JPS62158288A - 新規セフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセフェム誘導体に関し、さらに詳しくは
、一般式（１） 〔式中　Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基を、
Ｒはエステル化されたカルボキシ基を、ｎは０またはｌ
を表わす。〕 で示される新規セフェム誘導体およびその塩に関する。

一般式（１）において、Ｒで示されるエステル化された
カルボキシル基のエステルとしては、例えばアルカノイ
ルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキ
シアルキルエステルなどをあげることができる。

査３凸 ここでＲ３は水素原子、アルキル基またはシクロアルキ
ル基であり、Ｒはアルキル基またはシクロアルキル基で
ある。Ｒ，Ｒのアルキル基は、直鎖拭もしくは分岐状の
、たとえば炭素数ｌ〜１２のアルキル基であり、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル
、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基などが用いら
れる。Ｒ、Ｒのシクロアルキル基は、炭素数８〜１２の
シクロアルキル基であり、たとえば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデ
シル、シクロウンデシル、シクロドデシル基などが用い
られる。

上記エステルの具体例として、アルカノイルオキシアル
キルエステルとしては、たとえば、アセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリル
オキシメチルエステル、イソブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル
、１−アセトキシエチルエステル、ｌ−プロピオニルオ
キシエチルエステル、ｌ−ピバロイルオキシエチルエス
テル、ｌ−アセトキシプロピルエステル等があげられる
。また、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル
としては、たとえば、メトキシカルボニルオキシメチル
エステル、ｌ−メトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１−メトキシカルボニルオキシプロビルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロピルオ
キシカルボニルオキシメチルエステル、ｌ−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、■−プロピルオキシカ
ルボニルオキシエチルエステル等があげられる。

一般式（１）の化合物は、酸との塩を形成することがで
きる。その酸付加塩の好ましい酸としては、たとえば塩
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、たとえばギ酸、酢酸、
マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機カルボン酸
または有機スルホン酸などがあげられる。

一般式ＣＩ）の７位側鎖部分 ＣＨ３ にはシン体、アンチ体の幾何異性体が存在するが、好ま
しい化合物はシン体である。

一般式（１）の化合物またはその塩においてアミノチア
ゾール基は、その互変異性体であるイミノチアゾリン基
として存在することもある。

一般式（１）の化合物またはその塩において、セフェム
骨格の４位のエステル部分に不斉炭素が存在する場合に
は、これに基づく二種の光学異性体が存在する。通常は
それらの光学異性体の混合物が用いられる。

近年感染症の治療薬としてセフェム系抗生物質の開発は
めざましく、抗菌力も強くしかも広範囲の抗菌スペクト
ルを有する化合物が市販されている。しかし、これらの
化合物はいずれも経口投与した際にはほとんど吸収され
ず、注射でのみ効果をあげることができる。

経口投与用のセフェム系抗生物質としては、セファレキ
シン、セファトリジン、セファクロール等の化合物が治
療に供されているが、これらは抗菌力がやや弱く、また
抗菌スペクトルがやや狭く、またベーターラクタメース
を産生する耐生菌には無効であるために、更にこれらに
対して改善された化合物の出現が望まれている。

一方、ペニシリン系化合物においてはそのカルボン酸を
エステル化し、いわゆるプロドラッグとして経口吸収性
を高めた化合物が臨床に供されている。すなわちエステ
ル化された化合物は、生体内に吸収された後たとえば血
清、体内組織中に存在する酵素により加水分解され、も
とのカルボン酸の鋭化合物となって効果を発揮すると考
えられている。同様の試みはセファロスポリン系化合物
においてもなされているが、今までのところ十分な経口
吸収性をもった化合物は市販されていない。

すなわちペニシリン系化合物において経口吸収性を高め
るのに有効であったある種のエステル基は、セファロス
ポリン系化合物において同様に有効であるとは限らない
。

本発明酋らは、セファ０スポリン糸上合物のプロドラッ
グによる経口吸収の改善について研究を積み重ねてきた
が、経口吸収性は全く予想しえず、選ばれた粗化合物お
よびエステル部分の構造、性質に太き（依存することが
わかった。

