仅有弱的纤毛毒性。处方4、6、12观察到的纤毛数较少，呈现出一定的刺激性。

选择处方2-3、5、8-11进行大鼠鼻腔给药的药动学试验，并与灌胃给予尼莫地平溶液(将主药溶于乙醇-PEG 400-水4∶3∶3的混合溶剂中)相比，结果鼻腔给予凝胶剂，体内生物利用度均较口服溶液高，其中处方中加入MeβCD时，血中生物利用度最高，为口服的10倍。估计与MeβCD是较优的吸收促进剂有关。

将处方11所制凝胶剂经犬鼻腔给药，考察其对犬脑血流的影响，发现其增加脑血流量的作用与静注相当。表明尼莫地平鼻用凝胶剂具有较高的使用价值。

实施例3

以纤维素类衍生物为亲水凝胶材料，处方中加入乙醇、PEG 400、丙二醇、吐温-80、MeβCD为增溶剂，其中乙醇的可选择用量为5-30％，PEG 400为5-30％，丙二醇为5-50％，吐温-80为0.2-5％，MeβCD为2-5％。表3是尼莫地平鼻用凝胶制剂处方(w/w％)。

表3

	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
							尼莫地平	6％	3％	0.5％	1％	8％	2％
MC	2％	6％	-	-	-	-
							CMCNa	-	-	2％	10％	-	-
HPMC	-	-	-	-	2％	5％
							乙醇	20％	-	-	-	-	-
PEG400	-	20％	-	-	-	-
							丙二醇	-	-	30％	-	-	-
吐温-80	-	-	-	2％	5％	-
							MeβCD	-	-	-	3％	-	5％
其它辅料	甘油15％	甘油10％	甘油10％	甘油20％	丙二醇10％	甘油10％
							羟苯甲酯0.02％	羟苯乙酯0.02％	苯甲醇0.5％	羟苯丙酯0.02％	硫柳汞0.01％	羟苯乙酯0.02％
	蒸馏水	57％	61％	57％	64％	75％							78％

处方1-6的制备方法同实施例1，先将纤维素类亲水材料分散于一定量的水中，使之充分溶胀成空白基质，加入主药与其它附加剂的溶液或混悬液，充分混合成含药凝胶。制得的混悬型凝胶为白色或浅黄色，细腻均匀，略稠厚。经2500r/min离心30min，无分层现象，表明凝胶剂稳定。

采用离体蟾蜍上颚模型评价上述制剂的纤毛毒性，给药4h后显微镜观察发现：蟾蜍上颚粘膜面完整，纤毛数量较多，大多数运动活跃，少数纤毛静止。将有粘膜标本的载玻片搁置于加有少量生理盐水的染色缸中，密闭，8h后取出仍观察到部分纤毛运动，表明上述制剂只有弱的纤毛毒性，可用于临床。

大鼠鼻腔给予上述制剂，血药浓度曲线显示：凝胶剂有一定的缓释作用，给药后60～90min血中药浓达峰值，此后血药浓度平稳，6h未见下降。其生物利用度为口服尼莫地平溶液的4-13倍。

实施例4

分别选用壳聚糖等其他亲水材料制备凝胶剂，处方中加入乙醇、PEG400、丙二醇、吐温-80、MeβCD作增溶剂，其中乙醇的可选择用量为5-30％，PEG 400为5-30％，丙二醇为5-50％，吐温-80为0.2-5％，MeβCD为2-5％。

表4是尼莫地平鼻用凝胶制剂处方(w/w％)。

表4

	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
							尼莫地平	0.1％	5％	3％	0.5％	8％	2％
壳聚糖	2％	6％	-	-	-	-
							聚氧乙烯	-	-	5％	-	-	-
PVA	-	-	-	10％	-	-
							海藻酸钠	-	-	-	-	4％	-
黄原胶	-	-	-	-	-	3％
							乙醇	10％	-	-	-	15％	-
PEG400	-	-	10％	-	5％	-
							丙二醇	-	-	-	20％	-	-
吐温-80	-	2％	-	-	-	0.5％
							MeβCD	-	-	-	-	-	5％
其它辅料	甘油10％	甘油10％	甘油10％	甘油10％	甘油20％	丙二醇20％
							醋酸洗必泰0.01％	羟苯乙酯0.02％	苯甲醇0.5％	醋酸洗必泰0.01％	羟苯丙酯0.02％	硫柳汞0.01％
	蒸馏水	78％	77％	71.5％	59.5％	48％							69.5％