本発明は、かかる知見をこ基づいて完成されたものであ
り、前記一般式（１）で示される本発明化合物のうちｎ
がＯであり％Ｒ１がアミノ基であり、Ｒ２がエステル化
されたカルボキシル基である化合物は、類似の構造を有
する公知化合物からは予測できない高い経口吸収性等を
もつ優れた化合物である。経口吸収された後は　Ｒ２が
カルボキシル基である粗化合物となって効果を発揮する
と考えられる。この粗化合物は、尿中への移行性が高い
ことも特徴のひとつである。一般式（１）で示される化
合物のうち、ｎが０であす、　Ｒ１がアミノ基であり　
Ｒ２がカルボキシル基である粗化合物は、ダラム陽性菌
、ダラム陰性閑に対して強い抗菌活性を有すると共にベ
ーターラクタメース産生の耐性菌に対しても強い抗菌活
性を有する有用な化合物である。本発明のエステル化合
物は、かかる有用な化合物を経口で投与してその効果を
発揮させるようにしたもので、細菌感染症の予防および
治療薬として、きわめて価値ある化合物である。

更にまた、本発明化合物のうちｎが１であるスルホキシ
ド化合物は、後述するように、上記のＲ２がエステル化
されたカルボキシル基であるエステル化合物を製造する
際の中間体として有用である。

次に、本発明セフェム系化合物の製法について説明する
。

本発明化合物は、その方法自体は公知の方法に従って製
造することができる。例えば下記の（ａ）、Φ）　、　
（Ｃ）の方法で製造することができる。

（ａ）　　一般式（Ｉ［ｌ） （式中、ｎは前述に同じ。Ｒ３は前述Ｒ２と同じ意味を
有するか、またはカルボキシル基もしくはその塩または
保護されたカルボキシル基を示す。） で表わされる７−アミノ−８−（１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−８−セフェム−４−カ
ルボン酸誘導体ヲ、一般式（ｎ） ＣＨａ で表わされる化合物でアシル化し、必要に応じて保護基
の除去、カルボキシル基のエステル化を行う方法。

φ）一般式（ｆｆ） （式中、Ｒおよびｎは前述に同じ。Ｘは一０ＣＯＣＨ３
またはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物の３
位Ｘを８−（置換もしくは無置換）−１，２，４−チア
ジアゾール−５−チオール体で求核置換する方法。

（Ｃ）　　本発明化合物（１）の７位アシル基を他のア
シル基から誘導する方法。

以下に、上述の方法（ａ）　、　（ｂ）および（Ｃ）を
更に詳細に説明する。

（ａ）　　一般式（Ｉｔ）で表わされるカルボン酸また
はその反応性誘導体と、一般式（ＩＩＩ）で表わされる
化合物またはその塩とを反応させることにより一般式（
Ｉ′） （式中、ｎ＋　Ｒ’およびＲ３ば前述に同じ。）で表わ
される化合物またはその塩を得ることができる。更に、
Ｒで示される基がカルボキシル基またはその塩であると
きは、必要に応じて該化合物をエステル化することによ
って、前記一般式（１）で示される本発明化合物を得る
ことができる。また、Ｒで示される基が保護されたカル
ボキシル基であるときは、該化合物の保獲基を除去した
後、必要に応じてエステル化する。

一般式（ｎ）で示される化合物の反応性誘導体とは、一
般式（ｍ）で示される化合物とアミド結合を形成するこ
とができるカルボキシル基の反応性誘導体を意味し、例
えば酸ハライド、酸無水物、酸アゾリド、活性エステル
、酸アジド等があげられる。更に詳述すればジアルキル
リン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジ
ルリン酸、ジアルキル亜リン酸、メタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、アルキル炭
酸、脂肪族カルボン酸（例えば、ピパリン酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸）、芳香族カ
ルボン酸の如き酸との混合酸無水物あるいは対称形酸無
水物；イミダゾール、置換イミダゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾール、テトラゾール等との酸アゾリド
；シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニル
エステル、トリクロルフェニルエステル、ペンタクロル
フェニルエステル、メタンスルホニルフェニルエステル
、フェニルチオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニル
チオエステル、パラクレジルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル
、またはＮ　、　Ｎ’−ジメチルヒドロキシルアミン、
１−ヒドロキシ−２（Ｉｆ−１）−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
もしくはヒドロキシベンツトリアゾールとのエステル等
の如き活性エステル類があげられる。