                 表4(续表)尼莫地平鼻用凝胶制剂处方(w/w％)

	处方7	处方8	处方9	处方10	处方11	处方12
							尼莫地平	0.1％	2％	5％	10％	3％	0.5％
Pluronic F127	25％	35％	21％	20％	-	-
							Pluronic F68	-	-	5％	15％	-	-
NiPAAM共聚物	-	-	-	-	20％	-
							PEG/PLGA	-	-	-	-	-	30％
乙醇	5％	-	-	-	10％	-
							PEG 400	-	5％	5％	-	-	-
丙二醇	-	-	10％	-	-	-

吐温-80	-	-	-	2％	-	1％
							其它辅料	甘油5％	山梨醇10％	甘油5％	甘油10％	丙二醇10％	山梨醇10％
苯甲醇0.5％	三氯叔丁醇0.5％	羟苯乙酯0.02％	羟苯丙酯0.02％	硫柳汞0.01％	苯乙醇0.5％
						蒸馏水		64％	47.5％	49％	43％	57％	58％

处方1-12的制备方法类似于实施例1，先制备空白基质，药物与其它附加剂配制成溶液或混悬液，与空白基质充分混匀成含药凝胶。制得的凝胶pH值在6.5～7.5范围内。

将上述凝胶剂进行体外释放试验，处方1-6释药快慢的顺序为：处方6≈处方5＞处方3＞处方1＞处方4≈处方2；处方1-12释药快慢的顺序为：处方11＞处方7≈处方12＞处方9＞处方8＞处方10，推测可能与处方中基质浓度、粘度以及增溶剂的性质和用量均有关系。

大鼠鼻腔给药后，凝胶剂仍显示出一定的缓释作用，于给药后90～120min血中达峰浓度，处方2的AUC最高，为口服溶液剂的15倍，这可能与壳聚糖具有生物粘附性和吸收促进作用有关。

本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (11)

1、一种鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的制剂含尼莫地平和亲水凝胶，以及其它药剂学上有效的辅料，其中尼莫地平的浓度为0.1-15％(w/w)，即每g凝胶中含尼莫地平1-150mg，以过200目筛微粉或分子形式分散在亲水凝胶基质中；所述的亲水凝胶选自卡波普、纤维素类衍生物、壳聚糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯、海藻酸钠或黄原胶中的一种或数种，其中，卡波普其浓度为0.02-2.0％，纤维素类衍生物其浓度为0.1-10％，壳聚糖浓度为0.2-10％；聚乙烯醇的浓度为0.2-15％；聚氧乙烯的浓度为0.5-10％；海藻酸钠的浓度为0.2-7％；黄原胶的浓度为0.2-6％。

2、按权利要求1所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的制剂含尼莫地平为0.5-8％，相当于每g凝胶中含主药5-80mg。

3、按权利要求1或2所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶其中卡波普选自卡波普934P、卡波普940、卡波普941、卡波普974P，或聚卡波菲如Noveon AA-1、Noveon CA-1、Noveon CA-2，纤维素类衍生物包括有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素。

4、按权利要求1或2所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的药剂学上有效的辅料还包括增溶剂、保湿剂、pH调节剂和/或防腐剂。

5、按权利要求1或2所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是温度敏感的原位凝胶，选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物中的一种或数种，其中，泊洛沙姆407的浓度为15-40％，泊洛沙姆188的浓度为5-30％，N-异丙基丙烯酰胺共聚物的浓度为20-40％，聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物的浓度为15-40％。

6、按权利要求4所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述增溶剂选自乙醇、聚乙二醇类、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚山梨酯类和环糊精类中的一种或几种，其中聚乙二醇类包括PEG300、PEG400和PEG600；聚山梨酯类包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85；环糊精类包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精。

7、按权利要求6所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的增溶剂的用量为制剂总量的0.2％-60％，其中乙醇用量为5-30％；聚乙二醇类用量为5-30％；丙二醇的用量为5-60％；二乙二醇单乙基醚用量为5-20％；吐温类用量为0.2-5％；β-环糊精用量为2-10％，羟丙基-β-环糊精用量为2-20％，甲基-β-环糊精用量为2-10％。

8、按权利要求4所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或多种，其用量为5-30％。

9、按权利要求4所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的pH调节剂选自三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾，pH为5.0-8.0。

10、按权利要求4所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、醋酸洗必泰、硫柳汞或季铵化合物类阳离子表面活性剂。

11、按权利要求1所述的鼻腔用尼莫地平凝胶剂，其特征在于所述的凝胶制剂以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。