また、一般式Ｃ１１）で示される化合物を遊離酸（もし
くはその塩）の状態で使用する際は、結合ＡＵの存在下
でアミド化反応を実施することができる。結合剤として
は、たとえばＮ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへ
キシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロへキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−＊−Ｃａ−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミ
ダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−ｌ−クロ
ルエチレン、虫１リン酸トリアルキルエステル、ポリリ
ン酸エチルエステル、ポリリン酸イソプロピルエステル
、オキシ塩化リン、三塩化リン、増化チオニル、オキサ
、リルクロライド、トリフェニルホスフィン、２−エチ
ル−７−ヒトロキシベンズイソキサゾリウム珈、２−エ
チル−５−（ｍ−スルホニルンイソキサゾリウムヒドロ
キサイト分子内塩、（クロロメチレン）ジメチルアンモ
ニウムクロライド、オキシ塩化リンおよびジメチルポル
ムアミドから製造される化合物等のビルスマイヤー試薬
等をあげることができる。

この様に、一般にペプチド化学、ペニシリン、セファロ
スポリン化学、またはその他の分野において使用される
アミド化方法が本発明では使用される。

ＴｔＦ化の際、一般式（ＩＩ）のアミノ基ハ、アミド化
法によっては、保護されている方が好ましい。アミノ基
の保護基としては、公知のアミノ基の保護基、たとえば
ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基、
クロルアセチル基、トリクロロエトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基などが用いられる。

−ｅ式（ｆｆｌ）のカルボキシル基の塩としては、例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウムといったアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金類との塩；例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、キノリン塩、コリジン塩
といった有機塩基との塩があげられる。

一般式（＠においてＲとしては前述のＲで例示したエス
テル体の他に、エステル化またはアミド化されて保護さ
れたカルボキシル基があげられる。保護されたカルボキ
シル基はアシル化反応後、たとえば酸性または弱アルカ
リ性媒質中で加水分解またはアルコリシス、水素添加分
解、還元、酸化、親核的置換、光反応、または酵素反応
によって、容易に分解して遊煕のカルボン酸を与えるよ
うな基が望ましい。そのような保護されたカルボキシル
墓誌導体としてはシリルエステル、有機スズエステル、
トルエンスルホニルエチルエステル、バラニトロベンジ
ルエステル、ジフェニルメチルエステル、トリチルエス
テル、トリクロルエチルエステル、フタルイミドメチル
エステル、２−ニトロベンジルエステル、２．２−ジニ
トロベンジルエステルなど、公知のカルボン酸の保護基
があげられる。シリルエステルの際にはシリル化するこ
とが可能な部位、即ちアミノ基がシリル化されていても
よい。またアミノ基は、トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、テトラリンスルホン酸の如き有機スルホ
ン酸と、あるいは、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸と塩を
形成していてもよい。

更に詳述すれば一般式（ｎ）で示される化合物と一般式
佃）で示される化合物との反応に使用される不活性な溶
媒としては、ジクロルメタン、クロロホルム、アセトン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、
メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド、スルホランといった極性溶
媒、またはヘンセン、トルエン、石油エーテル、ｎ−ヘ
キサンといった非極性溶媒、あるいはそれらの混合温媒
が使用される。場合によってはそれらの含水混合温媒も
使用することができる。

一般式（ｎ）で示されるカルボン酸またはその反応性誘
導体と一般式（［１）で示される化合物またはその塩、
またはその誘導体との反応温度は任急の温度が設定でき
るが、通常は５０’Ｃ以下である。

以上のようにして前記一般式（１）で示される化合物を
製造することができる。ここでＲ３で示される基が、カ
ルボキシル基またはその塩である場合には、該化合物を
エステル化剤と反応させることにより、前記一般式（１
）においてＲ２で示される基がエステル化されたカルボ
キシル基である本発明化合物を製造することができる。

エステル化反応は、それ自体公知の方法で行うことがで
きる。たとえば、一般式（１）においてＲ３で示される
基がカルボキシ、ル基のアルカリ金属塩である化合物と
、エステルを形成するアルコール部分に対応するハロゲ
ン体（好ましくはヨウ素、ブロムまたはクロル体）とを
不活性溶媒中で反応させてエステル化合物を製造するこ
とができる。このとき、クラウンエーテルの存在下また
は相間移動触媒の存在下でエステル化を実施する方法等
の公知の方法が使用できる。また、本エステル化反応は
塩基の存在下に実施するのが有利であり、塩基としては
例えばトリエチルアミンのような有機塩基あるいは例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基等が
有利に使用される。

エステル化剤としてアルコールが使用される場合には、
反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましい。そのよう
な縮合剤の例としては、たとえばＮ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’　−（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミドのようなカルボジ
イミド化合物、たとえば１−（・ｔ−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールのようなＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体
のスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸クロリド、
ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン
などのハロゲン化合物との反応で生成した、いわゆるビ
ルスマイヤー試薬などが挙げられる。

反応温度は特に限定されないが、通常５０℃以下で行な
われる。エステル化に使用される不活性な溶媒としては
、前記アミド化反応に使用される不活性溶媒が、同様に
使用される。

上述のエステル化反応で得られる生成物は、ｎが０であ
るスルフィド化合物であるときには、不純物として２−
セフェム体を含有する場合がある。この場合には、生成
物を再結晶、再沈澱、カラム精製等の操作に付すること
により、２−セフェム体を除去することができる。ある
いは、２−セフェム体を含有する生成物をメタクロロ過
安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸などにより酸化して、８
−セフェム−１−オキシド体として、ついでそれを例え
ば三塩化リン、塩化第一スズとアセチルクロリドとの組
み合わせなどで還元することにより、実質的に純粋な８
−セフェムのエステル体を得ることができる。セフェム
環の硫黄原子の酸化は、通常の方法に従って実施するこ
とができる。その際使用する酸化剤によりＳおよびＲ−
オキサイドが生じるが、いずれ６も本発明に含まれる。

セフェム環の硫黄原子の酸化およびその還元は、たとえ
ば、Ｅ、　Ｆｌｙｎｎ編「Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ
ｓ　　ａｎｄ　　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ　。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　（
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ１９７２）第４８第１８
５頁に記載されている。

一般式（ｎ）で示される原料化合物は、たとえば、日本
化学会誌１９８１　、　（５）　、　７８５　。

Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２５．３１１
５　（１９７７）。

Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ　８４　、　　ｌ　７　Ｊ（１９８１）、特開昭５１
−１４９２９６号公報に記載される方法で製造される。

また一般式（ＩＩＩ）で示される原料化合物は、たとえ
ば７−アミノセファロスポラン酸と１．２．４−チアジ
アゾール−５−チオール体とを反応させる公知の方体（
たとえば米国特許第８．９７９．８８８　　号明細書、
特開昭５３−９８９８７号、５５−９０４８号、５５−
０４９８８８号、５７−８２８９２号公報に記載され゛
ている）によって製造することができる。

（ｂ）　　一般式（ｆｆ） ０式中、Ｒ’、Ｒ３，ｎおよびＸは前述に同じ。）で表
わされる化合物の３位Ｘを１．２．４−チアジアゾール
−５−チオール体で求核置換することによって前記一般
式（１）で示される本発明化合物を得ることができる。

求核置換する方法自体は公知の方法が適用できる。〔た
とえば、Ｅ、　ＦｌｙｎｎａｉＩ「Ｃｅｐｈａｌｏｓｐ
ｏｒｉｎｓ　ａｎｄｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ、　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ（Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１９７２　）第４章第１５８頁
、特開昭５８−１３０６８９号明細書、Ｊ　Ｅｌｋｓ編
集「Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　ｔｈｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　、　Ｅｎｇｌａ
ｎｄ　、　２８−８０　Ｊｕｎｅ　。

１９７６　Ｊ　（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ　。

Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｏｕｓｅ　、　Ｌｏｎｄｏｎ
　ｗｌｖ　ＯＢＮ　）第１０９頁、　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２２　。

８９１５（１９８１）に記載されている。〕一般式（Ｉ
Ｔ）の化合物は、一般式（ｎ）のカルボン酸と一般式（
Ｖ） （式中、Ｘ、Ｒｓ、ｎは前述に同し。）で表わされる化
合物とを、一般式（１）で表わされる化合物を得る方法
と同様に反応させて製造することができる。また、一般
式（５）で表わされる化合物のうちＸがハロゲン原子で
ある化合物はたとえばＪ　　Ｅｌｋｓ編集１’−Ｒｅｃ
ｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　ｏｆβ−ＬａｃｔａｍＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　、　Ｅｎｇｌａｎｄ　、　２８
−８０　　Ｊｕｎｅ　、　１９７６　Ｊ　（ｔｈｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　、　Ｂｕｒｌｉｎｇｔ
ｏｎ　Ｈｏｕｓｅ　、　Ｌｏｎｄｏｎ　ｗｌｖＯＢＮ）
第１０６頁、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ２２．８９１５（１９８１）に記載の方法でも製造で
きる。ハロゲン原子とはヨウ素原子、臭素原子および塩
素原子を示す。

（Ｃ）　　一般式（１）で表わされる化合物の７位アシ
ル基を他のアシル基から化学的に誘導する方法としては
、たとえば次の方法がある。

一般式（ロ） （式中、Ｒは前述に同じ。） で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体と、一般
式（Ｉｎ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそ
の誘導体とを反応させ一般式（式中、ｎ、Ｒ，Ｒは前述
に同じ。） で表わされる化合物を得、ついでメトキシアミンを反応
させて前記一般式（１）で示される本発明化合物を得る
方法。

あるいは、一般式（■） （式中、Ｒ，Ｒ，Ｘおよびｎは前述に同じ。

で表わされる化合物の８位Ｘを１．２．４−チアジアゾ
ール−５−チオール体で求核置換することによって一般
式（ＩＸ） （式中、Ｒ，Ｒおよびｎは前述に同じ。）で表わされる
化合物を得、ついでメトキシアミンを反応させて前記一
般式（１）で示される本発明化合物を得る方法。

あるいは一般式（Ｘ） 素原子または臭素原子を表わす。） ）で表わされる化合物にチオホルムアミドを反応させて
前記一般式（１）で示される本発明化合物を得る方法が
ある。

一般式（ｖｌ）で表わされるカルボン酸は公知化合物で
あり、たとえば、特開昭５８−１１２８９５号公報、Ｔ
ｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
　３６゜８４６（１９８８）に記載されている。

一般式（ロ）で表わされる化合物と一般式（［１１）で
表わされる化合物とを反応させて一般式（４）で表わさ
れる化合物を得る方法は、前述の一般式（ＩＩ）で表わ
される化合物と一般式（ｉｌｌ）で表わされる化合物と
を反応させて一般式（１）で表わされる化合物を得る方
法と同様にして実施することができる。

一般式（ロ）で表わされる化合物とメトキシアミンとの
反応は公知の方法に準じて実施することができる。（た
とえば、特開昭５４−５２０９６号公報） また、一般式（■）で表わされる化合物の８位求核置換
反応は、前記（ｂ）で説明した方法と同様に行なうこと
ができる。

一般式（Ｘ）で表わされる化合物も公知の方法に準じて
製造することができる。（たとえば特開昭５３−１３５
９９６号公報） −ｆｆ　Ａ　（Ｘ）で表わされる化合物にチオホルムア
ミドを反応させて、一般式（１）で表わされる化合物を
得る方法も公知の反応条件に従って実施することができ
る。

前述したように、Ｒで示される基がエステル化されたカ
ルボキシル基である本発明化合物は、経口吸収性に優れ
ているので、経口投与できる抗菌剤として有用である。

かかる本発明化合物を経口投与する場合には、通常の経
口投与用処方によってカプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤
等を製造し、投与することができる。そして通常の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる
。また、一般式（１）で示される本発明化合物は、直腸
用組成物（たとえば串刺または貯留浣腸）として、ある
いは注射薬として処方することもできる。

投与量は、年令、体重、症状等によって異なるが、通常
、成人に対し１日０．２２ないし２ノを１回ないし数回
に分けて投与することができる。

次に本発明化合物の優れた性買を明らかにするために、
経口吸収試験結果および抗菌試験結果を示す。

抗菌力データ Ｓ、オーレウス　　２０９Ｐ　　　　　　　　　　　Ｏ
，１Ｏ５，エビテリレミディス　　　ＩＡＭｌ　２９６
　　　　　　　　　　　　　　０．２　Ｏ８，フェカー
リス　ＡＴＣＣ１９４８８３，１８Ｂ、ズブチリス　　
ＡＴＣＣ６６３（０，０５Ｅ、コリ　　　　　　ＮＩＨ
ＪＪＣ−２≦０．０１８に、ニューモニア　ＡＴＣＣ１
００８１＜ｏ、ｏ１８Ｐ、ミラビリス　　ＧＮ２４２５
　　　　　　　≦ｏ、ｏｔａＰ、エルギノーザ　Ｔ　　
　　　　　　　　　　１２．５Ｓ、マルセッセンスｘ１
００　　　　　　　　　０．ｌＯＣ，フロインディ　Ｇ
Ｎ８４６　　　　　　　　　０Ｊ９次に実施例をあげて
本発明化合物の製造法を具体的に説明するが、本発明は
これによって限定されるものではない。

（１，２，４−チアジアゾール−５− 一カルボン酸 ジメチルホルムアミド０．８（ＩＰを含むテトラヒドロ
フラン２０　ｔｘｔの溶液を水冷し、これにオキシ塩化
リン１．６７Ｆを加え０℃で３２分間攪拌した。これに
■−２−（メトキシイミノ）−２−（２−（ホルミルア
ミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸２．２９９を加え、
同温度で４５分間攪拌した。一方、７−アミノ−８−（
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
８−セフェム−４−カルボン酸８．８０ｐを酢酸エチル
Ｂｏｗｌに懸濁シ、これに室温下、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド５．０８１１’を加え３０分間攪拌
したシリル体の溶液を調製しておく。このシリル体の溶
液を０℃に冷却し、前記反応液を１５分間かけて滴下し
た。０℃で１時間４５分攪拌した後、反応液に酢酸エチ
ルｓｏ’ｇｔ、水８０ｍ１を加え、酢酸エチル層を分液
して得た。水層は、さらに酢酸エチル８０ｔｔｌで抽出
して前記酢酸エチル層といっしょにした。争缶壬千−ｆ
ｂ−Ｂ→　　　　　　゛Ｈ■Ｈト１→１＋＋−ｒ←汁酢
酸エチル層を一反、食塩水で 洗浄した後、垂留水（ＧａＨＣＯｓ　０．８４　Ｐ　／
水１５ｓｔ　）で２回抽出した。抽出した軍凹水層に６
Ｎ塩酸を加えて、そのｐＨを２に調整し、酢酸エチル１
００　ｗｒｌ及び５（ｌｖＪで各１回抽出した。この時
、生ずる不溶物は濾過した。（この不溶物を乾燥すると
ｉ、ｏａｐあり、目的物を含有していた。）酢酸エチル
Ｊ−は飽和食塩水８５耐にて洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。酢酸エチル層を減圧上濃縮して１．
７５Ｆの粗生成物を得た。

粗生成物を前記１．０８Ｆの不溶物とあわせ、玉鱈水に
浴解し、逆相系液体クロマトグラフィー〔カラＡ　：　
Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ■ＲＰ−８、サイズＣ（メルク社
製）；移動相：Ｑ、９１Ｍリン酸緩衝液−アセトニトリ
ル（８５−１５゜ｖ／ｖ）〕にかけた。必要なフラクシ
ョンをとり減圧上濃縮した後６Ｎ塩酸にてｐ　）１１．
５とし、酢酸エチル（こて油田した。酢酸エチル層を食
塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥後、酢酸エチ
ルを減圧下留云して目的物の精製体を白色の粉末として
得た。収ｋ１．２１２　。

ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ値；８．５８．８．
７８（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ。

Ｃ２Ｈ２）　％８．８９　（Ｓ　、　３Ｈ，ＣＨ８）、
　４，３２゜４．６１　（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ
　、Ｃ３−ＣＨ２）、５．１６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ
、Ｃａ−Ｈ）、５．８２（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
、Ｃｙ−Ｈ）、７．４１（ｓ、ＩＨ，チアゾール５位Ｈ
）、８．５１（Ｓ。

ＬＨ，旦Ｃ０ＮＨ−）、８．７１（Ｓ、ＬＨ，チアジア
ゾ−Ｊｌ／　８　位Ｈ）、９．７０（ｄ、ｔＩ（、Ｊ＝
８　Ｈｚ　、　−ＣＯＮＨ−）、１２．６２（ｓ、ＬＨ
。

ＨＣＯＮ旦−） ２−［２−（ホルミルアミノ）チアゾ ール−４−イル〕アセトアミド〕−３ −イル）チオメチル−３−セフェム− ４−カルボン酸ナトリウム 実施例１で得た７　−［（Ｚ）　−２−メトキシイミノ
−２−（２−（ホルミルアミノ）チアゾール−４−イル
〕アセトアミド〕−３−（１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸０．５０Ｆを酢酸エチル５　ｙｓｌとアセトン６、５
　ａｔからなる浴液に懸濁し、これに２−エチルヘキサ
ン酸ナトリウム０．１８４９、酸Ｘエチル５　ｍｌから
なる溶液を滴下し、室温下４５分間撹拌した。結晶をγ
戸数し、酢酸エチルにて洗浄後減圧下乾燥して０．５１
Ｆの温和化合物を得た。

ルエステル ７−　（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−〔２−（ホ
ルミルアミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）
−８−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン峻ナトリウム５０
０１ｎ９をジメチルホルムアミド８　ａｒｔ及びジメチ
ルスルホキシド２　ｔｘｌの溶液に溶解し、水冷下、ピ
／＜ロイルオキシメチルアイオダイド２５８Ｉｎ９を加
え攪拌した。２５分後、ピパロイルオキシメチルアイオ
ダイド１００ｒｒＩ９を追加し、さらに８５分間攪拌し
た。この反応液を酢酸エチル８０ｍ１．水１５ｇ？から
なる攪拌浴液中に注塩化カルシウム上、減圧乾燥して温
和化合物１８ηを得た。

’ＨＮＩｖｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ値：１．１
５　［ｓ　、　９Ｈ、（ＣＨａ）ａ　］、８．６２　、
８．８４（ＡＢｑ　、　２Ｈ、Ｊ＝ｔ　８Ｈｚ　、　Ｃ
２−Ｈ２）、８．８２　（ｓ　、　８Ｍ　、０ＣＨａ　
）、４．２４　、４．６４（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ、Ｃ３−ＣＨ２）、５．１８（ｄ　、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ　、Ｃ６−Ｈ）、５．７〜６．０　（ｍ　、　８Ｈ、
Ｃｙ−Ｈ、−ＣＯＯＣＨ２０−）、６．７３（ｓ、ｔＨ
，チアゾール５位Ｈ）、７．２８（Ｓ　、　２）１、−
ＮＨ２）、８．７２（ｓ、ｌＨ，チアジアゾール３位Ｈ
）、９．６１　（ｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ　、Ｃ０Ｎ
Ｈ） ？　−［（Ｚ）　−２−メトキシイミノ−２−（２−（
ホルミルアミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド
）−８−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−８−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム５
２０ηをジメチルホルムアミド８　ｘ！及びジメチルス
ルホキシド２　ｍｌの溶液に溶解し、水冷下、■−ヨウ
ドエチルエチルカーボネート４５０１Ｍ／（ｌ−ブロム
エチルエチルカーボネートとヨウ化ナトリウムよりアセ
トン溶媒中で製造した。）を加え、攪拌した。４５分後
に１−ヨウドエチルエチルカーボネート８８０　”ｆを
追加し、さらに２０分攪拌した。この反応液を酢酸エチ
ル４（１＋７．水２０ｘｌからなる攪拌溶液中に注入し
、分液した。水Ｉ−をさらに酢酸エチル２０ｙｇｌで抽
出し、前の酢酸エチル層といっしょにした。酢酸エチル
層を食塩水（２０ｇＪＸ８回）で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧上留去した。残渣
を酢酸エチル１０ｇｔに溶解し、ｎ　−ヘキサン４０ｔ
ｑｔを滴下した。析出品をＰ取し、減圧上乾燥して６０
０ηの温和化合物を得た。

７−（（Ｚ）　−２−メトキシイミノ−２−（２−（ホ
ルミルアミノ）チアゾール−４−イル〕−アセトアミド
）　−８−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｌ−エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル０．６０　Ｆをテト
ラヒドロフラン５　ｍｌ　、メタノール５　ｍｌからな
るｆ６Ｈに溶解し、これに濃塩酸０．４８５’を加え、
室温下１時間２５分攪拌した。反応液を約半散まで減圧
上濃縮した後、水８０　ｍｌ中に加えた。これに酢酸エ
チル２０Ｍ１を加え、重傅水を加えて水層のｐＨを５〜
６に調整した。分液して酢酸エチル層を分離した。水層
はさらに酢酸エチル２０Ｍｔで抽出し、工の酢酸エチル
層と会わせた。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムにて乾燥した後、酢酸エチルを減圧上留去し
た。残渣を酢酸エチルｌ（１＋ｌに溶解し、石油エーテ
ル３０ｍ１中に滴下し、析出晶を戸数した。減圧上乾燥
して０．４２Ｆの温和の化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ→　δ値：１．１８，１．
２１（ｔｘ２，８Ｈ，−ＣＨ２Ｃ旦８）、１．５８（ｍ
、８Ｈ，−ＣＨ−）、３．６８　、８．８１Ｈａ （ＡＢｑ　、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈ２、Ｃ２−Ｈ２）、８．
８４　（ｓ　、　８Ｈ、ＯＣＨ８）、４．０〜４．４　
（ｍ　。

８　Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｃａ　−ＣＨ）、４．６０（
ｄＸ２゜１）１．Ｊ＝１８Ｈｚ　、Ｃａ−ＣＨ）、５．
１８（みカケｔ　、　ＩＨ、Ｃａ−Ｈ）、５．８５（ｍ
、ＩＨ。

Ｃｙ−Ｈ）、６．７８（ＳＸ２．Ｈ，チアゾール５位Ｈ
）、６．８８（ｍ、ＬＨ，−Ｃ且−）、Ｈａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基を
   、Ｒ＾２はエステル化されたカルボキシル基を、ｎは０
   または１を表わす。） で示される新規セフェム誘導体またはその塩。 （２）シン異性体である特許請求の範囲第１項記載のセ
   フェム誘導体またはその塩。 （８）エステル化されたカルボキシル基が、アルカノイ
   ルオキシアルキルエステルまたはアルコキシカルボニル
   オキシアルキルエステルである特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載のセフェム誘導体またはその塩。